Изобретение относится к способу получения новых производных тиоформ амида общей формулы t dSNHR V-vHetгде R - водород или С -С -алкил; Hat - 3-пиридил, 4-пиридил, пиридазинил, пиразинил или ХИНОЛИЛ} X - сера или кислород} У - сера, кислород, валентная связь или метилен; или Het - 2-пиридил; X - сера или кислород-, У - сера, кислород или метиле или Het - 2-пирвдил, X - кислород, У - валентная связь, которые проявляют биологическую активность, в частности, противоязвен ную и противогипертойическую, и могут найти применение в медицине. Известнополучение производных тиоформамида взаимодействием соотве йтвующего амина, предпочтительно вз того в избытке с дитиоэфиром в, сред органического растворителя, наприме метанола, при различных температура которые зависят от исходных продукт Цель изобретения - разработка способа получения новых производных тиоформамида, обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных тиог формамида общей формулы 1., заключаю щийся в том, что сложный дитиоэфир формулы II С -X He-t где Het, К и У имеют указанные зн чения-, Cjj-Cy-алкил, бензи или карбоксиметил, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы lit К-NH2 1гце R - имеет указанные значения, в органическом растворителе при 20Предпочтительно в качестве орган ческого растворителя использовать этанол или простой этиловый эфир, или их смесь. П р и м е р 1. В раствор 14,3 г 2(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарб титиоатметила в 50 смЭ этанола, поддерживаемый при , по каплям в течение 5 мин вводят 11 смЗзЗ%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле, Затем раствор перемешивают в течение 5 ч .при той же температуре, после чего охлаждают до 0°С. Обраэо-. вавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промыбают в 8 см.этанола, а затем дважды в 20 см изопропилового эфира, после чего высушивают при пониженной давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при . Полученный таким образом продукт (7,2 г) растворяют в 35 см ипящего этанола; полученный раствор соединяют с 0,4 г растительной сажи,-фильтруют на тепле, послечего охлаждают в теченне 1 ч . Образовавшиеся.кристаллы отделяют фильтрацией, промывяйт в 5 смЗ этанола, а затем дважды в 14 см изопропилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при . Таким образом получают 5,8 Н-метил-2-(3 пирйдил)-2-тетрагидротиофенкарботиоамида, плавящегося при . 2-(3-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила может быть получен следующим образом. К 170 смЗ раствора 1,6М п-бутиллития в гексане, содержащегося в атмосфере аргона и охлажденного до -50 С, добавляют по каплям в течение 15 мин 125 см смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). Затем в течение 10 мин и при добавляют раствор 30 г. 2-(3-пиридил)-тетрагидротиофена в 125 см смеси безводных гексаметилфос форотриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После 15 мин перемешивания при вводят в течение 15 мин 20,7 г сероуглерода в растворе в 16,5 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После перемешивания в течение 5 мин при -65°С добавляют в течение 15 мин при , 38,6 г метилиодида, взятого в растворе в 125 см смеси безводных гексаметилфосфрротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при этой же температуре, а затем еще в течение 1 ч при постепенном повышении температуры до . После присоединения 1000 см дистиллированной воды реакционную смесь экстрагируют дважды в 950 см этилацетата. Органические экстракты объединяют и трижды промывают в 3000 см дистиллированной воды. После сушки на безводном сульфате натрия фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 60°С получают масло кори невого цвета (56,9 г),, которое подвергают хроматографическому анализу на 550 г. нейтрального геля двуокиси кремния, помещенного в колонку диаметром 5,4 см 18 л смеси циклогексан-этилацетат (95-5 объем) производят вымывание, собирая при этом фракции (1000 смЗ), фракции 8-18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) при . Таким образом получают 19,6 г 2-(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в виде прозрачного масла оранжевого цве та. . Rf 0,50, хроматография осуществляется на тонком слое геля двуокис кремния; растворитель, циклогексан этилацетат, взятые в количестве 50 на 50 по объему. 2-(3-Пиридил)-тетрагидротиофе.н может быть получен следующим образом. 59 г сульфида 3-пиридилметила и 3-хлорпропила в растворе в 75 см безводного тетрагидрофурана по каплям прибавляют в течение 15 мин при температуре, поддерживаемой на значении вьш1е 32°С.к раствору 50,8 г трет-бути лата калия в смеси 77 см безводного гексаметилфосфоротриамида и 410 см безводного тетрагидрофурана. После пе ремешивания в течение 1 ч прИА-ЛО С, реакционную смесь соединяют со смесью 750 см дистиллированной водой и-420 см простого этилового эфира. После декан тации водную фазу снова экстрагируют 200 см простого этилового эфира.