Способ получения ариламидов N @ -защищенного аргинина Советский патент 1990 года по МПК C07C235/00 

: 11У 32983

Изобретение, относится к усопвр- енстпованному способу получеппя риламидрв N -saBjitmenHOro аргинина, оторые находят применение в качест- е субстратов протеолитлческих ферентов и в качестве промежуточных соединений п синтезе пептидов.

Цель изобретения - упрощение про цесса, увеличение выхода и расшире- Q шш ассортимента целевых продуктов.

Пример 1. п-Нитроанилид --трет-бутилоксикарбопил-Ь-арги- нина (1).

Смешивают 3,1 г (10,0 ммоль) гид- 5 рохдорида N -трет-бутилоксикарбонил- Ь-аргппина, 1,5 г (11,0 ммоль) п-питроанилина и 0,8 мл пиридина в .30 мл смеси Д 1метилформам1ща и толуола (1:2) и толуол отгоняют в ва- 20 кууме. Остаток (услаждают до Ю С, / добавляют 2,7 мл (12,0 ммоль) Ди- трет-бутилпирокарбоната. Затем реак- ционпуй смесь перемешивают в течение 1 ч при , постепенно доводят тем-25 пературу реакционной смеси до. комнатной, перемешивают 16 ч, добавляют 50 мл эфира и перемешивают еще 5-10 мин. Образовавшийся маслообразный осадок отделяют от раствора декантацией, промывают эфиром и раст воряют в 4.0 мл смеси хлороформа и н-пропилового спирта (3:1). Полученный раст1зор промывают водой, 5%-ным раствором лимонной кислоты, 3%-нь1м раствором аммиака, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упари- вают. Остаток смешивают с толуолом и снова упаривают. Остаток растирают в смеси эфира и этилацетата и помещают в холодильник. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают.

В итоге получают 2,8 г (64%) соединения I, т.пл. 178-180 С, R.J. 0,51 (с Кизельгель УФ-254 (Мерк) хлороформ, метанол и ледяная уксусная кислота 8:2:1 (А)), 0,30 (н-бутанол и 10%-ный амьшак 3:1 (Б))М5-11,б (С 1, этанол) J УФ-спектр (водн ый 0 315 им ( 11820). 2. Подрохлорид п-нит30

35

40

ан см та ка ши во до ещ об д см сл н л ю и с к ю т в л 4 ш

45

этанол) , Пример

роанилида N -бензил-окс,икарбонил-Ь- аргинина (II).

Сме швают 3,Гг (10,0 ммоль) N -бензилоксикарбонил-Ъ-аргинина, 2,2 г (11,0 ммоль) хинолин-8-сульфЬ- кислоты, 1,5 г (11,0 ммоль) п-нитро55

.г

анилина и 0,8 мл пиридина-в 30 мл смеси диметилформамида и т.олуола (1;2). Толуол отгоняют в вакууме, остаток охлаждают до 10 С, добавляют I 2,7 Ш1 (12 миоль) ди-трет-бутилпиро- карбоната. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 10 С, постепенно доводят температуру реакционной смеси до комнатной, перемешивают 16 ч, добавляют 50 мл эфира и перемешивают еще 5-10 Mini, Образовавшийся масл.о- образ1 ый осадок отделяют от раствора декантацией, растирают в 20 мл 1 М раствора , растворяют в 40 мл смеси хлороформа и и-пропанола (3:1). Органический раствор отделяют и последовательно Промывают водой, смесью 10 мл насьш1енного раствора хлористого натрия с 2 мл концентрированной to- ляной кислоты, фильтруют и высушива- . ют над сульфатом магния и упаривают. Остаток смешивают с 15 мл толуола и снова унаривают. Остаток смешивают с эфиром, растирают, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Полученный продукт растворяют в ме- таноле, добавляют к полученному раствору 1 мл концентрированпой соляной кислоты и концентрируют в вакууме до 10-15 мл. Раствор помещают в хо- лод 1льник, образовавшийся кристалли- 4ёский осадок отфильтровывают и высушивают .в вакууме.

В итоге получают 3,0 г (64%) соединения 11,т.пл. 180-181°С, Ri 0,51 (A)i 0,30 (Б); Мо 12,0 (с 1i этанол).

