Способ получения производных тиено-1,2-тиазола Советский патент 1988 года по МПК C07D513/04 A61K31/381 A61K31/429 A61P3/06 

Изобретение относится к способу получен1:я новых химических соедине- Hi-tfl, а именно производных тиено-1,2- -тиазола, которые обладают фармако- логическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых производных тиено-1,2-тиа- зола, обладающих биологической ак- тивностью.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 10,0 г (0,053 моль тиeнo-(2,3-d)-1.2-тиaзoл-3 (2Н)-он- -1,1-диоксида суспендируют в 100 мл сухого диметилформамида, смешивают с 2,5А г (0,053 моль) промытой бензоло 50%-ной суспензии гидрида натрия, растворяют, постоянно помешивая, при 7G°C в течение 10 мин, охлаждают до 30°С, смешивают с 12,16 г (0,058 моль сложного 1,1-диметилэтилового эфира 3-бромпропионовой кислоты и нагреваю в течение 3 ч до 100°С. После этого упаривают в вакууме, остаток распределяют между раствором NaHCO, и CHjCl, отделяют органическую фазу, сушат с помощью и упаривают. Кристаллический остаток, состоящий из 1,1-диметилэтил 2,3-дигидро-З-ок- сотиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионат -1,1-диоксида можно перекристаллизо вать из диизопропилового эфира.

Выход: 11 г (65,5%); т.пл. (диизо пропиловый эфир) : 66-6.7°С; бесцветные кристаллы.

П р и м е р 2. 10,0 г (0,053 моль тиено-(3,2-6)-1,2-тиазол-З (2Н)-он- -1,1-диоксида сусперздируют в 100 мп сухого диметилсульфоксида, обрабатывая, как в примере 1, в течение 4 ч при 95°С.

Выход 1,1-диметштэтил-2,3-дигид- ро-3-оксотиено-(3,2-ё)-1,2-тиазол- -пропионат-1,1-диоксида составляет 67%. Т.пл. (диизопропиловый эфир): 72-74 С.

Пример 3. Юг (0,053 моль) тиeнo-(3,4-d)-1,2-тиазол-З (2Н)-он- -1,1-диоксида суспендируют в 100 мл сухого диметилацетамида и обрабатывают, как указано в примере 1, в течение 3 ч при 110°С.

Выход 1,1-диметилэтил 2,3-дигид- ро-3-оксотиено-(3,4-в)-1,2-тиазол- -пропионат-1,1-диоксида составляет 62%. Т.пл. (диизопропиловый эфир): 94-95 с.

П р и м е р 4. 10 г (0,045 моль) 2-хлортиено (3,2-d)-1,2-тиазол-3(2Н)- -он-1,1-диоксида подвергают взаимодействию с 10,03 г (0,048 моль) сложного 1,1-диметилэтилового эфира 3-бромпропионовой кислоты, как указано в примере 1.

Выход 1,1-диметилзтил-5-хлор-2,3- -дигидро-3-оксотиено-(3,2-ё)-1,2-тиа- зол-пропионат-1,1-диоксида 60%. Т.пл.

(диизопропиловый эфир): 115-116°С.

I

Пример 5. Юг (0,053 моль) тиeнo-(2,3-d)-1,2-тиазол-3-(2Н)-он смешивают с раствором 2,12 г (0,053 моль) гидроксида натрия в 150 мл воды и помешивают до почти полного растворения осадка. Незначительное количество нерастворенных частиц отфильтровывают. Выпариванием воды в вакууме получают сухой остаток - щелочную соль, которую тонко распьшяют и в высоком вакууме сушат до постоянного веса. После этого соль суспендируют в 100 мл сухого диметилформамида, растворяют при 80 С, помешивая, охлаждают до 30 С, смепшвают с 7,92 г (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-хлорпропионовой кислоты и нагревают в течение 4 ч 15 мин до .

Далее обработку ведут так же, как в ггримере 1 .