Эфирсодержащие фазы объединяют и трижды промывают в 2100 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Таким образом получают 30 г 2-(3-пиридил)-тетрагидротиофена в виде масла коричневого цвета. ,36, хроматографию осуществ- 55 ляют на тонком слое геля двуокиси кремния-, растворитель: этилацетатциклогексан (50 на 50 по объему). Сульфид 3-пиридилметила и 3-хлорпропила может быть получен следующим образом. К раствору, охлажденному до 100 г монохлоргидрата 2-(3-пиридилметил)-изотиомочевины в 250 -см дистиллированной воды добавляют в течение 10 мин при повьшении температуры до 50 см водного 10 и. едкого натрия. После нагревания в течение 30 мин при 100°С и последующего охлаждения до 12®С по каплям вводят в течение 10 мин 60 смводного 10 н; раствора едкого натрия. Затем при перемешивании вводят 82 г 1-бром-3-хлорпропана и продолжают перемешивание в течение 20 ч при Реакционную смесь трижды экстрагируют 430 см метиленхлорида-. Органические экстракты собирают и промывают. 250 см дистиллированной воды, после чего сушат на безводном сульфате магния . После фильтрации полученньй раствор выливают на 100 г геля нейтральной двуокиси кремния, содержащегося в колонке, имеющей диаметр/3 см, затем колонку промывают 2300 см метиленхлорида. Первую фракцию (700 см) удаляют, вторую фракцию (1600 см ) собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получают 59 г сульфида 3-пиридилметила и 3-xлopпропила в виде масла желтого цвета. Rr- 0,33; хроматографию осуществля- . ют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: этилацетат-циклогексан (50 на 50 по объему). Монохлоргидрат 2-(3 пиридш1метил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом. К 55 г тиомочевины в виде суспензии в 310 см кипящего этанола прибавляют по каплям в течение 15 мин 100 г З-хЛорметилпиридинхлоргидрата в растворе в 310 смЗ этанола при . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 45 мин при кипении, после чего охлаяадают до 30°С. После декантации поверхнастный слой удаляют. Оставшийся твердый клейкий продукт соединяют с 400 см этанола, перемешивают в течение 63 ч . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, дважды промывают в 60 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кДа) прил20°С. Таким образом получают 100 г монохлоргидрата 2-(3-пнридилметил)-изотиомочевины, плавящейся при . Приме р2. К раствору 16 г 2(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбо дитиоатиетила в 35 см этанола,подде живаемого при 20°С, по каплям в тече ние 15 мин добавляют 12 смраствора 33%-ного (вес/объем) метиламина в этаноле. Затем раствор перемешивают в течение 1 ч С, после чего раствор охлаждают до . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают их в 30 смЗ э нола И сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст..; 2,7 кПа) при-. Таким образом получают 11 г неочищенного кристаллизованного соединени которое растворяют в 100. см кипящего этанола; полученный раствор соединяю с 0,3 г растительной сажи, отфильтро вывают на тепле, после чего снова охлаждают, в течение 1 ч при 0°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 20 смЗ этанола и сушат при понгтасенно давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при .Таким образом, полученное соединение (9 г) подвергают хроматографии на 20 г геля, нейтральной двуокис находящейся в колонке диаколонке диакремния. метром 1,7-см 1000 см метиленхлорид а затем 250 см смеси метиленхлоридэтанол (90-10 объемн.) производят вымывание, собирая при этом фракции (250 см). Фракции 1-5 объединяют и концентрируют досуха при пониженно давлении (20 мм рт. CT.J 2,7 кПа) при 50°С. Таким образом полученное соединение (8 г) растворяют в 95 см кипящего этанола, полученный раствор соединяют с 0,4 г растительной сажи, отфильтровывают на тепле, а затем охлаждают в течение 15 ч при . Полученные кристаллы отделяют фильтрацией, затем промывают дважды в 14 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 КДа) при .Полученное соединение (6,9 г) растворяют в 75 см кипящего йцетонитрила и раствор, соединенный с 0,2 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают в 7 см ацетонитрила и сушат при поцуккенном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 60°С. Таким образом по лучают 5,9 г Н-метил 2-(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарботиомида, плавящегося при . 