Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей Советский патент 1990 года по МПК C07C233/61 

Описание патента на изобретение SU1612996A3

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых спирозамещенных производных глутарамида общей формулы j

: Ач

, (.R.

--СОМНЧ з ,0

ш с Л-всо к,°

. R

R,

де А- или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с -бензольным кольцом;

В- группа (СН), или 2;

R и Ri - каждый независимо означает водород, ,, кил, бензил;

-водород или С -С -алкил;

-каждый независимо означает ОН, Н, С,-С((.-алкил;

-С -С4 алкш1, (-алке- нил, С -С -алкинил, СзС,-циклоалкил, С -С -Цик- лоалкенил, NR CORg, NRgSO Ro, насыщенная гетероциклическая группа с одним или двумя атомами кислорода, или С -Cg-алкил, замещенный одним или двумя замести- тeлямIi, выбранными из группы, включающей ОН, С -С -алкокси, .-алк- окси (С;(-С -алкокси) , фат- НИЛ, С -С-у-ЦИКлоалкил, тетрагидрофуранил, пири- динил, пиримидинил, , - NRgCORg, -NRgS02R9, - CONR6R7, -S(0)2R,o, CORi, ,. каждый независимо означает Н, С(-С 4 алкил, Cj- С- -Дикло.ал кил, фенил (С С -алкил), С2-С -алкокси- алкил или две группы R

R, и R,и R

7

взятые вместе с

атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиногруппу; в од ор од, С -С .-an кил; С -С -алкил, CF-j, фенил, фенил (С ,-С4-алкил) ,.. фенил (С;,-С4-алкокси) , фу- раипл, С -С -алкокси,

j

0

°

5

0

5

0

35

40

45

50

5

NRgR, где Rg и R имеют указанные значения; 10 Cf-C -алкил; R - Сд-С -алкил; R 2. водород, С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые возможно использовать в медидане для лечения повышенного кровяного давления.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (I), позволяюп15гх снижать кровян.ое давление за счет подавления эндопептидазы Е.С.3.4.24.11.; Изобретение иллюстрируется следующими примерами, при зтом примеры 1- 216 касаются получения исходных соединений.

t-

П р и м е р 1. Бензиловый эфир 2-(метоксиэтил)проценовой кислоты.

Дибензилмалонат (28,43 Г50,1моль) каплями в течение 1 ч добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида рия (3,15 г, 80%-ная дисперсия в масле, 0,105 моль) в сзгхом тетрагидрофу- ране (100 мл) в атмосфере азота, причем температуре дают возможность повышаться до . 2-Метоксиэтилбро- мид (13,9 г, 0,1 моль) добавляют к результирующему прозрачному раствору,

-которьй перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным-холодильником в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органи.ческий экстракт после промывки в.одой, сушки (MgSO) и упаривания в вакууме дает сырую жидкость (30,94 г). Хроматография на силикагеле (700 г) при

.элюировании смесью эфира и гексана (2:8 по объему) дает дибензиловьй эфир 2-метоксиэтил-малоновой кислоты в виде бесцветной жидкости (15,6 г). Все это растворяют в диоксане (150мл) и при перемешивании при добавляют раствор гидроксида калия (2,55 г, 45,44 ммоль)в воде (40 м-п) , Смесь пе- р емешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром для удале- : ния нёпрореагировавшего сложного . диэфира. Затем водную фазу подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой . (50 мп) и экстрагируют эфиром. Орга- нический экстракт после промывки

одой осушения (Mp,S04.) и упаривания

в вакууме дает сложный моноэфир в виде бесцветного масла (8,95 г, 78%). К перемешиваемому раствору сырого сложного моноэфира (8,95 г, 35,48 ммоль) и пиперидина (502 мг, 5,9 ммоль) в пиридине (70 мл) добавляют параформальдегид (1,6 г, . 53,34 ммоль). После перемешивания при в течение 2,5 ч смесь охлаждают, выпивают на лед, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Органический экстракт последовательно : промывают водой, насыщенным водным

бикарбонатом натрия и водой, осушают (MgSO.) и упаривают под вакуумом с получением жидкости (7,42 г), которую хроматографируют на силикагеле (300 г). Элюирование смесью эфира и гексана (2:8 по объему) дает требуемый бензиловый эфир пропеновой

кислоты в виде бесцветной жидкости (7,13 f, 92%).

Найдено, %: С 70,69; К 7,42.

«з чб гВычислено, %: С 70,89; Н 7,32.

Примеры 2-4. По методике примера 1 с использованием пропилиодцца, 2-винилпиридина или трет-бутилакрил- ата соответственно в к.ал1естве исходного материала вместо 2-метоксиэтил- бромида получают соединения общей ормулы

R

CgHyC%O C - С

СН,

Соединения по примерам 2-4 показаны в табл. 1.

Пример 5. Бензиловый эфир 2- (2-метилтиоэтил) пропеновой кислоты.

Гидрид натрия (0,96 г, 50%-ная

суспензия в минеральном масле) добав ляют к перемешиваемому раствору трет- бутилбензилмалоната (5 г) в сухом ди- метилформамиде (50 мп), поддерживаемом при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин каплями добавляют 2-хлорэтил-метилсульфид (2,21 г) в диметилформамиде (10 мл) при поддержании температуры реакционной смеси ниже , Реакционной смеси дают возможность;прогреваться и до комнатной температуры и п емёши- вают 15 ч при осторожном добавлении воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x100 мп), этипацетат5

0

ные экстракты промывают водой (4 раза), осушают () и упаривают с - получением бензилового эфира 4-метил- тио-2-тр ет-бутилоксикарб онилбутановой кислоты в виде масла (6,4 г). Этот продукт растворяют в трифторуксусной крюлоте (50 мл) при энергичном пе- ремеиивании при в атмосфере азота, 0 После перемешивания в течение 45 мин трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже.,35°С. Последние следы трифтор- уксусной кислоты удаляют азеотропной 5 пеп,егонкой с четыреххлористым углеродом ( мл), оставляя маслоподобный остаток, который растворяют в пиридине (20 мл). К этому раствору добавляют пиперидин (0,44 мл) и параформаль- 0 дегид (1,47 г) и смесь нагревают при 60 С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно выпивают на ледяную воду и рН доводят до 1 с использованием концентрированной сер- 5 ной кислоты. Смесь экстрагируют эфиром (2x100 мл), эфирные экстракты осушают () и упаривают при по-г . ниженном давлении с полз ением сьфого ; продукта (5,4 г) в виде масла. Его 0 хроматографируют на силикагеле, элю- ируя смесью гексана и этилацетата с получением целевого сложного эфира в виде бесцветного масла (1,22 г), Найдено,%: С 64,69; Н 6,55, (0,25 ). Вычислено,%: С 64,85; Н 6,91. И р и м е р 6. Бензиловый эфир 2-(2-фенетил)пропеновой кислоты.

Тетраэтоксид титана (7,72 г, 33,8 ммоль), промытый бензиловым спиртом (50 мл), добавляют в атмосфере азота к раствору этилового эфира 2- (2-фенш13тил)пропеновой кислоты - (20,23 г, 99 ммоль). в бензиловом спир- 5 те (400 мл), Результирующий раствор перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1 Н,хлористоводородной кислотой (140 мл). Затем смесь экстрагируют смесью эфира и гексана ( по объему) . Промывка органического экстракта насьшченным водным бикарбонатом натрия ведет к образованию густого осадка, которьпЧ после отделения повторно экстрагируют эфиром/гексаном. Скомбинированные органические экстракты промывают насьпценным раствором хлорида натрия, осушают (MgSO.) и

0

5

растворитель отгоняют под вакуумом. Отгонка избытка беязилового спирта (63 С, 2.Торр) дает сьфой продукт в виде коричневого масла. Хроматография на снликагеле (600 г) при элгоиро- вании гексаном, содержавщм увеличива ющиеся доли метиленхлорида ( от 2:8 до 4:6 по объему), дает требуемый сложньй эфир (19,04 г, 72%) который используют без дальнейшей очистки. П р и м.е р 7. Трет-бутиловый эфир

(1-оксоизоиндолинил)метигГ|пропе- новой кислоты.

Раствор изоиндолинонна (2,13 г, 16 ммоль) в диметилформамиде (20 мп) добавляют к перемешиваемой суспензии 80%-ного гидрида натрия (0,53 г, 17,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота при комнат- ной температуре. Спустя 2 ч оранжевую суспензию, охлаждают до и медленно добавляют раствор трет-бутил-2-бром- метилпропената (3,52 г, 16 ммоль) в сухом димeтшIфopмa tидe (5 мл).

Через 0,5 ч при реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир и раствор промывают водой (4 раза), разбавленной хлористоводородной кислотой (2 раза) и разбавленным водным кислым карбонатом натрия (2 раза). После осушения () упаривание растворителя под вакуумом дает желтое масло (3,0 г). Хроматография на силикагеле при элюировании дихлорметаном/ гексаном и дихлорметаном/диэтиловым эфиром дает чистый целевой пропенат в виде бесцветного масла (2,06 г, 47%).

Найдено,%: С 70 i12 Н 7,10j

N 5,03.

.

Вычислено,%: С 70,31 j Н 7,ОГ, N 5,12.

Примеры 8-9. Следующие

соединения получают по методике примера 7, используя подходящие aNMHO- вые исходные материалы и карбонат калия в качестве основания и ацето- нитрил в качестве растворителя вместо гидрида натрия и диметилформамида соответственно (табл.2).

Пример 12. Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбонилметил) пропеновой кислоты.

К перемешиваемому раствору 2-(бен- зилоксикарбонилметил)пропеновой кислоты (,0 г, 114,0 ммоль) в дихлорQ

5 JQ 25

ЗО, ,

.„

0

5

метане (200 мл) при -78°С добавляют конденсированный изобутилен (50 мл) и концентрированную серную кислоту (1 мп). Смесь оставляют прогреваться до комнатной температуры и вьщержива- ют 72 ч. По прошествии этого времени раствор промывают 10%-ным раствором карбоната натрия ( мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением требуемого сложного эфира в виде бледно-желтого масла (28,4 г, 90%) .

Найдено,%: С 69,50; Н 7,35.

С бН2оОф,

Вычислено,%: С 69,55; Н 7,30.

Пример 13. Бензиловый эфир

2-(трет-бутоксикарбониламино)пропеновой кислоты.

