Способ получения аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата Советский патент 1993 года по МПК C07D487/04 

fe

Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе антибиотиков группы 1-карба-Э-цефема. Сущность изобретения: продукт - аллил-7/7-феноксиацетиламино-З- метил-1 -карба(детив)-3-цефем-4-карбоксилат ф-лы Н Н O-OCHjCONH-j0Л-м сн3 соосн2сн сиг Реагент 1: аллил-7/) -феноксиацетиламино- 2-фенилселенометил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид. Реагент 2: три-(н- бутил)-оловогидрид. Условия реакции: в среде, инертного растворителя при 85-112°С.

Изобретение относится к области получения нового производного 1-карбэ(детиа)- 3-цефема, а именно аллил-7/ - -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(де- тиа)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

Н Н

:ноСоын

, С00сн2сн нг

являющегося промежуточным продуктом в синтезе антибиотиков группы 1-карба-З-це- фема.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения нового производного 1-карбаСде- тиа)-3-цефема, позволяющего значительно проще превратить последний в нужный антибиотик группы 1-карба-З-цефема.

Пример 1. А) Синтез аллил-7/З-фенок- сиацетиламино-2-экзометилен-З-метил-З- цефем-4-карбоксилат-1,1-диоксида

Суспензию 42,85 г (200 ммоль) 7-амино- деацетоксицефалоспорановой кислоты (7 АДЦК) в 400 мл диоксаиа и 200 мл воды обрабатывают 200 мл IN гидроокиси натрия свыше 30 мин. Раствор 29 мл (210 ммоль) феноксиацетилхлорида в 130 мл ацетона и 100 мл 2N гидроокиси натрия раздельно и одновременно добавляют по каплям с такой скоростью, чтобы поддерживать рН суспен00

со

3

со

зии на уровне 8-9. Полученный раствор выпаривают в вакууме для удаления летучих соединений и экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления любых нейтральных соединений.

Раствор 7-феноксиацетиламино-З-ме- тил-З-цефем-4-карбоксилата натрия добав- ляют к раствору 71,3 г (210 ммоль) тетра-н-бутил-аммонийгидроксисульфата в 700 мл метиленхлорида и 700 мл воды, доведенной до рН 7,5 2N гидроокисью натрия, Смесь перемешивают в течение примерно5 мин и отделяют метиленхлоридный слой, Водную фазу дважды экстрагируют мети- ленхлоридом и экстракты соединяют с органическим слоем. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают до образования коричневого масла. Полученное масло растворяют в 250 мл хлороформа, и 34,6 мл (400 ммоль) бромистого аллила (предварительно профильтрованного через активную окись алюминия) добавляют к полученному раствору при перемешивании. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 19 ч при комнатной температуре, и когда тонкослойная хроматография обнаруживает присутствие некоторого количества из одного соединения, добавляют 17 мл бромистого аллила и смесь перемешивают при нагревании до 50°С в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе для удаления хлороформа, и концентрат растворяют в смеси диэтиловый эфир:метиленхлорид, объемное соотношение 3:1, раствор дважды экстрагируют буферным раствором с рН 7, один раз - рассолом и сушат над сульфатом магния. Раствор выпаривают в вакууме и получают аллил-7-фенокси-ацетиламино-З-метил-З- цефем-4-карбОксилат в виде сырого твердого вещества желтого цвета.

Сырой сложный эфир (примерно 200 ммоль) растворяют в 800 мл DMF, раствор охлаждают до 5 С, и добавляют раствор 43,9т (210 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (85% техн.), в 250 мл этилацетата с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 25°С. После окончания добавления тонкослойная хроматография показывает преимущественно наличие сульфоксида и следовых количеств еульфона, и полное отсутствие исходного соединения. Затем смесь нагревают до комнатной температуры для того, чтобы получить смесь сульфок- еида и сульфона. Данную смесь соединяют с другим синтезом сульфона, который проводят следующим образом:

Раствор 24 г (59,3 ммоль)аллил-7-фенок- сиацетиламино-З-метил-З-цефем-4-карбок- силат-1-оксида в 200 мл DMF обрабатывают

при комнатной температуре 13,6 г (65 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь выливают в этилацетат и раствор трижды экстрагируют смесью 1N

HCI: рассол (1:1), один раз буферным раствором с рН 7, один раз бикарбонатом, сушат и выпаривают досуха. Осадок соединяют со смесью сульфоксид-сульфон, полученной, как описано выше, и сульфон кристаллизуют

из смеси диизопропилового эфира с мети- ленхлоридом. Маточный раствор хроматог- рафируют на препаративном жидкостном хроматографе для получения большего количества сульфона. Суммарный вес полученного сульфона составляет 43,0 г.