2-(4-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. . К 265 ,6М-ного раствора п-бутиллития в гексане, содержащегося в атмосфере азота при (, прибавляют по каплям в течение 15 мин 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). Затем в течение 20 мин прибавляют раствор 46,7 г 2-(4-пиридил)-тетрагидротиофена в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После 20 мин перемешивания при той же температуре к раствору прибавляют в течение 20 мин раствор 32 г сероуглерода в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). После 5 мин перемешивания при той же . температуре в течение 15 мин к раствору прибавляют раствор 60,5 г метилиодида в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при -60°С, после чего в течение 25 мин постепенно повышают температуру до 5 С. Затем реакционную смесь вливают в смесь, составленную из 1500 см дистиллированной воды и 900 см этилацетата. После декантации водный раствор экстрагируют 500 см .этилацетата. Органические фазы соединяют и трижды промывают 450 СМ дистиллированной воды, а затем дважды 250 см водного 2 н. раствора соляной кислоты. Органические экстракты удаляют, водные экстракты дважды промывают 300 см этилацетата, а затем нейтрализуют при рН 8 путем введения бикарбоната натрияjс помощью 600 см этилацетата осуществляют 3-кратное экстрагирование.. Полученные новые органические экстракты объединяют и промывают 3 раза в 600 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Полученное соединение (58 г) подвергают хроматографическому анализу на 450 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонке диаметром 5 см, в дальнейшем эту колонку промывают 1500 см смеси циклогексанэтнлацетат (95-5 объем), затем 400 см смеси циклогексанэтилацетат (90-10 объемн.) и 2000 см смеси цикл гексан-этилацетат (85-15 объемн.) и 2500 см смеси циклогексан-этилацетат (80-20 объемн.), собирая фракции (500 см). Фракции 10-12 объединяют и концентрируют насухо (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 50°С, полученное частично кристаллизованное соединение(10 г) фильтруют, дважды промывают 30 см изо пропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кП . Таким образом получают первую партию (6 г) соединения. Фракции 13-20 объединяют, концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа). Вторую полученную партию (34 г), объединяют с первой партией в 6 г и растворяют в 180 см кипящего изопропилового эфира раствор соединяют с 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, дважды промывают в 52 см изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 35°С. Таким образом получено 28,3 г 2-(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила, плавящ гося при 64°С. . 2-(4-Пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен следующим образом. Раствор 81 г сульфида, 4-пиридш1ме тил и 3-хлорпропила в 100 см безводно го тетрагидрофурана по каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру выше 33°С., вводят в раствор 69,5 г трет-бутилата калия, находящегося в растворе в смеси 108 см безводного гек саметилфосфоротриамида и 560 см безводного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин , затем ЕЛИ1000 смЗдистиллированной вают в смесь воды и 600 см простого этилового эфира. После декантации водную фазу дважды экстрагируют 400 см простого этилового эфира. Эфирсодержащие экстракты объединяют, трехкратно промывают 3000 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфат натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40°С. ТаКИМ образом получено 46,7 г 2-(4-пири дил)-тетрагидротиофена, имеющего вид масла коричневого цвета. 10 88 ,35; хроматографию осутествляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель:циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). . Сульфид 4-пиридилметила и 3-хлорпропила может быть получен следующим образом. К раствору 116,5 г дихлоргидрата 2-(4-пирицилметил)-изотиомочевины в 240 см дистиллированной воды добавляют по каплям в течение 15 мин, поддерживая температуру выше 14°С, 97 см водного 10 н-ного раствора едкого натрия. После нагревания в ; течение 20 мин при 83С. и последуюг щегоохлаждения до 12 С, вводят при jперемешивании 60 см водного 10 н-ного раствора едйого натрия, а затем 81,5 г 1-бром-З-хлорпропана, после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч . Полученную реакционную смесь трехкратно экстрагируют 430 см метиленхлорида, органические экстракты об.единяют, промывают в 250 см дистиллированной. :воды и сушат на безводном сульфате ;натрия. После фильтрации полученный IpacTBOp выливают на 125 г геля нейтральной двуокиси кремния, находящегося в колонке диаметром 3,2 см, затем колонку промывают 1600 см метиленхлорида. Первую фракцию (400 см). удаляют, вторуюфракцию (1200 см/собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 Ci Таким образом получают 81 Г 4-пиридштметилсульфида и 3-хлорпропила )з виде масла коричневого цвета. . ,3, хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния-, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Дихлоргидрат 2-(4-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образо-м. К суспензии 45,5 г тиомочевины в 260 см кипящего этанола добавляют по каплям в течение 30 пин 82 г хлоргидрата 4-хлорметнлпиридина, находящегося в виде суспензии в 260 СМ этанола при слабом кипении. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, после чего смесь охлаждают до Образовавшиеся кристаллы отделяют |})ильтрованием, дважды промывают 60 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм pr.cT.J 2,7 кПа) , Таким образом получают 116 г дихлоргидрате 2-(4-пиридилметил)-изотиомочевины, плавящейся при 260°С. Примерз. К суспензии ДО г 2-(4-хинодил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в 42 смэтанола, поддерживаемой С, прибавляют по каплям в течение 10 мин 13,5 см 33%-ного (вес/объем раствора метиламина в зтаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 2GPС.Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в 24 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм,рт.ст 2,7 кПа) . Таким образом получено 12,1 г неочищенного кристалли ческого вещества. Полученное вещество растворяют в 75 см кипящего этанола, раствор дополняют 0,6 г растительной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течегше 3 ч при 5°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают дваж ды в 24 см этанола высушивают мм РТ.СТ.; пониженном давлении 0,13 кПа) при 60°С. Таким образом по чено 11 г N-мeтил-2-(2-xинoлил)-2-тетрагидротиофенкарботиамида, плавящегося при 124 С. 2-(2-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 138 см 1,бМ-ного раствора н-бу тиллития в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при , прил вают по каплям в течение 10 мин 100 см смеси гексаметилфосфоротриам да и тетрагидрофурана безводных (47-53 по объему). Затем в течение 15 мин прибавляют раствор 31 г 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофена в 100 см смеси безводных гексаметилфосфоротри амида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) После 5 мин перемешивания к указанному раствору П9 каплям в течение 15 мин и при той же температуре вводят раствор 17 г сероуглерода в 100 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 5 мин перемешивания к указанному раствору по каплям в течение 25 мин вводят раствор 32 г метилиодида в 100 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) Реакционную смесь перемешивают в теч Ш 8 ние 45 мин при , затем в течение 45 мин постепенно повышают температуру до-20°С. Реакционную смесь вливают в смесь 750 см дистиллированной воды и 450 см зтилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют 250 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, трижды промывают в 2250 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 70 С. Полученное вещество (57 г) подвергают хроматографии на 550 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5,2 см, колонку промывают 1000 см смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 1000 см смеси циклогексанацетат (90-10 по объему), получая при этом фракции 500 см . Фракции 1-3 об11единяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 50°С, таким образом получают 36,6 г неочищенного вещества. Полученное вещество растворяют в 14 г 70 см кипящего изопропилового эфира, полученный раствор дополняют 0,3 г растительной сажи, затем фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 2 ч . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, после чего их промывают в 7 см изопропилового эфира, а затем дважды 30 см петролейного эфира. После сушки при пониженном давлении (1 мм PT.CT.J 0,13 кПа) при 45°С получают 8,9 г 2-(2-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарботиоатметила, плавящегося при 72 С. 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофен моет быть получен следующим образом. Раствор 82 г 2-хинолилметилсульфиа и 3-хлорпропила в 100 смбезводного тетрагидрофурана по каплям в течение 35 мин при температуре, поддериваемой вьш1е 33°С, вводят в раствор 56,5 г трет -бутилата калия в смеси 5 см безводного гексаметилфосфоро1эиамида и 455 см безводного тетрагидофурана. Реакционную смесь перемешиают в течение 1 ч15 мин при той же емпературе, после чего выливают в месь 800 см дистиллированной воды 500 см простого этилового эфира. осле декантации водную фазу экстрагиуют дважды 320 см простого этиловоо эфира. Эфирсодержащие экстракты объединяют и трехкартно промывают 2400 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате нат рия , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Полученное соединение (50 г) подвергают хроматографическому анализу на 500 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5 см, колонку промывают 2000 см смеси Цик гексанэтилацетат (95-5 по объему), п лучая фракции 500 см. Фракции 3 и 4 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7.