1,1 -Карбонилдиимидазол (8, .10 г, 50 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору бензи-, лового эфира т-бутоксикарбошшсерина (14,75 г, 50 ммоль) и триэтиламина (5,05 г, 50 ммоль) в сухом тетрагидр фуране (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течени 16 ч при комнатной температуре реакц онную смесь вьшивают в диэтиловый эфир, органическую фазу промывают пос ледовательно разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и водным карбонатом натрия, осушают над сульфа том натрия и упаривают под вакуумом с получением масла (14 г). Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексана и дихлорметана дает целевой пропеонат в виде желтого масла (10,98 г, 79%). Rf 0,5 (силика- гель, дихлорметан/гексан 1:1).

П р и м е р 14. Трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбониламино)пропеновой кислоты.

Целевое соединение получают с по- помощью трет-бутилового эфира N-бен- зилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серина, который получают иным путем, чем описано в литературе (Reel, Trav. Chim, Pays-Bas. 1964, 83, 99). К перемешива- ekoMy раствору О-бензил-Ь-серина (25,0 г, 128 ммодь) в воде (200 мл) и диоксане (100 мл) добавляют карбонат натрия (7,46 г, 70 ммоль) при комнатной температуре. Каплями добавляют раствор дибензилдикарбоната (36,1 г, 126 ммоль) в диоксане (100 мл) и смесь перемешивают 18 ч. Диоксан отгоняют под вакуумом и вод- ньй остаток экстрагируют диэтиловым

.

эфиром. Упаривание осушенньк () экстрактов в вакууме дает белое твердое вещество, которое промывают гекса ном с получением сырого N-бензилокси- карбонил-О-бенэил-Ь-серина (39,57 г, 95%). Этот материал обрабатывают изобутиленом (360 мл) и концентрированной серной кислотой (2 мл) в ди- хлорметане. Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 сут в емкости под давлением. Смесь промывают разбавленным кислым карбонатом натрия и дихлорметан отгоняют . Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают разбавленным кислым карбонатом натрия, осушают (Na2S04,) и упаривают под вакуумом. Очистка хроматографией в колонке на силикаге- ле при элюировании. смесями диэтило- вый эфир/дихлорметан дает N-бензил- оксикарбонил-О-бензил-Ь-серина трет- бутиловый.эфир (36,66 г, 79%) в виде масла.

Найдено,%: С 68,90; Н 7,06; N 3,46.

C22H27N05.;

Вычислено,%: С 68,55; Н 7,06; N 3,63.

Указанное соединение (36,06 г, 94 ммоль) растворяют в сухом трет-бу- таноле (500 мл) и обрабатывают трет- бутилатом калия (12,59 г, 112 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере :азота. Спустя 2 ч реакционную смесь выпивают в 2 Н. хлористоводородную кислоту (50 мл) и воду (350 мл) и . экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают рассолом, осушают (Na2S04) и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле при элюи ;ровании смесями дихлорметан/гексан ; с получением целевого соединения в виде масла (22,50 г, 80%). Rf 0,65 (сшшкагель, 50%-ный диэтиловый эфир/гексан). Проведение элементного анализа невозможно из-за полимеризации при комнатной температуре. Продукт хранят ниже .

Пример 15. Бензиловый эфир 3-(1 -карбоксициклопентил) -2--(2-меток- сиэтил)пропановой кислоты.

В атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламина (4,59 г 45,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), вьщерживаемом при температуре от -40 до , каплями добавляют н-бутиллитий в гексане (2,5 М ,.

299610

18.6мл, 45,4 ммопь). Перемешивание- продолжают при -20 с в течение 0,5 Ч

и на протяжении 5 мин добавляют гщкло- пентанкарбоновую кислоту (2,59 г,

22.7ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл), выдерживая при -20°С. Смесь оставляют достигать комнатной температуры в течение 1,5 ч, перемешива0 ют еще 1 ч, после чего охлаядают до -73°С. Каплями добавляют бёнзиловый эфир 2-(2-метоксиэтил)пропеновой кислоты (5,0 г, 22,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при поддержании

5 те 1пературы ниже -70 с. Спустя 2 ч при -11°С смесь быстро прогревают до , подкисляют 5 н. хлористоводородной кислотой.и экстрагируют гексаном. Гексановый экстракт промывают (7 раз)

20 смесью воды и насыщенного водного бикарбоната натрия (1:1 по объему) для удаления непрореагировавшей цикло- пентанкарбоновой кислоты. Экстракт промывают водой, осушают (MgSO/j.) и

25 упаривают под вакуумом с получением бледно-желтого масла (6,3 г), которое хроматографируют на силикагеле (600 г). Градиентное элюирование, начиная со смеси этилацета.та и гекса30 на (3:7 по объему) с переходом на чистьй этилацетат, дает целевой продукт в виде бесцветного масла (4,0 г, 53%).

Найдено,%: С 68,39; Н 7,99.

35

Еьпислено,%: С 68,24; Н 7,84.

При продолжительном стоянии материал затвердевает и при рекристалли

зации из гексана дает более твердое

вещество, т.пл. 41г42 С.

Примеры 16-28. Следующие соединения (табл.3) получают по методике примера 15 с использованием в качестве исходного материала подходящего сложного эфира пропеновой кислотЫ . примеров 2-14. За исключением примеров 16 и 17 продукты получают в виде масел. В примерах 24 и 25 продукты выделяют в виде хлористоводородных солей.

В синтезах примеров 20 и 28 используют 2 моль-экв, дианиона дитиоцикло- пентанкарбонрвой кислоты.

Примеры 29-34. Следзтощие соединения (табл.4) получают по методике примера 15, но используя в качестве исходных материалов подходящую, циклоалкан- или циклоалкен-карбоновую кислоту вместо и;иклопентановой кислоты и вводят анион в реакцию с бензиловым эфиром 2-пропилпропеновой кислоты или 2-(2-метоксиэтил)пропе- новой кислоты, в зависимости от,необходимости.

Пример 35. Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбокси1рклопентил)пропе- новой кислоты.

К перемешиваемому раствору диизо- пропиламида лития (0,43 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при -20 С в атмосфере азота добавляют щклопентанкарбоновую кисло.ту (22,7 г 0,20 моль). Раствор оставляют прогреваться до комнатной температуры и спустя 2 ч охлаждают до -10°С и добавляют с помощью канюли к перемешиваемому раствору трет-бутил-3-бром пропионата (44,4 г, 0,21 моль) в. тетрагидрофуране (100 мл). Результи- ,раствор оставляют прогреватьс до комнатной температуры и вьщержива ют в течение ночи. Осторожно добавляют хлористоводородную кислоту (3 н., 250 мл), затем диэтиловый эфир (500 мп) и слои оставляют разделяться. Водный слой промывают ди- этиловым эфиром (300 МП) и эфирные СЛОИ комбинируют, промывают водой (300 мл), осушают над сульфатом магния и упаривают с получением масла. Масло отбирают в диэтиловом эфире (300 мл) и промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия (Зх КЮО мл), пока не будет удалена цик- лопентанкарбоновая кислота. Диэтил- эфирный раствор затем экстрагируют Ю%-ным раствором карбоната , натрия (4x150 мп), водную фазу отделяют, подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют диэтиловьм эфиром (3)f200 мл) . Диэтилэфирный

слой отделяют, промывают водой (300 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают с получением масла, которое легко кристаллизуется. Рекрис- таллизация из пентана дает бесцветное твердое вещество (10,4 г, 21%), т.пл. 78-81°С (из пентана).

t

Найдено, %: С 64,70; Н 9,18, .

Вычислено,%: С 64,44; Н.9,15. П р и м е р 36. Этиловый эфир 3-(1-карбоксицнклопентил)пропаковой) кислоты получают по методике приме

:, -я - , ; :

,

10

15

2996 2

ра 35- исходя из этил-3-бромпропио- ната.

Найдено,%: С 61 ,91; Н 8,53.

.

Вьмислено,%: С 61,66; Н 8,47.

Пример 37. Бензиловый эфир 3-(1-карбоксици1шопентил)пропановой кислоты получают из бензил-3-бром- пропионата по методике примера 35 с получением бензилового эфира в виде масла.

Найдено,%: С 69,76; Н 7,18.

(

Вычислено,%: С 69,55; Н 7,29.

П р и м .е р 38. Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(ме- токсиметил)-пропановой кислоты.

Раствор трет-бутил-3-(1-карбокси20 циклопентил)пропаноата (1,0 г,

4,13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют к перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (9j,29 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при

25 -78 С в атмосфере азота. Спустя

0,5 ч добавляют хлорметилметиловый эфир (0,53 г, 6,58 ммоль) и смесь оставля- ют прогреваться до комнатной темпера- тзфы в течение 16 ч. Раствор выпивают

20 в воду, подкисляют до рН 3 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают с получением бесцветного масла, которое хроматографи- руют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и дихлорметана (1:9 - 1:4 по объему). Упаривание подходящих фракций дает целевое соед0 динение : в виде бесцветного масда (0,78 г, 66%).

Найдено,%: С 62,75; Н 8,94.

Cl5 26 5Вычислено,%: G 62,91; Н 9,15.

45 Примеры 39-69. Следующие

соединения (табл.5) получают по методике примера 38, используя подходя- лщй сложный эфир пропановой кислоты примера 35,36 или 37 и подходящее

50 хлор-, бром-, иодо- или трифторметан- сульфонилоксипроизводное формулы Rj- X в качестве исходных материалов.

П р и м е р 70. Гидрохлорид метило- вого эфира цис-5-амино-цис-2-этил-г-д„ 1-циклогексанкарбоновой кислоты.

5-Амино-2-этилбензойнук) кислот.у (7,0 г, 42,37 ммоль) растворяют в горячем этаноле-(120 мл) и воде (200 мп) и гидрируют при . и 50 фунт/кв.

35

N

10

N

N

1612996

дюйм (3,45 бар) над платиной (из Pt Oj, : 1,0 г) в течение 2 сут. По прошествии 7 и 24 ч добавляют дополнитепь- iные количества катализатора (1,0 г), :Фильтрование через авицеп и упа- :риванне под вакуумом дает твердое белое вещество, которое растворяют в воде и отбирают на катионообмен- ной смоле (Дау AG 50 W-X8). Элншро- вание 0,5%-ным водным пиридином и упаривание под вакуумом дает сырую аминокислоту в виде белого твердого вещества (5,81 г). Растирание с горячим ацетоном для удаления небольших количеств исходного материала с последующей рекристаллизацией из I смеси ацетона и воды, а затем из ацето- ; нитрила и воды, дает цис-5-амино-цис-2- этш1-г-,1-циклогексанкарбоновую кислоту (3,4 г) в виде высокоплавкого белого твердого вещества.

Найдено,%: с 63,02; Н 10,28;);

;N 8,13. :

C,H,8N02.. -

Ёычислено,%: С 63,13; Н 10,00,

N 8,18..

Охлаждаемую на льду суспензию

указанной кислоты (3,35 г, 19,56 ммол

14

Вычислено,%: С 61,12; Н 9,62; 6,91.