К раствору 43,0 г (102,2 ммоль) сульфона - 1,1 диоксида аллил-7/ -феноксиацетила- мино-3 метил-3-цефем-4-карбоксилата - 600 мл диоксана добавляют 150 мл 37%-ного водного формальдегида. Раствор перемешивают при комнатной температуре и добавляют 12,64 г (155 ммоль) диметилам- монийхлорида, Раствор перемешивают при комнатной температуре около 2 часов и поеле удаления в вакууме примерно половины диоксана образуется твердое вещество. Всю смесь, включая твердое вещество, делят между этилацетатом и смесью рассол; 1N НС1(1:1). Этилацетатный слой отделяют,

сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха на роторном испарителе. Твердый осадок продукта кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира с метиленхлори- дом, Получают 40,3 г (91 %) целевого продукта

- аллил-7 -феноксиацетиламино-2-экзоме- тилен-З-метил-З-цефем-4-карбоксилат- 1,1- диоксида,.

B)Аллил-7/ -феноксиацетиламино-2-фе- нилееленометил-3-метил-4-карбоксилат-1,.

1-диоксид

К раствору 1,30 г (3 ммоль) 2-метилен- сульфона, синтезированного, как описано в (А), в 10,5 мл ацетонитрила добавляют избыток селенофенола и смесь перемешивают

при комнатной температуре около 30 мин. Продукт осаждают из реакционной смеси и фильтруют7сушат в вакууме. Получают 446 мг вышеназванного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат выпаривают

досуха и осадок продукта кристаллизуют из смеси метиленхлорида с диизопропиловым эфиром, получая вторую порцию.

C)Аллил-7/З-феноксиацетиламино-З-ме- тил-Ькарба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилат.

Ксуспензии 5г(8,5 ммоль)аллил-7 8-фе- ноксиацетиламино-2-фенилселенометил-З -метил-З-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксида и 2,62 г (16 ммоль) азобисизобутиронит- рила в 100 мл диглима добавляют 6,77 мл

(25,7 ммоль) три-н-бутилоловогидрида. Реакционную смесь нагревают до температуры около 100°С. Газ начинает выделяться из реакционной смеси при температуре около 86°С и прекращает выделяться после при- мерно 15 мин. Максимальная температура достигает 112°С.

По истечении 25 мин небольшую алик- воту смеси анализируют методом тонкослойной хроматографии, используя смесь этилацетат:метиленхлорид, объемное отношение компонентов 15:85. Хроматограмма показывает, что все исходное вещество прореагировало.- .

Затем реакционную смесь выпаривают для удаления диглима, и остаток растворяют в ацетонитриле. Раствор промывают пентаном и выпаривают досуха, получая 8,9 г желтого масла. Масло хроматографируют на ,элюируя сначала метиленхлори- дом, затем смесью этилацетат:метиленхло- рид (объемное соотношение (20:80), и, наконец,этилацетатом. Собирают все фракции. Первые фракции дают 1,12 г аллил-7/3 -феноксиацетиламино-2-(три-н-бутилолово) метил-3-метил-З-цефем- 4-карбоксилат-1,1- диоксида.. Средние фракции содержат 1,66 г неидентифицированных продуктов восстановления; последние фракции дают 0,93 г смеси 1-карба-З-цефёма и продуктов восстановления. Тонкослойная хроматог- рамма, полученная на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (объемное отношение 60:40), содержит 3 пятна.

Смесь 1-карба-З-цефема и продуктов восстановления хроматографируют на силикагеле, используя смесь эти л ацетат: гек- сан (содержание этилацетата в смеси нарастает от 0 до 60%), получая: А) 19 мг 1-карба-З-цефема; В) 510 мг смеси; С) 73 мг самого медленного пятна на тонкослойной хроматографии.

1-карба-З-цефем (А)-аллил-7 / -феноксй- ацетиламино-3-метил-1-карба(детиа}-3-це - фем-4-карбоксилат имеет молекулярную массу 370 (определено масс-спектромет- рией), и нижеследующие спектральные характеристики:

УФ (СзНбОН): Я 268; 2 8.584 ЯМР() 1,42(т, 1Н), 1,91 (т, 1Н),

2,05 (S, ЗН), 1,31 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 4,55 (S,

2Н), 4,65-4,80 (т, 4Н), 5,95 (т, 1Н), 6,85-7,30

(ароматический Н)

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения аллил-7/8-феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

Н Н

tL -OCH2CON

снз

соосн2си сн.

отличающийся тем, что на аллил-7/J- -феноксиацетиламино-2-фенил-селе.номет- ил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид действуют три-(н-бутил)оловогидридом в среде инертного растворителя при 85-112°С.