кПа) при . Таким обрзом получено 31 г кристал лического вещества, аналогичного тому что использовалось в указанной реакци Для его анализа в чистом виде растворяют 0,3 г зтого соединения в 1,5 см кипящего изопропилового эфира, после чего полученный раствор охлаждают в т чение 30 мин С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, про мывают в 0,5 см изопропилового эфира f г- i и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при .. Таким образом получено 0,2 г 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофена, плавящегося при 63°С. Сульфид (2-хинолилметила и 3-хлорпропила) может быть получен следующим образом. К раствору 141 г дихлоргидрата 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины В 240 см дистиллированной воды прибавляют по каплям при и в течени 15 мин 97 см водного 10 н-ного раств ра едкого натрия. После нагревания в течение 20 мин при и последующего охлаждения до 10 С к раствору прибавляют при перемешивании 60 см водного 10 н-ного раствора едкого нат рия, а затем 81,5 г 1-бром-З-хлорпропана, после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч С. Реакционную смесь трижды экстрагируют в 430 см метиленхлорида, органические экстракты объединяют, промывают в 250 см дистиллированной воды и сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования полученный раствор выливают на 250 г геля нейтральной двуоки си кремния, содержащейся в колонке ди метром 4,3 см, затем колонку промывают 1180 см метиленхлорида. Первую фракцию (480 см) удаляют, вторую (480 см) собирают и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм pT.CT.i 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получают 82 г сульфида-2-хинолилметил и 3-хлорпропила, имеющего вид масла оранжевого цвета. ,3; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Дихлоргидрат 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом, К суспензии 45,5 г тиомочевины в 260 см кипящего этанола прибавляют по каплям в течение 15 мин сус пензию, имеющую температуру 70 С, составленную из 107 г хлоргидрата 2-хлорметилхинолила в 450 см этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, после чего охлаждают до 20 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 100 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С; ,л J л. Таким образом получают 141 г дихлоргидрата 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины, плавящейся при 250 С. Пример4. К раствору 9 г 2-(2-пиридил)-2-тетрагидротйопиранкарбодитиоатметила в 60 смЗ этанола, поддерживаемому , по каплям в течение 15 мин прибавляют 7,5 см 33%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Раствор перемешивают в течение 16 ч прИ-20°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при г20С.Таким образом получено 7,8 г неочищенного кристаллического вещества, которое растворяют в 96 см кипящего этанола, полученньп таким образом раствор дополняют 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем охлаждают в течение 30 мин до О С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.-, 0,13 кПа) при 45°С. Таким образом получено 6,3 г М-мет1ш-2(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарботиоамида, плавящегоея при 153°С. 2-(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом. 1310 К 265 см 1,6 М-ногО раствора н-бу тиллития в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при , по кап лям в течение 10 мин прибавляют 192 см смеси гексаметилфосфоротриами да и тетрагидрофурана, взятых в безво ном состоянии (47-53 по объему) Затем в раствор в течение 15 мин при той же температуре вводят раствор 50,6 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопирана в 192 см смесИ безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 5 мин перемешивания прибавляют в течение 13 мин раствор 32 г сероуглерода в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем добавляют в течение 15 мим раствор 60,5 г метилиодида в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -65 С, после чего в течение 2 ч температуру постепенно повьшают до 5°С. Реакционную смесь выли вают на смесь 1500 см дистиллированной воды и 900 см этилацетатд. После декантации водную фазу экстрагируют 500 см этилацетата.Органические экстракты объединяют, промывают 3 раза в 4500 смЗ дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.; 2,7 кПа) при 70°С. Полученное соединекие (87 г) подвергают хроматографическому анализу на 800 г геля нейтрал ной двуокиси кремния, помещенной в ко лонку диаметром 6 см, затем колонку проьяывают в 5700 см смеси циклогексанэтилацетат (.95-5 по объему), собирая 1 фракцию в 1000 см 1 фракцию в 800 см, 1 фракцию в 900 см и 1 фракцию в 3000 см. Последнюю фракциво концентрируют насухо при пониженном давления (2 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50°С. Полученное соединение (24 г) растворяют в 100 см кипящего изопропи лового эфира, полученный раствор дополняют 0,4 г растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, дважды промывают в изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст,, 0,13 кПа) при З5с. Таким образом получено 14,5 г 2-(2-пири дил)-2-тетрагидротиопиранкарбоди814тиоатметила, плавящегося при 79°С. 