Этерификация кислоты (3,17 г, 20,16 ммоль) хлористым водородом в метаноле по приведенной методике д ет гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещества (3,3 80%), т.пл. 172,5-173,.

Найдено,%: С 52,36; Н 8,63; 6,62.

.HCl.

Вычислено,%: С 52,04; Н 8,73; 6,74.

П р и м е р 72. Гидрохлорид эти вого эфира цис-3-амино-цис-5-метш1 r-1-циклогексанкарбоновой кислоты. Этерификация цис-З-амино-цис-5- метил-г-1-циклогексанкарбоновой ки 20 лоты (2,0 г) этанолом и хлористым водородом дает гидрохлорид этилово эфира (1,4 г, 75%).

Найдено, %: С 51,23; Н 8,52, 7,13.

C oH oNOgCl.

Вычислено,%: С 54,17, Н 9,09; 6,32.

Пример 73. Гидрохлорид мет лового эфира цис-З-амино-цис-4-эти

15

25

N

N

в метаноле (100 мл) перемешивают и на-39 r-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

сыцают хлористым водородом и резуль- i тирующий pacTjB op оставляют на ночь при комнатной температуре. Упаривание растворителя под вакуумом с последующим растиранием остатка с диэтило- вым эфиром и рекристаллизация:из сме- ;ей диэтилового эфира и метанола дает I требуемый гидрохлорид метилового эфи- ра в виде мелких белых кристаллов, (3,57 г, 82%), Т..ПЛ. 200-201 С. Найдено,%: С 53,86; Н 9,05, Я 6,14.

35

,З-Амино-4-этилбензойную кислоту (14,0 г, 84,7 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 7 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (6,36 г, 43%) в виде легк го волокнистого белого твердого ве щества, т.пл. 250 С.

Найдено,%: С 61,83; Н 9,80; N 8,13. Q С, . .

Вьиислено,%: С 61,82; Н 10,03; N 8,10.

.ECl.

Вычислено,%: С 54,17; Н 9,091 N 6,32.

Пример 71. Гидрохлорид метилового эфира цис-З-амино-цис-5метил-г-1-циклогексанкарбоновой.кислоты.

.З-Амино-5-метилбензойную кислоту (7,2 г, 47,6 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (3,30 г, 44%) в виде высокоплавкого белого твердого вещес гва

Найдено,%: С 60,81, Н 97б7 ; N 8,80.

СзН,5МОг.

14

N

0

N

N

Вычислено,%: С 61,12; Н 9,62; 6,91.

Этерификация кислоты (3,17 г, 20,16 ммоль) хлористым водородом в метаноле по приведенной методике дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещества (3,35 г, 80%), т.пл. 172,5-173,.

Найдено,%: С 52,36; Н 8,63; 6,62.

.HCl.

Вычислено,%: С 52,04; Н 8,73; 6,74.

П р и м е р 72. Гидрохлорид этилового эфира цис-3-амино-цис-5-метш1- r-1-циклогексанкарбоновой кислоты. Этерификация цис-З-амино-цис-5- метил-г-1-циклогексанкарбоновой кис 0 лоты (2,0 г) этанолом и хлористым . водородом дает гидрохлорид этилового эфира (1,4 г, 75%).

Найдено, %: С 51,23; Н 8,52, 7,13.

C oH oNOgCl.

Вычислено,%: С 54,17, Н 9,09; 6,32.

Пример 73. Гидрохлорид метилового эфира цис-З-амино-цис-4-этил-.

5

5

N

N

9 r-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

9 r-1-циклогексанкарбоновой кислоты.

5

,З-Амино-4-этилбензойную кислоту , (14,0 г, 84,7 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 70 с получением циклогексанкарбоновой кислоты (6,36 г, 43%) в виде легкого волокнистого белого твердого вещества, т.пл. 250 С.

Найдено,%: С 61,83; Н 9,80; N 8,13. Q С, . .

Вьиислено,%: С 61,82; Н 10,03; N 8,10.

Этерификация указанной кислоты (6,0 г, 35,04 ммоль) по методике примера 70 дает гидрохлорид метилового эфира в виде белого твердого вещест-;. ва (7,02 г, 90%), т.пл. 1б1,5-162 С.

I: С 53,79; Н 9,13; N

5

0

5

Найдено, 6,33. C oHi NGj-HCl.

Вычислено,%: С 54,17, Н 9,09, N6,32.

П р -и м е р 74. Гидрохлорйд этила- вого эфира 1дис-3-амино-цис-4-этш1-гг 1-циклогексанкарбоновой кислоты.

Этерификация цис-З-амино-цис-4- этил-г-1-циклогексанкарбоновой кислоты (2,5 г) этанолом и хлористым во- 15

дородом дает гидрохлорид эфира (2,0 г, 75%).

Найдено,%: С 54,31; Н N 5,92.

С,Н2.2НгС1,

С 56,04; Н 9,4

Вычислено,; N 5,94.

Пример 75. Гидрохлорид метилового эфира цис-З-амино-цис-4-метил г-1-р;иклогексанкарбоновой кислоты.

З-Амино-4-метилбензойную кислоту (3,2 г, 21,2 ммоль) гидрируют и обрабатывают по методике примера 42, но без катионообменной хроматографии, с получением циклогексанкарбоновой кислоты (1,31 г, 39%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 258-261 С (ра.злЛ.

Найдено,%: С 61,03; Н 9,89; N 8,90.

..

Вьиислёно,%: С 61,11; Н 9,62; N 8,91.

Эт.ерификация по методике примера 42 дает гидрохлорид метилового эфира в виде гигроскопичной пены (1,31 г, 87%).

Найдено,%: С 51,84; Н 8,99; N 6,73.

.HCl.

Вычислено, %: С 52,03; Н 8,73; N 6,74.

Пример 76. Гидрохлорид этило вого эфира цис-3-аминоциклогексанкар боновой- кислоты.

Гидрохлорид цис-3-аминоциклогекса карбоновой кислоты (5,25 г, 36,7 ммоль этерифидируют этанолом и хлористым водородом описанным путем с получением гидрохлоридачэтилового эфира в виде белого твердого вещества ( г, 87%), т.пл. 163-164 С.

Найдено,%: С 51,94; Н 8,73; N 6,47.

CgH NOg-H.. . Вычислено,%: С 52,03; Н 8,73; N 6,74.

При мер 77. Пара-толуолсуль- фонат бензилового эфира цис-3-ами- ноцикпогексанкарбоновой кислоты.

Гидрохлорид цис-3-аминоди1шогекса карбоповой кислоты (8,78 г, 49 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с бензиловым спиртом (26,4 г, 0,24 моль) и моногидратом пара-толуолсульфокислоты (1-1,17 г,

0,59 моль) в толуоле (150 мл), используя ловушку Дина-Старка. ПОСЛР

29961Ь

охлаждения и добавления диэтилового эфира требуемый бензиловый эфир кристаллизуется в виде белого твердого вещества (18,68 г, 94%), т.пл. 148- 150°С.

Найдено,%: С 62,21; Н 6i75; N 3,34.

С 62,20; Н 6,71;

Пара-толуоясульфоВычислено,% N 3,45.

П р и м е р 78

нат бензилового эфира цис-4-амино- циклогексанкарбоновой кислоты.

Этот сложньш эфир получают из гидрохлорида 1щс-4-аминоциклогексан- карбоновой 1а1слоты по методике приме-, ра 77 с 97%-ным выходом в виде белого твердого вещества, т.пл. 172-174 С.

Найдено,%: С 62,21; Н 6,61; N 3,33.

.

Вычислено,%: С 62,20; Н 6,71; N 3,45.

0

0

5

0

Пример 79. Метиловьш эфир

транс-3-амино-1-пропил-г-1-циклопвн- танкарбоновой кислоты.

а. З-Циклопентенкарбоновую кисло-: - ту (7,5 г, 66,9 ммоль) в сухом тет- рагидрофуране (15 мл) каплями добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития, полученного из диизопропилами- на (19,7 МП, 0,14 моль) и н-бутил- лития в гексане (2,5 М, 56,-2 мп, - 0,14 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при . Результирующую суспензию оставляют прогреваться до комнатной температзфы и затем перемешивают еще 1 ч, к концу которого получают прозрачный раствор. При каплями добавляют иодопропан (7,18мп, 73,6 ммоль) и смесь еще раз оставляют прогреваться до комнатной темпе - ратуры, а затем перемешивают в течение ночи. Раствор охлаждают до . добавляют воду, а затем 2 н. хлористоводородную кислоту до рН 3. Отделяют органический слой, а водную фазу дважды экстрагируют метиленхлори- дом. Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным соле- . вым раствором, осушают (MgSO) и упаривают под вакуумом с получением сырого продукта, который хроматографиру- ют на силикагеле (200 г), элюируя смесью этилацетата и гексана с получе- нием 1-пропил-З-циклопентенкарбоно5

161299618

5 ммоль) в пиридине (10 мл). Смесь оставляют на ночь постепенно лрогре- ваться до комнатной температуры и спустя 18 ч выпивают в ледяную воду. Смесь экстрагируют эфиром, причем органический экстракт промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным бикарбоворитель отгоняют при пониженном дав- to натрия и водой. Осушение (MgSO) лении и остающееся дибромпроизводноё ; и з аривание под вакуумом дает масло,

которое хроматографйруют на силикаге- ле (80 г), элюируя смесью этилацетата и гексана с получением требуемого З-ц ра-толуолсульфонилпроизводного (1,5 г, 89%), Это соединение (1,45 г, 4,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в т.ечение 18 ч с азидом

вой кислоты (7,96 г, 77%) в виде гигроскопичного твердого вещества.

Ь, К перемериваемому раствору указанного продукта (6,39 г, 41 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мл) каплями при добавляют бром (7,28 г, 45 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мп). Спустя 0,5 ч раст15

кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин с карбонатом калия (6,8 г, 49 ммоль) в метилэтилкетоне (500 мл). Смесь фильтруют, упаривают до небольшого объема и остаток отбирают в эфире, Промьшка водой, осушение (MgSO).) и упаривание дает масло, которое хроматографйруют на силикагеле (120 г). Градиентное элю- ирование при возрастании доли этил- ацетата в гексане (35:75 до 60:40 по объему) дает 6-эндобром-4-пропил-2оксабицикло ,2,1jrenTaH-3-OH в виде i- «чч-л -алл и /иэтшпали

бледно-оранжевого масла (8,79 г, 91%). 25 водой, осушают (MgSO) и упаривают

с . БрЬмолактон со стадии b (4,0.г,под вакуумом с получением масла, кото1-7,2 ммоль). в абсолютном этанолеРое хроматографйруют на силикагеле

(35 мл) гидрируют при 50 фунт/кв.(40 г). Градиентное элюирование

дюйм (3,45 бар) над оксидом магниясмесью этилацетата и гексана дает ме(6,92 г, 0,172 моль) и 10%-ным палла- ЗО тиловый эфир транс-З-азидо-1-пропил- дием на угле (800 мг). Восстановление r-1-циклопентанкарбоновой кислоты

в виде бесцветного масла (0,79 г.