Получают этил 2,3-дигидро-З-оксо- тиено-(2,3-d)-1,2-тиазол-пропионат- -1,1-диоксид с 65%-ным выходом, Т.пл, (диизопропиловый эфир): 62-63 С,

Пример 6. Юг (0,053 моль) тиено-(3,2-а)-1,2-тиазол-З (2Н)-он смешивают с раствором 3,61 г (0,053 моль) этилата натрия в 120 мл сухого этанола и разме тпивают до получения прозрачного раствора. Вьшарн- ванием растворителя в вакууме получают сухой остаток. Полученную при этом натриевую соль тонко распыляют, сушат до постоянного веса, затем суспендируют в 100 мл сухого диметилформамида, растворяют, перемешивая, при , охлаждают до 30 С и смешивают с 10,49 г (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты. Для полного превращения в течение 3 ч нагревают до 100 С. Далее обработку ведут так же, как в примере 1,

Получают этил 2,3-дигидро-З-оксо- тиено-(3, 2 -d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксид с 60%-ным выходом. Т.пл. (дииэопропиловый эфир): 95-9б С,

Пример. Юг (0,053 моль) тиено-(3,4-ё)-1,2-тиазол-З (2Н)-он- -1,1-диоксида суспендируют в 100 ил сухого диметилацетамида, как в примере 1, обрабатывают гидридом натрия и в течение 2 ч 40 мин подвергают при 100 С взаимодействию с 10,49 г (0,058 моль) сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты.

Получают этил 2,3-дигидро-З-оксо- THeHo-(3,4-d)-1,2-тиазол-пропионат- -1,1-диоксид. Выход 65%. Т.пл. (ди- изопропиловый эфир): ЮЗ-ЮУ С.

Примере. 10,8 г 1,1-диметил- этил-2,3-дигидро-3-оксотиено-(2,3-ё)- -1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксида растворяют в 110 мл сухого толуола и добавляют 113 мг п-толуолсульфокис- лоты. Реакционную смесь нагревают в течение 90 мин при использовании обратного потока. После охлаждения бесцветные кристаллы, состоящие из 2,3-дигидро-З-оксотиено-(2,3-d)-1,2- -тиазол-пропионовой кислоты 1,1-диоксида, отсасывают и проводят перекристаллизацию из этанола.

Выход: 79%. Т.пл. 133-135 с.

Пример9. По примеру 8 1,1-диметилэтил 2,3-дигидро-З-оксотиено- (3,2-d)-1 ,2-тиазол-пропионат- -1,1-диоксид нагревают в 120 мл суПолучают 5-ллор-2, 3-лиги, фо -ок- сотиено-(3,2-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты-1,1-диоксид. Выход 85%. Т.пл. (этанол): 195-197 с.

Опыты на животных показали, что соединения формулы I способствуют значительному снижению уровня холес терина и триглицерида в крови. Благо 10 даря свойству снижать липиды эти сое динения можно применять для лечения и профилактики, заболеваний у людей, вызванных повьплеиньгм содержанием холестерина и/или триглицеридз в крови 15 (сердечно-сосудистые заболевания, тромбозы, атеросклероз, инфаркт миокарда, а также стенокардия).

Свойства соединений формулы I под тверждены лабораторные испытаниями, 20 в опытах на животных, преии тдествен- но млекопитающих, например морских свинках, мышах, крысах, кошках, соба ках или обезьянах. Соединения можно вводить энтерально или парентерально 25 а при лечении людей - орально.

Для исследования липидоснижающих свойств соединений формулы I применя ли, в частности, следующие тесты.

Исследуемые вещества суспендиро- 30 вали в свежеприготовленной 1%-ной карбоксиметилцеллкшозе и вводили внутрибрюшинно MbmiaM-самцам (штамм: OF 1, Швейцария, SPF, вес в начале испытания - около 25 г), имеющим сво

хого бензола при использовании обрат- 35 ° °™ доступ к стандартной диете и

ного потока.

Получают 2,3-дигидро-З-оксотие- Ho-(3,2-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты 1,1-диоксид. Выход 85%. Т.пл. (вода): 1АО-142°С.

Пример 10. 10,8 г 1,1-диметилэтил 2,3-дигидро-З-оксотиено-(3,4- -d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1-диоксида растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют 110 мг бензосульфокисло- ты. Реакционную смесь нагревают в течение 95 мин при использовании обратного потока. Получают 2,3-дигидро- -3-оксотиено-(3,4-d)-1,2-тиазол-про- пионовой кислоты-1,1-диокскд. Выход 78%. Т.пл. (вода): 173-176 С.