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопиран может быть получен следующим образом. Раствор 82 г сульфида 2-пиридилметила и 4-хлорбутила в растворе в 100 см безводного тетрагидрофурана проливают по каплям в течение 15 мин, поддерживая температуру выше , к раствору 66 г трет -бутилатакалия в смеси 100 см безводного гексаметилфосфоротриамида и 530 см безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч С в раствор вводят 20 г трет -бутилата калия и продолжают перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Реакционную смесь дополняют смесью 1000 см дистиллированной воды и 600 см простого этилового эфира, после декантации водную фазу дважды экстрагируют в 400 см простого этилового эфира. Эфирсодержащие экстракты объединяют, трижды промывают в 3000 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом получено 50,6 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопирана в виде масла коричневого цвета. ,7, хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния | растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Сульфид-2 пиридилметила и 4-хлорбутила может быть получен следующим образом. К раствору 120 г хлоргидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины 250 см дистиллированной воды, охажденной до 13 С, по каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру вьщ1е 15°С, прибавляют 100 см водного 10 н-ного раствора едкого натрия. осле нагревания в течение 20 мин ри 73°С ведут охлаждение смеси до 13°С, а затем при перемешивании ввоят 60 см водного 10 н-ного раствора едкого катрия и 85-г 1-бром-4-хлорутана, после чего продолжают перемеивание в течение 15 ч при . еакционную смесь экстрагируют трехратно в- 430 см метиленхлорида; оранические экстракты объединяют проывают в 300 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфа:те натр и фильтруют. Раствор выливают на 100 г геля нейтральной двуокиси крем ния, помещенной в колонку, диаметром 3 см, затем колонку промывают 3700 с метиленхлорида. Первая фракция (700 см) удаляется, вторая (2000 см концентрируется насухо при пониженно давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 35°С. Таким образом, получено 82 г сульфида 2-пиридилметила и 4-хлорбутила. R 0,60; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель: циклогексан-Этилацетат (50-50 йо объему) Дихлоргидрат 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом. К суспензии 17,6 г тиомочевины в 100 см кипящего этанола по каплям вводят в течение 15 мин 30 г хлоргид рата 2-хлорметш1ПИридина, взятого в растворе в 100 см этанола, при . В течение 90 мин поддерживают кипение, а затем после охлаждения появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды . в 100 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при л/ 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получено 41,7 г дихлоргидрата 2-(2 пиридилметил)-изотиомочевины, плавящейся при . Хлоргидрат 2-хлормвтилпириднна может быть получен известным способом. П р и м.е р 5. 11ри-20 С в течение 45 мин насьпдают безводным газовы потоком аммиака раствор 10,4 г 2-(2 -пиридил)-,3-дитиан-2-карбодитиоатметила в 690 см смеси простого этилового эфира и этанола, взятых в бе водном состоянии (75-25 по объему). После 16 ч перемешивания при той же температуре газообразный аммиак подается снова в течение 1 ч до насьш ения. Образовавшиеся кристаллы о деляются фильтрованием, дважды промы вают 30 см простого этилового эфира взятого в безводном состоянии, и су шат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Получают первую фракцию вещества ве сом 6j2 г. Фильтрат концентрируют п пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 50°С. После охла дения прибавляют 100 см безводного просто этилового эфира к полученному остатку. Образовавшиеся кристаллы фильтруют, дважды промь1вают в 30 см безводного простого этилового эфира и сушат при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при/-20С. Полученное соединение (0,5 г) растворяют в 30 см кипящего ацетонитрила, раствор фильтруют на тепле, затем.охлаждают до температуры близкой . Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают трехкратно в 3 см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при . Таким образом получена вторая фракция весом 0,4 г. Обе фракции (6,2 г и 0,4г) объединяют и pactворяют в 400 см кипящего ацетонитрила, pacTBOpj дополненный О,1 г растительной сажи, фильтруют и тепле, затем охлаждают в течение 30 мин при О С.Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 40 см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; 0,13 кПа) при 55°С. Таким образом получено 5,5 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиан-2-карботиоамида, плавящегося при . 