натрия (1,11 г, 17 ммоль) в метаноле

20 (20 мп) и-воде (10мл). Основной

: объем метанола отгоняют под вакуумом и остаток экстрагируют метиленхлори- . дом.

Орга нический экстракт промывают

продолжают 40 ч, дополнительный катализатор (1,0 г) добавляют по прошествии 7 и 24 ч соответственно. Смесь фильтруют через авицел, раствори89%).

f. Азид со стадии е (730 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (25 мп) гидригигро, - у i. ii 4. 1 d .П.Ч.Л 1 i ff r Ut, /i и J I I

тель отгоняют под вакуумом и остатокруют 4 ч при давлении 50 фунт/Кв.

хроматографйруют на с.иликагеле (150r)j дюйм (3,45 бар) над 10%-ным паллади- элюируя возрастающими долями эфира вем на угле (80 мг). Смесь фильтруют

гексане с получением 4-пропил-2-окса- через короткую колонку с авицелом и бициклрр, 2, Лгептан-З-она в виде бес- хп упаривают под вакуумом с получением цветного масла (1,13 г, 42%). требуемого целевого амина (619 мг,

б.Лактон со стадии с (1,13 г, 7,28 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мл), содержащем концентрированную серную кислоту (0,15 мл), в течение 1 ч 15 мин.

. Смесь упаривают до небольшого объема и остаток делят между эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой,

.осушают над сульфатом магния и упари- 50 вают при пониженном давлении с получением метилового эфира цисгЗ-гндрокси-1-пропил-г-1-цйклопентанкарбоновой;кислоты в виде бесцветного масла (0,94 г, 70%).

е. Пара-толуолеульфонилхпорйд . (Ц43 г, 7,5 ммоль) добавляют порциями к охлаждаемому льдом раствору гидроксиэфира со стадии d (930 мг.

97%) в виде бледно-желтого скопического масла.

Найдено,%: С 54,93; Н 9,59;

45-N 5.79C(oHigN02 2H2,0,

Вычислено,%: С 54,27; Н.10,47; N 6,33.

П р и м е р 80 Метиловый эфир транс-3-амино-цис-4-4-гидрокси-1- / пропил-г-1-циклопентанкарбоновой кислоты.

а. 6-Эндо-бром-4-пропил-2-окса- бицикло 2,2,1 - гептан-3-он из приме-.- ра 79 Ь..(2,0 г, 8,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мл), содержащем концентрированную серн ую кислоту (0,15 мл), в те7 чение 1 ч 15 мин. Смесь упаривают

55

15

которое хроматографйруют на силикаге- ле (80 г), элюируя смесью этилацетата и гексана с получением требуемого З-ц ра-толуолсульфонилпроизводного (1,5 г, 89%), Это соединение (1,45 г, 4,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в т.ечение 18 ч с азидом

i- «чч-л -алл и /иэтшпали

натрия (1,11 г, 17 ммоль) в метаноле

(20 мп) и-воде (10мл). Основной

: объем метанола отгоняют под вакуумом и остаток экстрагируют метиленхлори- дом.

Орга нический экстракт промывают

в виде бесцветного масла (0,79 г.

89%).

f. Азид со стадии е (730 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (25 мп) гидри - у i. ii 4. 1 d .П.Ч.Л 1 i ff r Ut, /i и J I I

гигрочерез короткую колонку с авицелом и упаривают под вакуумом с получением требуемого целевого амина (619 мг,

97%) в виде бледно-желтого скопического масла.

Найдено,%: С 54,93; Н 9,59;

N 5.79C(oHigN02 2H2,0,

Вычислено,%: С 54,27; Н.10,47; N 6,33.

П р и м е р 80 Метиловый эфир транс-3-амино-цис-4-4-гидрокси-1- / пропил-г-1-циклопентанкарбоновой кислоты.

а. 6-Эндо-бром-4-пропил-2-окса- бицикло 2,2,1 - гептан-3-он из приме-.- ра 79 Ь..(2,0 г, 8,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в метаноле (30 мл), содержащем концентрированную серн ую кислоту (0,15 мл), в те7 чение 1 ч 15 мин. Смесь упаривают

до небольшого объема и остаток делят между эфиром и водой. Органический экстракт промывают водой, осушают (MgS04) и упаривают при пониженном давлении с получением метилового эфира цис-3-бром-цис-4-гидрокси-1-про пил-г-1-циклопентанкарбоновой кисло; ты в виде масла (2,18 г, 98%).

b.Продукт со стадии а (2,14 г, 8,1 ммоль) кипятят с обратным холодильником с азидом натрия (2,10 г, 32,3 ммоль) в метаноле (25 ми) и воде (15 мл). Спустя 48 ч добавляют еще одну порцию азида натрия (1,0 г)

и реакцию продолжают в течение 5 сут. Основной объем метанола удаляют упариванием под вакуумом и остаток экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, осушают (MgS04) и упаривают под вакуумом с получением масла, которое хро итографируют на силикагеле (100 г). Градиентное элюи- рование с увеличением доли этилацета- та в гексане дает метиловый эфир транс-3-азидо-цис-4-гидрокси-1-проп ил r-1-циклопентанкарбоновой кислоты в/; виде бесцв-етного масла (1,24 г, 68%).

c.Азид со стадии b восстанавливают по методике примера 79 f с получением требуемого аминоэфира в виде масла (1,06 г, 98%).

Найдено,%: С 58,14; Н 9,32; N 6,31.

C,oHiqNO,; 0,25 Н2.0;

Бьийслено,%: С 58,37; Н 9,55; N 6,81.

П р и м е р 81. Бензиловьй эфир 3-П - (циc-4-бeнзилoкcикapбoнил- ) карбамоилДцикпопентилС- 2-(2-метоксиэтил)пропановой кислоты.

Гидрохлорид 1-этил-3-.(3-диметш1- аминопропил)карбодиимида (1,15 г, 6 ммоль) добавляют к охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси бензило вого эфира 3-(1-карбоксициклопентил) 2-2(2-мётоксиэтил)пропановой кислоты (1,0 г, 3 ммоль), п-толуолсульфоната бензилового эфира щ с-4-амино-цикло гексанкарбоновой кислоты (1,21 г, 3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (405 мг, 3 ммоль); и метилморфолина |(910 мг, 9 ммоль) в сухом метиленхло риде (30 мл). Спустя 0,5 ч смеси даю возможность достигать комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Растворитель отгоняют, под вакуумом и остаток делят между эфиром и водой. Органический экстракт промывают посл

;

.

2996.

довательно водой, 2 н. хлористоводородной кислотой, водой, насьпценным водным бикарбонатом натрия и водой. Осушение (MgSO.) и упаривание под вакуумом дает масло (1,6 г), которое хроматографируют на силикаг.еле (110 г элюируя смесью эфира и гексана (1:1 по объему) с ползтчением требуемого tg сложного диэфира в виде бесцветного масла (1,12 г, 67%).

Найдено,%: С 72,07; Н 8,00; N 2,52.

.

5Вычислено, %: С 72,10; Н 7,89;

N 2,55..

П р и м е р ы 82-159. Следующие соединения (табл.6-8), в которых и R,. являются каждый Cj-Cg-алкилом 20 или бензилом, получают по общей методике примера 81 исходя из подходящего производного глутаровой кислоты примеров 15-69, соединяемого с подходящим амином. Нродукты получают в 25 виде камедей и масел. Стереохимия

циклоалкановых заместителей R и COjita приведейа относительно 1-карбамо- ильного заместителя, - П р и м е р 160. Трет-бутиловый 30 эфир-3- 1 -(цис-4-этоксикарбонил- циклогексил)карбамоил {циклопентил||- 2-этилтиометилпропановой.кислоты.

а. Дилитио-дианион циклопентанкар боновой кислоты, полученньш из цикло пентанкарбоновой кислоты (2,58 г) по методике примера 15 в тетрагидрофура- не (100 мл), обрабатывают хлоридом цинка (1,85 г) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем трет- бутил-2-бромометилпропеноатом (5,0 г) при -78°С. Реакционную смесь обрабатывают и продукт очищают описанным путем с получением трет-бутилоного эфира 3-(1-карбоксициклопентил)-2- .с метанпропановой кислоты в виде масла (5,1 г, 89%).

Найдено,%: С 66,16; Н 8,89.

С (Н

Вычислено,%: С 66,11; И 8,72. 5Q Ь. Соединение указанной кислоты (4,96 г) с этиловым эфиром цис-4-ами- но-циклогексанкарбоновой кислоты (4,06 г) по методике примера 81 дает . трет-бзт иловый эфир 3-Г1-(цис-4- этоксикарбонил-циклогексил) карбамои циклопентшЛ-2-метиленпропановой кислоты в виде масла (6,2 г, 78%).

Найдено,%: С 67,94; Н 9,35; N 3,54.

C2,H3-rN05.

Вычислено,%: С 67,78; Н 9,15; N 3,44.

с. Указанный сложный диэфир (1,38 г, 3,4 MMOjib) обрабатывают чистым этантиолом (0,375 мл, 5,1 ммоль) и гидроксидом N-бензил- триметиламмония (7 капель). Спустя 5 сут в атмосфере азота смесь растворяют в диэтиловом эфире, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и водой, осушают () и раст ТБензиловый эфир 3-Г1-(цис-4бензилоксикарбонил-циююгексил)кар- бамоил циклопентшгг-2-(трет-бутокси- карбонил)этилпропановой кислоты (3,72 г, 6 ммоль) растворяют в три- фторуксусной кислоте (35 мл) и хранят при 0°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду и экст- IQ рагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, осушают ( и упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилового и гексана с пол чением белого

воритель отгоняют с получением желто- jj твердого вещества (1,98 г), которое го масла (1,09 г). Хроматография на , рекристаллизуют из диэтилового эфира

с получением целевой кислоты в виде батого твердого вещества (1,43 г.

силикагеле смесью диэтилового эфира и. дихлорметана дает целевой продукт в виде масла (0,51 г, 32%).

Найдено,%: С 64,23; Н 9,14; N 2,98.

Вьиислено,%: С 63,93; Н 8,23; N 2,98.

Пример 161. Трет-бутиловый эфир 3-Г1-(цис-4-этоксикарбонил- циклогексил) карбамои л циклопентилЯ -2- этилсульфонилметилпр опановой кислоты.