Пример 11. 8. г 1,1-диметил- ЭТШ1 5-хлор-2,3-дигидро-3-оксотие- Ho-(3,2-d)-1,2-тиазол-пропионат-1,1- -диоксида растворяют в 90 мл сухого ксилола и добавляют 95 мг метансуль- фокислоты. Реакционную смесь при пе- ремешивании в течение 105 мин нагревают до 115 С.

Получают 5-ллор-2, 3-лиги, фо -ок- сотиено-(3,2-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты-1,1-диоксид. Выход 85%. Т.пл. (этанол): 195-197 с.

Опыты на животных показали, что соединения формулы I способствуют значительному снижению уровня холестерина и триглицерида в крови. Благо- даря свойству снижать липиды эти соединения можно применять для лечения и профилактики, заболеваний у людей, вызванных повьплеиньгм содержанием холестерина и/или триглицеридз в крови (сердечно-сосудистые заболевания, тромбозы, атеросклероз, инфаркт миокарда, а также стенокардия).

Свойства соединений формулы I подтверждены лабораторные испытаниями, в опытах на животных, преии тдествен- но млекопитающих, например морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках или обезьянах. Соединения можно вводить энтерально или парентерально, а при лечении людей - орально.

Для исследования липидоснижающих свойств соединений формулы I применяли, в частности, следующие тесты.

Исследуемые вещества суспендиро- вали в свежеприготовленной 1%-ной карбоксиметилцеллкшозе и вводили внутрибрюшинно MbmiaM-самцам (штамм: OF 1, Швейцария, SPF, вес в начале испытания - около 25 г), имеющим сво0

питьевой воде, один раз в день в одних и тех же дозах (20 мг/кг при постоянном объеме 10 мл/кг) в течение 14 дней. Контрольная группа получала только 10 кл/кг 1%-ной карбоксиметил- целл;сшозы.

Через 4 ч после последнего приема исследуемых веществ или карбоксиме- тилцеллюяозы животных контрольной

5 группы умерщвляли обескровливанием через Aorta carotis. Для определения уровня липидов в крови брали плазм EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) подопытных животных.

Q Методы проведения анализа.

Холестерин определяли как по клaccичecкo fy (окрашивание по Либер- ману-Бурхарду), так и по полноферментативному методу (целихром холестеc рин; система теста: фирма Cheniie Linz AG, диагностика; Linz, Австрия). Триглицериды определяли по полноферментативному методу (триглицериды йодонитротетразолиунфислетов п1, сиетема теста: фирма Chemie Linz AG, диагностика} Linz, Австрия).

В тестах соединения общей формулы I проявили сильные лиJ идocнижaющиe свойства. Hanpm tep, 2, 3-дигидро-З-ок- сотиено-(3,A-d)-1,2-тиазол-пропионо- вой кислоты-1-1 диоксид при дозе 20 мг/кг i, р. вызьгеает 9,2%-ное снижение холестерина и 7,8%-ное снижениею тиено-1,2-тиазола общей формулы I уровня триглицеридов в крови по сравнению с контрольной группой животных.

Соединения общей формулы I можно применять в качестве лечебных средств, например фармацевтических препаратов, js которые содержат их в смеси с пригодными для энтерального или парэнте- рального применения фармацевтическими органическими или неорганическими инертными вспомогательными и/или ма- 20 териалами-носителями, например фармацевтически пригодными растворителями, желатиной, гуммиарабиком, молочным сахаром, крахмалом, стеаратом магния, тальком, растительными маслами, поли- 25 соединение алкиленгликолями, вазелином и т.п.

Фармацевтические препараты можно приготовить в твердой форме, например в ваде таблеток, драже, суппозиторий, капсул, а также в виде растворов сус- ЗО пензий или эмульсий. В случае необходимости эти препараты стерилизуют, вводят в них добавки (консерванты, , стабилизаторы или эмульгаторы), соли для изменения осмотического давления, а также другие терапевтические агенческие соединения, низкая токсично которых делает их перспективными п создании препаратов, применяемых в медицине.

Формула изобретени 1. Способ получения производных

А jT Ы-СНгСНгСООК,

II О

где R, - водород или низший алкил фрагмент означает группу общей формулы II а, II б или II в ответственно

ср: - ос

где R - водород или хлор, отличающийся тем, общей формулы III

,

ОСс/

I

о

что

где фрагмент значения,

о:

имеет указанны

щелочную гидридом.