Пример 3. Гидрохлорид 4-ме- тш1кумарил-7-амид N -бензилоксикарбо- нил-Ь-аргинина (III).

ot

Смешивают 3,1 г (10,0 ммоль)

К -бензилоксикарбонил-Ь-аргииина, 2,1 г (10,5 имоль) хинолин-8-сульфо- кислоты, 0,8 мл пиридина, 2,0 г (11,0 ммоль) 7-амино-4-метилкумарина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола (1:2) и толуол отгоняют в вакууме. Остаток охлаждают до 10 С, добавляют 3 мл (13,0 ммоль) ди-трет- бутилпирокарбоната и перемешивают1 16 ч. Затем к реакционной смеси приливают 50 МП эфира, перемешивают 5 мин, раствор сливают, остаток растирают с, 20 кл 1 М NaOH, добавляК1Т 40 мл смеси хлороформа и н-пропанола. (3:1), органический слой отделяют, промывают водой и упаривают досуха.

Остаток растворяют в 20 мл метанола, добаоляют к раствору 2 мл конце трн- роваииой соляной кислоты и помещают в холодильник. Образоаавшннся кристаллический осадок отфильтровывают S, промывают метанолом, эфиром и высушивают.

В итоге получают 4,9 г (73,0%) соединения III.т.пл. 209-210 с. Ri 0,51 (А); 0,30 (B),6 (с t, диметапформамид).

П.р и м ер, и. Соль 4-метнлкума- рил-7-амида ы -беизилоксикарбонил-Ь- аргинина с хинолин-8-сульфокислотой (IV),

Смешивают 3,1 г (10,0 ьиоль) N -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина, 2,1 г (10,5 ммоль) хинрлин-8-сульфо- кислоты, 0,8 мл пиридина, 2,0 г (11,0 ммоль) 7-амино-4-метилкумарина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола (1:2) И толуол отгоняют в вакууме. Остаток охлаждают до , добавляют 3,0 ( ммоль) ди- трет-бутклпирокарбоната и перемешивают 16 ч. Затем в реакционной смеси приливают 50 мл эфира, перемешивают 5 мин, раствор сливают, остаток растворяют в смеси хлороформа и «-про- панола (3:1), Полученный раствор последовательно промьгеают водой, 5%-ным раствором лиьюнной кислоты, 3%-ным раствором аммиака, водой, насьпценным

Пример - 6. Гидрохлорид 4-фе- нилаэоанилида N -бензилоксикарбоннл- L-аргинина (VI). . Свешивают 3,1 г (10,0 ммоль)

раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Ы -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина, Остаток смешивают с толуолом и снова 2,2 г ( ммоль) хинолин-8-сульфо- упаривают. Остаток растирают в теплом изопропаноле, помещают в холодильник.

кислоты, 2,0 г (10,0 ммоль) амкно- азобензола, Ъ,8 мл пиридина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола (1:2) и толуол .отгоняют. Остаток охлаждают до , добавляют 3,0 мл (13,0 ммоль) ди-трет-бутилшфокарбо- ната, перемешивают 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом, эфиром и высушивают.

В итоге получают 5,2 г (78%) соединения IV с т.пл. 105-1Ю С. Полученный продукт перекристаллизовывают

из смеси уксусной кислоты и метанола

В итоге получают соединение IV т.пл. 132-133 С, Rf 0,51 (А),

WD ( lV метанол). Элементный анализ: Найдено, Z: N 12,0}S 4,7

4 jH54N60eS Вычислено,% N 12,4, S 4,7.

Приме р . 5. Соль 4-метилкумг арил-7-амида N -трет-бутилоксикарб о- нил-Ь-аргинина с.хинолин-8-сульфо- кислотой (V).

Смешивают 2,7 г (10,0 ммоль) N -трет-бутилоксикарбонил-Ъ-аргинииа

2,1 г (to,5 ммоль) хииоли11-8-сульфо- кислоты, 0,8 мл пиридина и 1,8 г (10,0 ммоль) 7-амино-4-мет11лкумарина

в 30 мл снеси диметнлфорнамида и толуола (t:2) и толуол отгоняют в вакууме. Остаток охлаяадают до 10 С, добавляют 3,0 мл (13,0 кмоль) ди тл)ет-бутилпир6карбоиата и перемешивают 16 ч, добавляют 50 мл эфира, перемешивают 5 мин, раствор сливают, остаток растворяют в 40 мл смеси хлороформа и н-пропанол (3:1). Получен- ньй раствор последовательно промыва™

ют водой, ЗХ-цым раствором аммиака, 5%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над -сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают в

смеси изопропанола с ацетоном, кристаллический осадок отф1шьтровывают, промывают эфиром и,высушивают.