Мета-хлорпербензойнзгю кислоту (0,36 г, 2,09 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бзоилово- го эфира 3-Г1-рцис-4-этоксикарбонил- ; циклогексш1)карбамоил1цикпопентш11-

2-этилтиометилпропановой кислоты ; -(0,49 г, 1,04 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при СРс. Раствор перемешивают при комнатной температзфе 16 ч,, затем добавляют еще порцию мета-хлор- пербензойной кислоты (0,36 г) и раствор перемешивают еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают разбавленным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, осушают () и растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и дихлорметана с получением целевого сульфона в виде белого кристаллического твердого вещества (0,33 г, . 73%).

Найдено,%: С 59,49; Н 8,73; N2,64.

.

Вычислено : С 59,85; Н 3,64; N 2,79.

Пример 162. Бензиновый эфир (цис-4-бензилоксикарбрнил-цикло- гексил) карбамоил циклопентил1.-2-(2- кзр| оксиэтил)пропановой гаслоты.

20

25

30

42%), т.пл. 103-104°С.

Найдено,%: С 70,16; Н 7,47;

N 2,45.

СззН41«07-

Вычислено, С 70,31; Н 7,33;

N 2,49.

П р и м.е р 163. Бензиловый эфир 3-11-(циc-4- бeнзилoкcикapбoнил-цик- лoгeкcил) карбамоил циклoпeнтилy-2- (2-изoпpoпилкapбaмoилэтил)пpoпaнoвoй кислоты.

Бензиловый эфир 3-|1-(цис-4-бен- .зилоксикарбонил-циклогексил)карбамо- ил циклопентил -2-(2-карбоксиэтил)про- i Пановой кислоты (0,41 г, 0,73 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (20 мл и обрабатьшают последовательно при ,комнатной температуре гидрохлоридом 1-(3-диметш1аминопропш1)-3-этилкарбодиимида (0,28 г, 1,46 ммоль);,Ы-метилморфолином (0,22 г, 2,18 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолом (0,10 г, 0,74 Jммoль). После перемещивания в течение 10. мин добавляют изопропил- амин (0,065 г, 94 ммоль) и смесь йе- . : ремешивают 18 ч при комнатной темп ера

45 туре в атмосфере азота.

; Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органическую фазу промывают по очереди водой, разбавленной хлористоводородной кислотой и водным

5Q кислым карбонатом натрия, осушают ( и запаривают под вакуумом с получением масла (0,46 г). Хроматография в колонке на силикагеле при элкировании смесями дихлорметана и диэтилового зфира/дихлорметана дает целевое производное пропановой кислоты в виде масла (0,09 г, 20%). Rf 0,65 (силикагель, метанол, ди- хлорметан 1:9).

35

40

55

61299622

ТБензиловый эфир 3-Г1-(цис-4бензилоксикарбонил-циююгексил)кар- - бамоил циклопентшгг-2-(трет-бутокси- карбонил)этилпропановой кислоты (3,72 г, 6 ммоль) растворяют в три- фторуксусной кислоте (35 мл) и хранят при 0°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду и экст- IQ рагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, осушают () и упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилового и гексана с пол чением белого

с получением целевой кислоты в виде батого твердого вещества (1,43 г.

0

5

0

42%), т.пл. 103-104°С.

Найдено,%: С 70,16; Н 7,47;

N 2,45.

СззН41«07-

Вычислено, С 70,31; Н 7,33;

N 2,49.

П р и м.е р 163. Бензиловый эфир 3-11-(циc-4- бeнзилoкcикapбoнил-цик- лoгeкcил) карбамоил циклoпeнтилy-2- (2-изoпpoпилкapбaмoилэтил)пpoпaнoвoй кислоты.

Бензиловый эфир 3-|1-(цис-4-бен- .зилоксикарбонил-циклогексил)карбамо- ил циклопентил -2-(2-карбоксиэтил)про- i Пановой кислоты (0,41 г, 0,73 ммоль) , растворяют в сухом дихлорметане (20 мл) и обрабатьшают последовательно при ,комнатной температуре гидрохлоридом 1-(3-диметш1аминопропш1)-3-этилкарбо i диимида (0,28 г, 1,46 ммоль);,Ы-метил морфолином (0,22 г, 2,18 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолом (0,10 г, 0,74 Jммoль). После перемещивания в течение 10. мин добавляют изопропил- амин (0,065 г, 94 ммоль) и смесь йе- . : ремешивают 18 ч при комнатной темп ера5 туре в атмосфере азота.

; Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органическую фазу промывают по очереди водой, разбавленной хлористоводородной кислотой и водным

Q кислым карбонатом натрия, осушают ( и запаривают под вакуумом с получением масла (0,46 г). Хроматография в колонке на силикагеле при элкировании смесями дихлорметана и диэтилового зфира/дихлорметана дает целевое производное пропановой кислоты в виде масла (0,09 г, 20%). Rf 0,65 (силикагель, метанол, ди- хлорметан 1:9).

5

0

5

Примеры 164-169. Следующие соединения (табл.9) получают по методике примера 163 при использовании подходящего амина. Продукты вьщеля- ют в виде камедей,

П р и м е р 170. Бензиловый эфир 3-1 1-Г(цис-Д-бензилоксикарбонил-цик- логексил)карбамоил циклопентил1-2- (2-карбамоилэтил)пропановой кислоты.

Бензиловый эфир 3-11-Г(цис-4-бензил оксикарбонил-н нклогексил) карбамоил циклопентил1-2-12-(2,4-диме- токсифенил)метилкарбамоил этилInpo- пановой кислоты (пример 164J) (6,37 г 0,52 ммоль) растворяют в трифторуксус ной кислоте (10 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре темно-розовую реакционную смесь выливают в ледяную воду, которую подщелачивают кислым карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Скомбинированные экстракты осушают () и упаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле при элюировании смесями дихлорметан/диэтиловый эфир и метанол/дихлорметан с получением целевого сложного эфира (110 мг, 38%). Rf 0,25 (силикагель, этилаце- тат) .

П р и м е р 171. Бензиловый эфир 3-fl- Г(цис-4-бензилоксикарбонил цик- логексил)карбамоил циклопентилС-2- (бутаноиламино)пропановой кислоты.

Раствор бензилового эфира З-Л- Г(цис-4-бензилоксикарбонил-циклогек- :сил)карбамоил | цикл опентил (.-2-(трет- бутоксикарбониламино)-пропановой .кислоты (0,71 г, 1,2 ммоль) в диэтил вом эфире (50 мл) при насыщают газообразным хлористым водородом, Спустя 2 ч при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумо и результирующий остаток растворяют в сухом дихлорметане (30 мл). Три- этиламин (0,16 мл, 5,9 ммоль) добавляют при 0°С, затем бутаноилхлорид (0,18 мл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатно температуре добавляют дополнительное количество бутанохлорида (0,18 мл, 1,8 ммоль) и перемешивание продолжа- ют 0,75 ч. Реакционную смесь промывают по очереди разбавленными водным бикарбонатом натрия, 1 н. раствором гидроксида натрия и водой, осушают (НалБОф) и растворитель отгоняют под

вакуумом. Сырой продукт очищают хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя смесями диэтиловый эфир/ди- хлорметан, с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (проявление 10%-ным метанолом-дихлормета- ном) с получением целевого амида (0,15 г, 22%), Rf 0,7 (силикагель, -л метанол, дихлорметан 1:9).

При мер 172, Бензиловый З-И- Г(цис-4-этоксикарбонил-цикло- гексил)карбамоил циклопентилу-2-(2- метилсульфонилэтил)пропановой кис- |г лоты.

Мета-хлорпербензойную кислоту (0,17 г, 80%) добавляют к раствору 2-(2-метилтиоэтил)-З-Л-(цис-4-бензил окси кар б онилци кл ог е ксил ) кар ба моил 20 цикпопентил пропановой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают 3 сут. Смесь упаривают до сухого остатка при пониженном давлении 2i5 и остаток делят между эфиром и водным кислым карбонатом натрия (5%), Органическую фазу осушают (Na.SO) и упаривают при пониженном давлении с палзгчением сырого продукта в виде ,д масла (0,2 г). Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гекса- на и зтилацетата (1:3) дает сульфон в виде масла (0,15 г).

Найиено,%: С 60,20; Н 7,60; N 2,48, 35 C2gH4,N06S,

Вьгшслено,%: С 60,74; Н 7,83; N 2,53.

Пример 173. Трет-бутиловый эфир 2-(карбоксиметил)-3-Г1(цис-4- : .-этоксикарбонип-циклогексил)карбамош / циклoпeнтил fПpoпaнoвoй кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(бензилок- сикарбониямвтил)-3-Г1-(цис-4-э ток- сикарбонил-циклогексил)карбамоил цик- лопентш1 пропановой кислоты (3,50 г, 6,45 ммоль) растворяют в тетрагидро- фуране (100 мл) и перемешивают с

палладием на.угле в качестве катализатора (200 мг) при комнатной, температуре под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (3,5 бар). Спустя 36 ч -катализатор удаляют фильтрова- нием и растворитель отгоняют с получением продукта в виде бесцветного мас- ла (2,8 г, 96%).

Найдено,%: С 63,28; Н 8,70; N 3,20.

(jNOY«;

2э.l,

Вычислено,%: С 63,55, Н 8,67; N 3,09.

Пример 174. Трет-бутиловый эфир (цис-4-этоксикарбонил- циклогексил) карбамошг цикл one нтил - 2-(морфолинокарбонилметил)пропаноной кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(карбокси- метил)-3-|1-(цис-4-этоксикарбонил- циклогексил) карбамои.т циклопентил г пропановой кислоты (1,0 г, 2,21 ммоль добавляют к раствору морфолина (230 мг, 2,65 ммоль), хлористоводородной соли 1-(3-диметиламинопр6пил)- 3-этилкарбодиимида (845мг, 4,41 ммопь гидрата 1-гидроксибенз.отриазола (675 мг, 4,41 ммоль) и триэтилами- на (893 мг, 8,84 ммоль) в сухом ди- xnopMCTaFie (50 мл) при комнатной температуре. Спустя 4 сут растворитель отгоняют и астаток отбирают в этил- ацетате (50 мл) и промывают 1 н, хлористоводородной кислотой (50 мп), водой (50 мл) и насьиценным раствором кислого карбоната натрия (50. кп) . Органический слой отделяют, осушают над сульфатом, магния и упаривают с получением оранжевого масла. Хроматография на силикагеле при элюировании диэтило вым эфиром, затем этилацетатом, дает целевой продукт в виде желтой пены (790 мг, 68%).

Найдено,%: С 64,63; Н 9,09; N 5,23.

.

Вычислено,%: G 64,34; Н 8,87; N 5,36.