сол гид

переводят в его путем обработки

ЗЕ роокисью или алкоголятом щелочного металла, образующуюся щелочную сол соединения общей формулы III подве гают взаимодействию со сложным низ алкиловым эфиром З-галогенпропионо

действия.

Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных. Например,

50

равдля соединения примера 10 LD

но 1000-2000 мг/кг, т.е. это вещество

практически нетоксично.

тиено-1,2-тиазола общей формулы I

ческие соединения, низкая токсичность которых делает их перспективными при создании препаратов, применяемых в медицине.

Формула изобретения 1. Способ получения производных

тиено-1,2-тиазола общей формулы I

соединение

А jT Ы-СНгСНгСООК,

II О

где R, - водород или низший алкил фрагмент означает группу общей формулы II а, II б или II в соответственно

ср: - ос

соединение

где R - водород или хлор, отличающийся тем, общей формулы III

,

ОСс/

I

о

что

где фрагмент значения,

о:

имеет указанные

щелочную гидридом.

соль гидпереводят в его путем обработки

роокисью или алкоголятом щелочного металла, образующуюся щелочную соль соединения общей формулы III подвергают взаимодействию со сложным низшим алкиловым эфиром З-галогенпропионовой кислоты общей формулы IV

Hal CHjCH COOR,, где R, - низший алкил; Hal - галоген.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-1,2-ти- aзoлa формулы M-Y, где М - соединение формулы r -SOax кл кл iJkpX N Угде кил формулы -OHjCHjCOOF, R - атом водорода или низший ал- и фрагмент Х Т означает группу qx которые обладают фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения новых соединений. Синтез их ведут из соединения формулы МН, где М - указано выше, переводом в его щелочную соль путем обработки гидридом, гидроокисью или алкоголятом щелочного металла. Образующуюся щелочную соль подвергают взаимодействию со сложным низшим алкиловым эфиром 3-галогенпропионовой кислоты формулы Hal ,, где R, - низш1то алкил и Hal - атом галогена, предпочтительно R, - этил или трет-бутил и Hal - С1, Вг, в среде безводного ди- метилформамида, диметилсульфоксида или диметилацетамида при 95-110°С. Выделяют целевой продукт, где R - низший алкил, или целевой продукт, где R, - трет-бутил, нагревают в среде .бензола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества п- толуол,- бензол- или метан- сульфокислоты до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, - атом водорода. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. § О)

в среде безводного диметилформамида.

Для исследования острой токсичное- g диметилсульфоксида или диметила цет- ти 1,1-диоксвд 2,3-дигидро-З-оксоти-амида при и вьщеляют целевой

ено-(3,4-d)-1,2-тиазол-пропионовой кислоты давали трем мьгаам-самцам рода НУМОЕ,/ЯРЕ интраперитонеально в пяти дозировках, растворяя его в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Кон50

продукт, где R, - низший алкил, или целевой продукт, где R« - трет-бу- тил, нагревают в среде бензола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества п-толуол-, бензол- или метансульфокислоты до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, - водород.

трольная группа полу 1ала только раствор карбоксикетилцеллюлозы. Наблюде- -ние вели в течение семи дней.

Результаты представлены в таблице.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые обладающие фармакологическими свойствам хими0

5

продукт, где R, - низший алкил, или целевой продукт, где R« - трет-бу- тил, нагревают в среде бензола, толуола или ксилола в присутствии каталитического количества п-толуол-, бензол- или метансульфокислоты до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, - водород.

2, Способ поп.1,отличаю. - щ и и с г тем, что берут соединение общей формулы IV, где R - этил или трет-бутил, Hal - хлор или бром.

Данные по изучению острой токсичности 1,1-диоксида 2,3-дигид- ро-3-оксотиено-(3,A-d)-1,2-тиа- золпропионовой кислоты

Доза, мг/кг

О (контроль)

100

500

1000

2000

4000

Редактор А.Маковская

Составитель З.Латыпова

Техред М.Дидык Корректор А.Обручар

Заказ ,4701/59

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

8

Смертельные случаи на группу (3 животных)

после 24 ч после 7 дней

ч г

0/3 0/3 0/3 0/3 3/3 3/3

Подписное