1-Дифторнитроацетил-2-арилгидразины,обладающие гипотензивной активностью Советский патент 1988 года по МПК C07C243/34 A61K31/15 A61P9/12 

4i Од

О

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым 1-ди- фторацетил-2-арилгидразинам общей формулы

CF2-C-NH-NHN0.

X

где Х-Н, О - CHj, ,

15

которые могут быть использованы в качестве гипотензивных средств в фармакологии.

Целью изобретения -является получение соединений, обладающих длн- тельным гипотензивным действием и ли-20 шенных побочных эффектов, в частности, не вызывающих снижения частоты сердечньос сокращений

Пример 1 о 1-Дифторнитроаце- тил-2-фенилгидразиНо В колбу на -25 250 мл помещают 15,5 (0,1 моль) метилового эфира дифторнитроуксусной кислоты и мл абсолютного этанола При постоянном перемешивании добавяют раствор 10,8 г (0,1 моль) фе- 30 НИЛгидразина в 10 мл абсолютного этанола Смесь оставляют при комнатной температуре на 5 ч. Растворитель удаляют под вакуумом остаток промывают пентаном и перекристаллизовьг- ,е вают из смеси пентан ОгЮ). Выход 10,8 г (47%)о Т.пл. 95-97 0.

Найдено, %: С 43,53; N 14,61| F 16,50.

Вычислено, %: С 43,44; N 14,48; Q F 17,19,,

ИК-спектры: 1547 (NOs.); 1738(). -16,62 м.д. Масс-спектр; 231 о (М), 185 Ш-NOe), 184 (M-NOg -Н); 156 (M-NO) - ).45

П р и м е р 2„ 1-Дифторнитроаце- тил-2-(п-толил)гидразин,

Получают аналогично (примеру 1), выход 44%, ТоПл,

Найдено, %: С 45,57; N 13,83; 15,83.

Вычислено, %; С 43,96; N 13,62; 16,17.

ИК-спектры 1550 (МОа); 1735 (), ,94, Масс-спектр: 245 (М) 19У (M-NOi); 198 (), 170 (М- O,).

II р и м е р 3. 1-Дифторнитроаце- ил-2-(о-толиил)гидразин.

0

5

0

5 0 е

Q

5

Получают аналогично (примеру 1). Выход 45%, т.пло .

Найдено, %: С 45,63; N 13,51; F 16,03.

вычислено, %: С 45,96; N 13,62; F 16,17,

ИК-спектр: 1606 (NOg); 1740 (). ЯМР Р-16,53. Масс-спектр: 245(М); 19У (M-NO); 198 (М-ЖЗ„-Н); 170 (М- NO,).

Гипотензивная активность заявляемых соединений выявлена в ходе лабораторных испытаний. Для сравнения выбраны широко используемые в ютини- ке гипотензивные средства: дибазол, папаверин, ниаламид. Количественные данные по гипотензивной активности соединений и сравнение их с данными, полученными в контрольных опытах с известными препаратами, приведены в таблице.

Методы исследования.

Опыты проводят на белых беспородных крысах-самцах массой 300-350 г, наркотизированных урётаном (1,3 г/кг

внутрибрюшинно)с Системное артериальное давление (СЗД) измеряют в левой сонной артерии с помощью датчика P-230AB/(Statham, США). Частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрируют при помощи кардиотахометра, запуск которого осуществляется пульсовой волной артериального давления. Все показатели регистрируют на полиграфе Dynograph R-612.

Исследуемые вещества растворяют в 10%-ном водно-спиртовом растворе и вводят в бедренную вену в объеме не более 0,3 мл. Каждую дозу вещества испытьшают на пяти животных Полученные результаты статистически обрабатывают с использованием критерия t для малых выборок на ЭВМ НР-983 о

Острую токсичность определяют в опытах на белых беспородных мьшах массой 18-24 г. Вещества растворяют в 40S-HOM водно-спиртовом растворе и вводят внутрибрюшинно в объеме не более 50 мкл. Срок наблюдения 14 сут. ЛД50 определяют расчетньм способом на ЭВМ Nord-10 по методу Litchfield, Wilcoxon.

Как видно из таблицы по силе гипотензивного действия 1-дифтор- нитроацетил-2-арилгидразины не устуг пают папаверину и значительно превосходят дибазол и ниаламид и по дли3

тельности действия превосходят их более чем в 10 раз. Кроме того, в личие от указанных препаратов эти вещества не вызывают снизсение часты сердечных сокращений.

частоты сердечных сокращений. Указанные соединения могут найти широкое применение в медицинской практике о

Изобретение касается производных гидразина, в частности 1-дифтор- нитроацетш1-2-арилгидразинов,(ФИГ) общей формулы Х-СвНд-Ш-Ш-К:(0)-СР4- NOj, где , о-СИз, , обладающих гипотензивной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цел - создание новых более активных и не вызывающих побочных эффектов веществ указанного класса. Синтез ФИГ ведут реакцией метилового эфира дифторнитроуксусной кислоты и соответствующего фенилгндраэина в среде этанола при комнатной температуре 5 ч. Выход, %(т.го1.,С) 47 (95-97); 44 (111); 45 (103). Токсичность LDjo 61,2-66,3 мг/кг. Пто- тензивная активность ФНГ сравнима с активностью папаверина и В1лае, чём у дибазола и ниламида. Степень снижения артериального давления 31,3-53,2% против 17,4-19,76%. По длительности действия ФНГ превосходят указанные вещества -#10 раз. Кроме того,- ФНГ не вызьшают снижения частоты сердечных сокращений. 1 табл. i (Л

Таким образом, предложены :, соединения, которые обладают гипотензивной активностью, превосходящей активность препаратов,используемых в клинической практике по величине гипотензивного эффекта и продолжительности действия (при введении в одинаковых дозах) и не имеющие побочного действия в виде снижения

CF2-C-NH-NH- 3t,3t3,8 0

Примечание. Исходные уровни (100Z); среднее АД 94,3 ± 1,7 км; ЧСС 400 ± 12 уд/ннн.

Формула изобретения

1-Лифторнитроацетил-2-арш1гидра- ЗИНЫ общей формулы

СГг-с-ш-шн , NOg О

где Х- Н, о - CHj, п СН,

обладаюнаие гипотензивной активностью.

Солее 60Снижение ЧСС ие наблиг- 66,3

(41,8-76.7)