Пример 175. Трет-бутиловый эфир 3-|1 (цис-4-этоксикарбонил-цик- логексш1)карбамоил циклопентил1--2|(2-метоксиэтил)карбамоилметил1пропа- кислоты. ..

.По методике примера 174 с использованием 2-метоксизтиламина вместо :морфолина получают целевой продукт в виде бледно-желтого масла (740 мг 66%).

Найдено,%: С 63,77; Н 9,32; N 5,28.

СатН46 207.

Вычислено,%: С 63,50; Н 9,08; N 5,49.

Пример 176. Трет-бутиловый эфир 2-(2-ацетонил)(1шс-4-бен- зилоксикарбонил-циклогексил)карбамо- ил циклопентил|пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир (цис-4- бензилоксикарбонил-ци1шогексил)карба2996

26

моил циклопентш1 -2-(2-пропешш) пропановой кислоты (400 мг, 0,80 ммоль) растворяют л смеси воды (0,7 ил) и д rмeтилфopмa шдa (5 мп) и перемешивают с дихлоридом палладия 15 мг) и хлоридом меди (II) (25 мг) при 60°С в течение 18 ч при одновременном пробулькивании воздуха через раствор. JQ:Раствор охлаждают, добавляют диэти- ловый ЭФ1ГР (20 мл) и 1н. хлористоводородную кислоту (20 мп) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют допол- ните.льно диэтиловым эфиром (20 мл), 15 3 органические слои комбинируют, осушают над сульфатом магния, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира и пентана (2:1 по объему). Под- 20 ходяище фракции комбинируют и упаривают с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (210 мг, 51%).Rf 0,2 (силикагель, диэтиловый эфир, гексан 2:1).

25П р и м е р 177. Трет-бутиловый

эфир 2-(2-ацетонил)-3-Г1-(1Ь1с-4- этоксикарбонил-ц11клогексил) карбамо- илЗциклoneнтил пропановой кислоты.

Цис-4-этоксикарбонил-цикло- 30 гексил) карбамоил циклопептил -2-(2- пропенил)пропановую кислоту окисляют по методике примера 176 с получением целевого продукта.

Найдено,%: С 66,00; Н 9,16; 35 N 3,15.;

.

Вычислено,%: С 66,49; Н9,15; N 3,10.

Пример 178. Трет-бутиловый 40 эфир 2-(2-Н-бензиламинопропют)-3- Г1- .(цис-4-зтоксикарбонил-циклогексш1) карбамоил циклопентил пропановой кислоты. Диастереомеры А и В.

Трет-бутиловый эфир 2-(2-ацетош1л)- 5 (цис-4-этоксикарбонилциклогек- сил)карбамоил циклопентил1пропано- вой кислоты (1,00 г, 2,2 ммоль) раст- воряют в метаноле (20 мл) и обрабатывают последовательно бен.зилами- 0 Н.ОМ (1,5 мл, 13,8 ммоль), 5 н. мета- нольным хлористым водородом (0,8 мл) и цианоборогидридом натрия (0,14 г, 2,2 ммоль) и добавляют молекулярные сита ЗА (10). Раствор черного цвета 5 16 ч перемешивают при комнатной тем- перату11е. Добавляют дополнительное количество цианоборогидрида натрия (0,23 г, 3,7 ммоль) и рП растпора доводят до 7 добав.пениом 5 н. мета27

нольного хлористого водорода и бен- зиламина. Спустя 16 ч растворитель удаляют под вакуумом и остаток делят между этилацетатом и 1М водным карбонатом натрия. Водную .фазу экстгируют этилацетатом (4x50 мл) при использовании хлорида натрия для диспергирования эмульсий. Органические фазы осушают (MgSO) и затариваю с получением оранжевого масла (4 г) Очистка хроматографией в колонке на силикагеле при элюировании смесями этилацетат/гексан дает два целевых диастереомера. Диастереомер А (490м 41%) Rf 0,41 (силикагель, метанол, этилацетат 5:95).

Найдено,%: С 70,52; Н 9,52; N 5,62.

.

Вычислено,%:-С 70,81; Н 9,29, N 5,16.

Диастереомер В (650 мг, 54%). Rf 0,27 (силикагель, метанол, этил- ацетат 5:95).

Найдено, %: С 70,75; Н 9,92, N 5,49.

Вьми.слено,%: С 70,81; Н 9,92; N 5,16.

Пример 179. Трет-бутиловый эфир 2-(1-К-бензиламинопропш1)-3- Г1- (цис-4-этоксикарбонил-циклогексил)

карбамошуциклопентилТпропановой кислоты.

Целевое соединение получают из трет-бутилового эфира 2-пропионил-З- -1 рцис-4-этоксикарбонил-циклогек- сил) карбамоил циклопентилЯ пропано- вой кислоты по методике примера 178 получением масла.-

Найдено,%: С 70,96; Н 9,47; N 5,22.

Вычислено,%: С 70,81; Н 9,29; N5,16.

Пример 180. Трет-бутиловый эфир 2-этш1аминометил-3-Г1-(цис- 4-этоксикарбонил-цикпогексил)карба- моил цигшопентил пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(м-бензил- Н-этиламинометйл) -З-Л -(1ЩС-4-ЭТОК- сикарбонил-циклогексил) карбамоил цик лопентил гпропановой кислоты (3,38 г, 6,2 ммоль) растворяют в этаноле (70 мп) и гидрируют при 30 фунт/кв. дюйм (2 бар) над 20%-ным гидроксидом палладия на угле при комнатной тем

6 28

пературе в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через слой ар бацелла и фильтрат упаривают под ва- куумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесями метанол /дихлорметан с полз ением целевого соединения в виде масла (2,35 г, 83%).

Найдено,%: С 65,51; Н 9,57; N 6,14.

C25H44N205-.0,1 . Вычислено,%: С 65,37; Н 9,66; N 6,08.

При меры 181-185. Следующие примеры (табл.10) проводят по, общей методике примера 180, исходя из подходящего N-бензиламина в примерах 181-183 и подходящего М,Ы-дибензиламина в примерах 184 и 185.

25

Пример 186. Трет-бутиловый эфир 2-амино-3-| 1-(цис-4-этоксикарбо- нил-циклогексил)карбамоил циклопен- тилЯпропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-бензилокси- карбониламино-3-Г1-(цис-4-этокси- карбонил-циклогексил)карбамоил1цик- лопентилЯпропановой кислоты (8,11 г, 15 ммоль) в 10%-ном водном этаноле (320 мл) гидрируют при 30 фунт/кв. дюйм (2 бар) в течение 4 ч над 10%- ным палладием на угле. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под ва куумом. Остаток разделяют азеотропной дистилляцией с ди- хлорметаном (3x50 мл) и осушают с по- лз ением сырого целевого соединения в виде смолы (6,86 г). Rf 0,6 (силикагель: метанол, дихлорметан 5:95).

Пример 187. Трет-бутиловый эфир 2-амино-3-Г1 -(цис-3-этоксикар- бонил-циклогексил)карбамоил циклопен- тилСпропановой кислоты.

Гидрирование трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-Л-Г(цис- З-этоксикарбонил-циклогексидТ карбамо- ил циклрпентил пропановой кислоты по приведенной методике дает целевой в виде смолы.

Найдено,%: С 64,75; Н 9,35; N 6,36.

Вычислено,%: С 64,36; Н 9,33;

N б;82.

Пример 188. Трет-бутиловьгй эфир 2-бензолсульфонамидо-3-Г1-(циc- 4-этoкcикapбoнил-циклoгeкcил)кapбa- °илДциклoпeнтил jпpoпaнoвoй кислоты.

0

3

0

5

0

5

/

10

и добавляют п-толуолсульфатную соль бензилового эфира цис-4-аминоцикпогексанкарбоновой кислоты (1,5 Г 3,70 ммоль), гидрохлоридную соль 1-(3-диметиламинопропил)-З-этилкар- бодиимчда(1,22 г, 6,37 ммоль), 1- гидроксйбензотриазопа гидрат (0,97 г, 6,34 ммоль) и триэтиламин (1,28 г, 12,65 ммопь). Спустя 3 сут при комнатной температзфе растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацета те (50 мп). Раствор промывают водой (), 1н. хлористоводородной кисN

Трет-бутиловый эфир 2-амино-3-Г1- /(цис-4-этоксикарбонил-циклогексил) карбамоилЗциклопентилЯпропановой кислоты (0,605 г, 1,48 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (25 мл) и обрабатывают при триэтиламином (0,45 г, 4,4 ммоль) и бензолсульфо- нилхлоридом (0,24 мл, 1,84 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч npi комнатной температуре в атмосфере азота дихлорметан удаляют под вакуумом, остаток отбирают в диэтиловом эфире (25 мп), промывают разбавлен- .-- .-, , . хч«..ной хлористоводородной кислотой, раз- }5 -п отой (50 мп), водой (50 мп), осуша- бавленным кислым карбонатом натрия и ют над сульфатом магния и раствори-/ водой, сушат (Na2S04) и растворительтель отгоняют. Остаток хроматографй.упаривают под вакуумом с получениемруют на силикагеле, элкируя смесью

сырого продукта. Очистка хроматогра-этилацетата и пентана (1:1 по объефией в колонке на сипикагеле при элю- 20 му), и подходящие фракции комбинируют ировании смесями диэтилового эфира/и упаривают с получением целевого

,, дихлорметана дает чистое целевое сое- продукта в виде бледно-оранжевого динение в виде белой пены (0,60 г,масла (912 мг, 61%).

74%).Найцено,%: С 70,29; Н 8,94;

Найдено,%: С 61, 38; Н 7,85;25 N 2,64.

N 5,06.

C 8«42N207S..

Вычислено,%: С 61,06; Н 7,69; N 5,09.

Примеры 189-213. Следующие соединения (табл.11) получают по общей методике примера 188 исходя из подходящего амина и вводят в реакцию с подходящим сульфонилхлоридом с получением сульфонамидных продуктов или с хлорангидридом кислоты, изоциана- том, хлорформиатом или К-(арил-ок- сикарбонилокси) сукцинимидом с получением амидных, мочевиновых, алкокси- карбониламино- или аралкилоксикарбо- ш-шамино-продуктов соответственно. Продукты являются сложными эфирами цис-3-или цис-4-циклогексанкарбоно- вой кислоты.

i П р и м е р 214. Трет-бутиловый : эфир 3- г 1 - (цис-4-бензилоксикарбонил-у цикпогексил) карбамоил циклопентил1- 2- (4-гидроксибутил)пропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-бензш1- оксибутил)-3-(1-карбоксициклопентип) пропановой кислоты (1 г, 2,48 ммоль) растворяют в этаноле (35 мл), перемешивают при комнатной температуре с 5%-ным палладием на угле в качестве катализатора (250 мг) под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар). Спустя 3 ч катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в дихлорметане (40 мп)

C,,H47N06,

Вычислено,%: С 70,05; Н 9,08; 2,59.