2-(2-Пиридил)1,3-дитиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 140 СМ 1,6 М-ного раствора бутиллития в гексане, сохраняемого в атмосфере азота и охлажденного до , прибавляют пс каплям в течение 10 мин 140 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 20 мин и при той же температуре вводят раствор 36 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиана в 140 см смеси гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана, взятых в безводном состоянии . (47-53 по объему). После 15 мин перемешивания в течение 10 мин вводят раствор 17 г сероуглерода в 70 см смеси безводньпс гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После перемешивания в течение 5 мин при в течение 10 мин вводят раствор 32 г метилиодида в 70 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при г 40С добавляют 500 см дистиллированной воды; затем смесь экстрагируют 4 раза в 1100 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, . трижды промывают в 1200 см дистилл рованной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концен рируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 Полученное вещество (57 г) подверга ют хроматографическому анализу на 1080 г нейтральной гидроокиси алюми ния, помещенной в колонку диаметром 5,2 см. Осуществляют промывку 6000 см циклогексана, получая фрак ции 1000 см а затем используя смес циклогексан-этилацетат (99-1 по объ му) получают фракции 500 см. Фракции 7-11 объединяют и концентрирую насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при . Полученное вещество (15 г) растворяю в 30 см кипящего этанола, затем ра вор охлаждают в течение 1 ч до 0°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) . Таким образом, получено 7,7 г 2-(2-пириди.п)-1,3-дитиан-2-карбодитиоатметила, плавящегося при 91°С. , 2-(2-Пиридил)-1,3-дитиан может быть получен следующим образом. Раствор 26,7 г 2-пиридинкарбоксал дегида 94,4 1,3-пропандитиола и 3,7 г паратолуолсульфокислоты в 2500 см 1,2-дихлорэтана поддерживаю в состоянии кипения в течение 20 ч таким образом, чтобы азеотропией удалить образовавшуюся воду. После охлаждения до реакционную смесь промывают дважды в 540 см водного приблизительно 7 н-ного раствора едкого калия, затем промывают четырех кратно в 1400 см дистиллированной воды. Органический раствор сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40С. Таким образом получают 41,9 Г 2-(2-пиридил)-1,3-дитианна. ,6; хроматографию осуществляю на тонком слое геля двуокиси калия-, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). Пример 6. К раствору 17,5 г 2-(2-пиридил)-1,З-оксатиан-2-карбодитиоатметила в 60 йМ этанола приливают по каплям в течение 10 мин пр 34-37°С 6,5 см 33%-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Ре акционную смесь перемешивают в тече48ние 30 мин при 2°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют путем фильтрования, дважды промывают в 40 см петролейного эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 20С. Полученное вещество растворяют (13,4 г) в 80 см кипящего этанола; раствор дополняют 0,2 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение 1 ч до . Образовавшиеся кристаллы .отделяют пУтем фильтрования, дважды промывают в 20 см этанола и сушат при пониженном давлении (1 мм PT.CT.J 0,13 кПа) при 50с. Таким образом получено 12 г Н-метил-2-(2-пиридил-1,3-оксатиан-2-карботиоамида, плавящегося при 157 е. 2-(2-Пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом. К 212 см. 1,бМ-ного раствора п.бутиллития в гексане, поддерживаемому в атмосфере азота и охлажденному до о/-60°С, по каплям в течение 15 мин добавляют -153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 25 мин при той же температуре к указанной смеси прибавляют раствор 34,4 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиана в 153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 15 мин перемешивания в течение 15 мин вводят раствор 23,3 г сероуглерода в 153 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После перемешивания в течение 5 мин при в течение 10 мин вводят раствор .43,4 г метилиодида в 153 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную массу перемешивают в течение 45 мин при -70 С, затем в течение 1 ч постепенно повьш1ают температуру до - 20с. Реакционную массу вьшивак т в смесь 1200 СМ дистиллированной воды и 800 см этилацетата. После декантаций водную фазу дважды экстрагируют 1200 см 3 этилацетата, органические фазы объединяют, трижды промыбают в 1500 см дистиллированной воды, высушивают на-безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 45°С. Полученное вещество (69,3 г) подвергают хроматографическому анализу на 700 г нейтраль ной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5,4 см. Последова тельно промывают в 2300 см циклогек сана, 4000 смсмеси циклогексана и этилацетата (98-2 по объему), 7000 с смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 3000 см смеси циклогексан-этилацетат (90.