В итоге получают 4,2 г (66%) соединения V, т.пл. 164-165 Cj

Ri 0,50 (А), 0,31 (Б) 14,9° (С 1; метанол).

Элементный анализ:

НайденоД: С 56,5; Н 5,б:н ,

C eHjeMeS

Вычислено,%: С 56,2 Н N 13,1.,

Пример - 6. Гидрохлорид 4-фе- нилаэоанилида N -бензилоксикарбоннл- L-аргинина (VI). . Свешивают 3,1 г (10,0 ммоль)

Ы -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина, 2,2 г ( ммоль) хинолин-8-сульфо-

Ы -бензилоксикарбонил-Ь-аргинина, 2,2 г ( ммоль) хинолин-8-сульфо-

кислоты, 2,0 г (10,0 ммоль) амкно- азобензола, Ъ,8 мл пиридина в 30 мл смеси диметилформамида и толуола (1:2) и толуол .отгоняют. Остаток охлаждают до , добавляют 3,0 мл (13,0 ммоль) ди-трет-бутилшфокарбо- ната, перемешивают 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично

0

5

В итоге получают 3,5 г (67%) .сое динения VI, т.пл. 154-155 С; R 0,51 (А), 0,30 (Б)-И 13,5 (с 1, метанол)....

Элементный анализ:

Найдено,%г С 59,3j Н 4,7; N 19,0; СГ7,0.

С бН чН Оз-НС

Вычислено,%: С 59,6- Н 5,0; N 18,7V s Cl 6,8.

Приме р 7. Гидрохлорид 4-фе- нилазоанилида N -трет-бутнлоксикар- , боинл-Ь-аргинина (VII).

Смешивают 1,7 г (5,0 ммоль) гндро хлорнда гидрат Н ттрет-бутшюкси- карЗошш-Ъ-аргн инпа, 1,0 г (5,1мноль вмиз1оазо5ензола и 0,3 мл пнрпднна в 20 МП смесн диметнлформанида и толуола (1;3) и толуол упарипагот. Остаток ох/гаждают до 10 С, добаоляют 1,5 ил (6,7 ммоль) ди-трег-6ут11пппро карОоната,перемешипа1от реакционную CMfict 4 ; при и обрабатывают аналогично примеру 1,

В итоге получают 1,6 jv (65%) VII, Т.1Ш. 197-198°С R4 0,50 (А)-; MD 1А,8.(С 1i этанол).

Элементный анализ.

Найдено,%: Н 19,3; С1 7,5

С,,5Из, N,0,.HC1

Вычислено,%: Н 20,0}.С1 7,2.

Как видно пй вышеприведенных примеров предложенный способ позволяет сущестненно упростить процесс получения аршшшадоп N -защищенного арги- шша за счет использования стабильного конденсирующего агента, производимого в прдмьшшенном. масштабе, и за счет проведения процесса при

меньших энергетических затратах, обусловленных более высокой температурой реакционной смеси.

Кроне TOrOj предлагаемый способ

позволяет повысить выход до 64-78% и расширить ассортимент целевых продуктов, так как.позволяет получить арил- амиды аргинина, содержащие кислото-

лабильные защитные группы.

Формула изобретения

fJ

Способ получения ариламидов N -за- щищенного аргинина путем взаимодейст - вия N -защищенного аргинина, взятого в виде соли с сильной кислотой, с арилаш ном в присутствии конденсирующего агента и ниридина в среде орга- пического растворителя, о т л и ч аю щ и и с я тем, что, с целью упро- щения процесса, з йеличеиия выхода и-расширения ассортимента целев()Гх продуктов, в качестве конденсирующего агента используют ди-трет-бутилпиро- карбонат и процесс проводят при температуре от 10°С до комнатной в среде диметилформамида.

Изобретение относится к амидам карбоновых л ислот, в частности к получению ариланидов Ы -защищенного аргинина, которые находят применение в синтезе пептидов. Цель - упрощение процесса, увеличение выхода н расширение ассортимента целевых продуктов. Получение их ведут из N -защищенного аргинина в виде соли с сильной кислотой и ариламина в присутствии конденсирующего агента - ди-трет-бутнлпирокарбоната и пнргади- на в среде диметнлформамида. Способ позволяет повысить выход до 64-78% и получать ариламиды аргинина, содержащие кислотолабилыше защитные группы..