Пример 215. Трет-бутнловый 30 эфир 3-|1-(цис-4-бензилоксикарбо- нил-циклогексил)карбамоилПциклопен-. тш1|-2-(4-пентанош1оксибутш1)пропа- новой кислоты.

35

45

Валерилхлорид (0,2 мл, 1,98 ммоль) добавляют каплями к перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору трет- бутилового эфира 3-Г1-(цис-4-бензил- оксикарбонил-циклогексил)карбамоил .- циклопентил -2-(4-гидроксибутш1)-про- пановой кислоты (0,7 г, 1,32 ммоль) в сухом пиридине (5 мп). Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и добавляют лед, рН доводят до 3 добавлением 2н.хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт осушают (NartSO) и . упаривают с получением смолы, которую хрома- тографируют на силикагеле при элюи- ровании гексаном, содержащим возрас- таюпще доли диэтилового эфира, с получением целевого продукта в виде смолы.

. Найдено,%: С 70,06; Н 8,91; N 2,58.

C HyyNO.

Вычислено,%: С 70,44; Н N 2,28.

50

55

1612996

0

и добавляют п-толуолсульфатную соль бензилового эфира цис-4-амино , цикпогексанкарбоновой кислоты (1,5 Г, 3,70 ммоль), гидрохлоридную соль 1-(3-диметиламинопропил)-З-этилкар- бодиимчда(1,22 г, 6,37 ммоль), 1- гидроксйбензотриазопа гидрат (0,97 г, 6,34 ммоль) и триэтиламин (1,28 г, 12,65 ммопь). Спустя 3 сут при комнатной температзфе растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацета- те (50 мп). Раствор промывают водой (), 1н. хлористоводородной кис.-- .-, , . хч«..5 -п отой (50 мп), водой (50 мп), осуша- ют над сульфатом магния и раствори-/ тель отгоняют. Остаток хроматографйN

C,,H47N06,

Вычислено,%: С 70,05; Н 9,08; 2,59.

Пример 215. Трет-бутнловый эфир 3-|1-(цис-4-бензилоксикарбо- нил-циклогексил)карбамоилПциклопен-. тш1|-2-(4-пентанош1оксибутш1)пропа- новой кислоты.

5

5

Валерилхлорид (0,2 мл, 1,98 ммоль) добавляют каплями к перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору трет- бутилового эфира 3-Г1-(цис-4-бензил- оксикарбонил-циклогексил)карбамоил .- циклопентил -2-(4-гидроксибутш1)-про- пановой кислоты (0,7 г, 1,32 ммоль) в сухом пиридине (5 мп). Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и добавляют лед, рН доводят до 3 добавлением 2н.хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт осушают (NartSO) и . упаривают с получением смолы, которую хрома- тографируют на силикагеле при элюи- ровании гексаном, содержащим возрас- таюпще доли диэтилового эфира, с получением целевого продукта в виде смолы.

. Найдено,%: С 70,06; Н 8,91; N 2,58.

C HyyNO.

Вычислено,%: С 70,44; Н N 2,28.

0

5

31 ..16

При мер 216. Трет-бутиловый эфир 2-(4-азидобутил)(цис--4-- бензилоксикарбонил-циклогексил)кар- бамоил 1ЩклопентилЯ пропановой кислоТЫ.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-бромо- бутил)(щс-4-бензилоксикарбо- нил-циклогексил) карбамоилДцигаюпен- тил/пропановой кислоты (3,1 г, 5,24 ммоль) добавляют к раствору тетраметилгуанидинийазидаfl,4 г, 8,86 ммоль) и иодида калия (60 мг) в хлороформе (60 мл). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 сут и затем прО мыаают водой (2x50 мл), осушают над сульфатом магния и растворитель отго«. няют с получением продукта в виде желтого масла (2,9 г, 100%). . Найдено,%: С 66,86; И 8,40; N9,85.

С 1Н4б«40.

Вычислено.,%: С 67,12; И 8,36; N 10,10.

Прим ер 217. 3-(1-(цис-4- карбокси-циклогексил)карбамоил1цик- лопентил|г-2-(2-метоксиэтил)пропа- новая кислота.

Бензиловьш эфир 3-Г1- (цис-4- бензш1оксикарбонил-диклогексил)кар- бамоил циклопентил -2-(2-метоксиэтил) прбпановой кислоты (1,08 г) в абсолютном этаноле (30 мл) и воде (20 мл) гидрируют при комнатной температуре над 5%- ным палладием на угле в качестве катализатора (200 мг) при давлении 30 фунт/кв.дюйм в течение 2ч. Реакционную смесь фильтруют через короткую колонку с авицелом и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отбирают в 1 н.гидрокси- де натрия (4 мл) и промывают эфиром. Водный слой ПОД1ШСЛЯЮТ 2 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты -промывают водой. Осушают (MgSOi) и упаривают при пониженном давлении с получением требуемой дикислоты в виде белой пены (620 мг, 83%).

Найдено,%: С 60,07; Н 7,64; N 4,07.

9Нз(Об 0,05 HgQ,. .

Вычислено,%: С 59,89; Н 8,46 ; N 3,67.

Пример ы 218-231. Следующие соединения (табл. 12 и 13) получают по методике примера 217 исходя из подходящего дибензилового эфира.

299632

Примеры 235-238. Следующие соединения (табл.14 и 15) получают по методике примера 217 исходя из под ходящего моно- или дибензилового эфира.

П р и м е р 241. Трет-бутиловый эфир 3-|l- (цис-4-этоксикарбонилцик- IQ логексил)карбамоил циклопентил|-2 3-(Н-метилкарбамоил)фенилметшЛцро- пановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 3-Г1-(1 ;ис-4- этоксикарбонил-циклогексил)карбамо- 15 ил 1щклопентил -2- 3-(бензилокси- - карбонил)фенилметил пропановой кислоты (370 мг, 0,60 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают с 5% палладия на угле в ка- 20 честве катализатора (50 мг) в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) в течение 5 ч. Добавляют еще катализатор (50 мг) и гидрирование продолжают 48 ч. Катализатор уда- 25 ляют фильтрованием и растворитель отгоняют с получением желтого масла. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью метанола и этил- ацетата (1:4 - 1:1 по объему) дает 30 бесцветное масло. Масло (240 мг) добавляют к раствору гидрохлорида 1-этил-гЗ-(3-диметиламинопр опил) кар- бодиимида (170 мг, 0,91 ммоль), 1- гидроксибензотриазола (140 мг, .j 0,91 ммоль), триэтиламина (182 мг,

1,80 ммоль) и метиламина гидрохлори- да (31 мг, 0,45 ммоль) в сухом мети- ленхпориде (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 сут, 0 Раствориталь отгоняют при пониженном давлении и остаток делят мевду этилацетатом и водой. Водньй слой подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой, отделяют и экстрагируют 5 трижды этилацетатом. Органические фракции комбинируют и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Осушение (MgSO) и упарива- 0 ние при пониженном давлении дает желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетата и пентана (1:1 по объему) Азеотропная перегонка с метиленхло- J РИДОМ дает целевой амид в виде бесцветного масла (200 мг, 80%).

Найдено,%: С 67,58; Н 8,80; N 5,22.

СзтН46 2.0б 1/8

33

Вычислено,%: С 67,57; Н 8,42: N 5,06.

Пример 242, (Цис-4- б-ензш1оксикарбонил-циклогексил) карбамоил циклопентил|-2-(метоксиметил) пропановая кислота.

. Трет-бутиловый эфир 3-Jl-(4HC-4- бензилоксикарбонил-цикпогексил)карба- моил21даклопентил1-2-(метоксиэтш1) пропановой кислоты (483 мг, 0,96 ммоль) растворяют в сухой трифторуксусной кислоте (5 мл) при . По прошествии 18 ч растворитель отгоняют и результирующее масло подвергают азео- тропной перегонке с дихлорметаном (4X20 мл). Масло отбирают в дихлор- метане (50 мл) и промывают водой (7x50 мл) до нейтральности смывок. Органический раствор осушают над сульфатом магния и растворитель отгоняют с получением бесцветного масла (4 15 мг, 97%) .

Найдено,%: С 65,07; Н 7,66; N 3,05.

. 0,75- .

Вычислено,%: С Н 8,01; N 3,05.

Примеры 243-314. Следующие соединения (табл.16 и 17) получают по методике примера 242 исходя из подходящего сложного эфира формулы (IV), где трет-бутил. Соединения представляют собой сложные эфи- ры цис-3- и цис-4-циклогексан-карбо- новой кислоты.

Пример 315. 3-Г1-(Цис-4-. карбокси-циклогексил)карбамоил 1цикло- пентил1-2-(метоксиметил)пропановая

161

J кислота.

3-11- Г(Цис-4-бензилоксикарбонил- циклогексил)карбамош1/ циклопентилЧ- 2-(метоксиметш1)пропановую кислоту (390 мг, 0,88 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (10 мл) и перемешивают с 5%-нь1м палладием на угле в качестве катализатора (100 мг) в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) .в те- чение 3,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют с получением желтой смолы. Остаток отбирают в этнлацетате (50 мл) и экстрагируют в насыщенный раствор кислого карбоната натрия (ЗК20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 2 Н. хлористоводородной кислотой и кстрагируют этилацетатом (2Х 50 мл). В.Ганический слой отделяют, осушают.

1612996

34

над сульфатом магния, растворит ёль отгоняют и остаток перегоняют азео- тропно с дихлорметаном, получая целё- вые продукты в виде бесцветной пены (264 мг, 85%).

Найдено,%: С 59,02; К 7,89; N 3,73.

,15 , 0Вычислено,%: С 59,21; Н 8.02:

N 3,80.

Примеры 316-321. Следующие соединения (табл.18) получают по методике примера 315 исходя из 5 подходящего сложного эфира. Продукты представляют собой цис-3- и цис-4- 1щклогексанкарбоновые кислоты.

35

Пр им ер 322. 3-Л-(Цис-4- 20 этоксикарбонил-циклогексил)карбамоил циклопентил -2-(циклогексил) про- пановая кислота.

3-|1-|(Цис-4-этоксикарбонш1-цик- логексил)карбамоил циклопентил -2- 25 (циклогекс-2-енил)пропановую кислоту (185 мг, 0,441 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле(50 мл) и гидрируют под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) над катализатором - 5%-ным 30 палладием на угле. (10 мг) . Раствор фильтруют и растворитель отгоняют с получением целевого соединения в виде бесцветной смолы (180 мг, 97%).