-10 по объему), получая первую фракцию в 2300 см, а затем 14 фракции в 1000 м Фракции 11-15 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, 2,7 кПа) при 45 С, Таким образом получают 17,5 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметила неочищенного, плавящегося 116 С. 2-(2-Пиридил)1,3-оксатиан может быть получен следующим образом. Раствор 26,7 г 2-пиридинкарбоксг альдегида, 81,1 г З-меркапто-1-пропанола и 3,7 г паратолуолсульфокислоты в 2500 см 1,2-дихлоретана. поддерживают при кипении в течении 15 ч для того, чтобы азеотропным пу тем удалить образовавшуюся воду. По ле охлаждения до температуры, приблизительно равной J, реакционну смесь трижды промывают в 1200 см водного 5 н.-ного раствора едкого натрия, а затем трижды в 2400 см дистиллированной воды. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.с 2,7 кПа) при . Получают 36,6 г 2-(2-пиридил)-1,3-оксатиана в виде масла светло-коричневого цвета, Rf-0,45, хроматографию осуществ ляют на тонком слое геля двуокиси кремния,растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему). З-Меркапто-1-пропанол может быть получен известным способом. Аналогично получают следующие ве щества. П р и м е р 7. Ы-метил-(пиридил-2-дитиан-1,3-карботиоамид-2, плавя щийся при 159°С. П р и м е р 8. N-метилшфазинил-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2, плавяпц1йся при 127 С. П р и м е р 9. Ы-метил-(пиридил-тетрагидрофуранкарботиоамид- 2, пла вящийся при 115 С. П ри м е р 10. Ы-метил-(пиридазинил-3)-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2, плавящийся при 199С. 8 Пример 11. Ы-метил-(пиридйл-3)-2-оксатиан-1,3-карботиоамид-2, плавящийся при 194 С. Пример 12. Ы-метил-(пириил-3)-2-тетрагидротиопиранкарботиоамид, плавящийся при 131°С. Пример 13. Н-метил(хиноил-3) -2-:тетрагидротиофенкарботиоамид, плавящийся при 159°С. Новые соединения формулы I обладают противоязвенной и противогипертонической активностью. Искусственно вызванные 24 часовые язвы у крыс (метод РОССИ)j Самцов или самок крыс средним врсом около 150 г лишают пищи в течение 24 ч перед исследованием. Их также лишают возможности двигаться в результате легкой анестезии при помощи эфира и помещают в гибкую клетку с 4 отверстиями для лап. Неподвижное животное подвешивается горизонтально на кронштейне таким образом, чтобы лапы не касались земли. В каждую из задних лап внутримьш1ечно вводят 2,5 см физиологического раствора. Исследуемые вещества вводятся орально (Р,0) за 30 мин до напряжения. Через 24 ч животные умерщвляются при помощи хлороформа. Желудки извлекают-, ся, разрезаются по большому изгибу и расправляются. Каждому желудку присваивается индекс изъязвленности, который изменяется от О до 4 в зависимости от количества язв, наблюдаемых на железистой части. Определяется доза вещества, препятствующая появлению любых язв у 50% животных (DA,. ). Противогипертоническое действие на крыс. Определяется на крысах, у которых самопроизвольно повышено давление (крысы S, Н, Р породы ОКАМАТО-АОКИ из питомника ИФФА-КРЕДО). Измерение систолического артериального давления производят бескровным методом на уровне хвоста у разбуженного животного с использованием сфигмоманометрического метода. Исследуемое вещество (в випе вопного раствора или 10% суспензии гуммиарабика в водном растворе) вводят орально. Каждое вещество исследуют в 2,3 или 4 дозах из расчета 4-8 крыс на дозу. Артериальное давление каждой из крыс замеряют до введения лекарства.
21109324822
а затем через 1,3 и 6 ч после введе- Токсичность, ния вещества.Определяется доза вещества (ВЬ)
Активная доза() определяетсякоторая при введении орально мышам вы графически как доза, вызывающая сниже-зывает смерть 50% животных. ние систолического артериального давления на 30 мм рт. ст по сравнению В таблице приведены результаты биос его первоначальной величиной.логических исследований.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО НЫХ ТИОФОРМАМИДА общей формулы 1 -х- Het где R - водород или С -С алкил, tlet - 3-пиридил, 4-пирйдш1, пир зинил, пнразинил или хино X - сера или кислород, У - сера, кислород-, валентная связь или метилен; ЕНИЯ .. или Het - 2-пиридил X - сера или кислород; У - сера, кислород или метилен; или Het - 2-пиридил, X - кислород; У валентная связь, от л и ч а ю щ и и с я тем, что сложный дитиоэфир формулы II , . --sr- NHei где Het, X и у имеют указанные значения; R - С -С -алкил, бензил или карбоксимётил, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы III : К-БНг где R - имеет указанные значения, в органическом растворителе при 20-40°С.