Найдено,%: С 65,56; Н 9,05; 3,31.

..

Вычислено,%: С 65,57; Н 9,39; N 3,18.

Пример 323. (Цис-4- 0 карбокси-циклогексил)карбамоил циклоп ентилу-2-(2-этоксиэтил) пропановая кислота.

3-|1-((Цис-4-бензилоксикарбонил- циклог ексил)карбамоилД циклопентил 5 2-(2-этоксиэтил)пропановую кислоту (225 мг, 0,476 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), этаноле (4 мл) и воде (6 мл) и обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия (2,4 мл,

0 2,4 ммоль). По прошествии 20 ч при комнатной температуре раствор упаривают до половинного объема, разбавляют водой (20.мл) и промывают диэтило- вым эфиром. Водный слой отделяют,

j подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этипацетатом (3x20 мл). Этилацетатный слой отделяют, осушают над сульфатом магния и растворитель отгоняют с получением

35

целевого продукта в виде бесцветной пены (161 мг, 88%).

Найдено,%: С 61,89; Н 8,29; N3,62.

. 0,2Н2р

Вычислено,%: С 62,06; Н 8,69; N 3,62.

Примеры 324-391. Следующие соединения (табл.19 и 20) по методике примера 323 исходя из подходящего, сложного эфира.

Пример 392. Кальциевая соль - Ццис-3-этоксикарбонил-ци1слогек сил)карбамоил циклопентил5 7 2-(4-гидр оксибутил)пропановой кислоты./

-fi и№с-3-этоксикарбонил-цик- лог ексил)карбамоил циклопентил -2- (4-бензилоксибутил)пропановую кислоту (742 мг, 1,48 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (10 мл), содержащем 10%-ный палладий на угле (74мг в качестве катализатора, и смесь гидрируют под давлением 50 фунт/кв. дюйм (3,45 бар) в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляют еще катализатор (70 мг) и смесь гидрируют еще .4,5 ч при тех же условиях. Раствор фильтруют, растворитель от- гоняют под вакуумом и остаток азеотроп но перегоняют шестикратно сдихлорме- тайом. Сьтрой продукт отбирают в этил- ацетате (50 мл) и экстрагируют в насы- щенньйраствор бикарбоната натрия (2 750 Mrt). Водный экстракт подкисляют до рН,1 добавлением 2н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Скомбинированные oprai нические экстракты осушают (MgS04) и растворитель отгоняют с получением целевой кислоты в виде бесцветной пены (556 мг, 92%). Этот продукт растворяют в этаноле (15 мл) и добав ляют суспензию гиДроксида кальция (71 мг) в воде (3 мл). Смесь перемешивают при в течение 45 мин, затем фильтруют и упаривают . Остаток растворяют в дихлорметане, осушают над , фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток растирают с диэти- ловым эфиром и осушают под вакуумом при 70°С в течение 2 сут с получением кальциевой соли в виде белого твердого вещества, т.пл. 116-120 0.

Найдено,%: С 61,30; Н 3,32; N 3,61.

C44H7zNzOi2.Ca.

- -

) :- i 299636

Вычислено,%: С 61,37; Н 3,43; N 3,25.

И р и м е р 393. (IJ ic-5- карбокси-цис-2-метил-циклor ексил)кар бамоил циклопентил -2-(2-метоксиэтил) пропановая кисло га.

Бензиловый эфир 3-Г1-(цис-5-меток- сикарбонил-цис-2-метил-циклогексил)

.Q кар бамоихГ цикл опентил 1-2-(2-метокси-; этил)пропановой кислоты (630 мг, 1,29 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (15 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 3 ч над катализа-

|с тором - 5%-ным палладием на угле

(200 мг) при 50 фунт/кв. дюйм (3,45 бар)} :Суспензию фильтруют через короткую колонку с авицелом и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Слож20 ный моноэфир (490 мг), который получают в виде смолы, растворяют в 1н., гидроксиде натрия (5 мл) и раствор промывают эфиром. Эфирные смывки экст- рагируют водой и скомбинированные

25 водные растворы упаривают до 5 мл при 40 С при пониженном давлении, затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Результирующий прозрачный раст вор подкисляют- 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют метилен- хлоридом. Органический экстракт промывают водой, ; осушают (MgSO)- и упаривают с получением требуемой дикисло- ты в виде пены (411 мг, 83%).

35 Найдено,%: С 61,95; Н 8,58; N 3,69.

C2oH33N06-0,.25 %0. Вычислено,%: С 61,91; Н 8,70; N 3,61,

Примеры 394-403. Следующие примеры (табл.21) проводят по методике примера 393, исходя из подходящего сложного эфира формулы (I),

д5 где является бензилом, а R j. яв- . ляется метилом или этилом.

Пример 404. Трет-бутиловый эфир 2-(4-аминобутил)(цис-4- JQ карбоксицигагогексил) карбамоил Тцикло- пентилупропановой кислоты.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-азидобу- тил)-3-11 - (циc-4-бeнзилoкcикapбo- нил-циклoгeкcил)кapбaмoил циклoпeн- ткл fПpoпaнoвoй кислоты (2,73 г, 5,11 ммоль) в тетрагидрофзФане (150 мл) и воде (75 мл) перемешивают с катализатором - 5%-ным палладием на угле (250 мг) при комнатной тем40

37

пературе под давлением водорода 50 фунт/кв,дюйм (3,45 бар) в течени 2,5 ч. По прошествии этого времени катализатор удаляют фильтрованием, растворитель отгоняют и остаток растирают с диэтиловым эфиром (3x50 мл с получением целевого продукта в ви бесцветного твердого вещества (1,45 65%), т.пл. 186-190°С (с разложение

Найдено,%: С 64,80; Н 9,69} N 5,92.

C24H4zNz05-0,33 . Вычислено,%: С 64,83; Н 9,67; N 6,30.

Пример 405. Трет-бутиловый эфир 2-(4-ацетамидобутил)-3-Г1-Г(цис 4-карбоксициклогексип)карбамоилТцик- лопентил пропановой кислоты.

Трет-бутиловой эфир 2-(4-амино- б утил )-3 -1 1 - ( цис-4-к.ар б оке ици кл ог ек сил)карбамоил |циклопентш11пропановой кислоты (280 мг, 0,64 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) и обрабатывают триэтиламином (152 мг, 1,51 ммоль) и уксусным ангидридом (78 мг, 0,76 ммоль), Через 20 мин при комнатной температуре растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают 1н. хлористоводородной кислотой/ X (50 мл) и водой (2x50 мл). Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают с получением бесцветной пены. Хроматография на силикагеле при эл.юировании смесью метанола и дихлорметана (1: 119-1:4 по объему) и отгонке подходящих фракций дает целевой продукт в виде бесцветной пены (273 мг, 89%Х

Найдено,%: С 60,09; Н 8,68; N 4,99.

..o,6 .

Вычислено,%: С 60,10; Н 8,57; N 5,27.

Пример 406. 2-(4-Аминобу- тил) -3-р - (цис-4-карбоксициклогек-4 сил) карбамоил циклопентил пропановая кислота.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-амино- бутил) - (цис-4-карбоксицикло- гексил) карбамоил циклoпeнти IЛпpoпaнo вoй кислоты (1,0 rj2,28 ммоль) растворяют в триф тор уксус ной кислоте (8 мл) при 0°С. Спустя 3 сут при этой температуре растворитель отгоняют и остаток подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном (3x50 мл).Результирующее коричневое масло очища

1299638

гот пропусканием через ионообменную смолу (Байо-Рэд AG 50 W-X8, 30 , элюируя пиридином и водой (3:100 по объему), и подходяпще фракции упаривают с получением целевого продукта в виде бесцветной пены (700 мг, 80%).

Найдено,%: С 61,97; Н 9,08; N 7,69. ,0C2oH34N,,1 0,3 HgO,

Вычислено,%: С 62,21; Н 8,94; N 7,43.

Пример 407. 2-(4-Ацетамидо- I бутш1)(цис-4-карбоксициклогек- 5 сил)карбамоил циклопентилЯ пропановая кислота.

Трет-бутиловый эфир 2-(4-ацетами- добутил)(цис-4-карбоксицикло- гексил) карбамоил циклопентил гпропано- 20 вой кислоты (270 мг, 0,58 ммоль)

растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мл) при . Спустя 20 ч растворитель отгоняют и результирующее масло подвергают азеотропной перегонке с 25 дихлорметаном (3x20 мл). Масло отбирают в этилацетате (20 мл) и промывают водой (7x20 мл) до нейтральности смы- вок. Органический слой отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в насьш1енном растворе карбоната кальция (20 мл),, промывают этилацетатом (2x20 мл), подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой, а затем экстрагируют зтилаце- татом (Зх 20 мл). Органический слой 5 отделяют, осушают над сульфатом магния и упаривают. Остаток перегоняют азеотропно с тетрагидроф фаном с получением целевого продукта в виде- бесцветной пены (110 мг, 45%). Найдено,% : С 62,58; Н 8,71; N 5,27.

Cg Hg Nj-Os-C HgO. Вычислено,%: С 62,88; Н 8,93; N 5,64.

Пример 408. (Цис-4- карбоксициклогексил) кapбaмoил Iцик- лoпeнтилj-2-(имидaзo-2-илмeтил)пpoпe- нoвaя кислота.

50 3-|1-(Цис-4-карбоксициклогексил) карбамош1 циклопентил -2-(1-бензил- имидазол-2-ил-метил)пропановую кислоту (пример 147) (800 мг, 1,5 ммоль) в водном этаноле (80 мл, 1:1 по объему) гидрируют в течение 7 ч под давлением 30 фунт/кв.дюйм (2 бар) над 5%-ным палладием на угле (400 мг) Катализатор удаляют фильтрованием . и растворитель отгоняют при понижен30

40

39

ном давлении. Продукт растворяют в 1н. гидроксидеi натрия (6 мл) и отби рают на катионообменной смоле (Дау AG 50 W-X8). Элюирование водным пи- рвдином при повьшении концентрации от О до 5% и отгонка элюента дает целевую дикислоту в виде белой пены (270 мг, 34%).

Найдено,%: С 58,76; Н 7,50; N 10,18.

C2oH29N 05.Hj,0.

Вычислено,%: С 58,66; Н 7,63; N 10,26.

П р и м е р 409. (1Ь1с-4- карбоксициклогексил)карбамоил циклo- пeнтил -2-(2-тиaзaпшlкapбaмOил)этил пропановая кислота.

Бензиловый эфир 3-|1-(цис-4-бен- зилоксикарбонш1-циклогексш1)карбамо- ил1циклопентил)-2-|2-(2-тиазолилкарбамошт)этил пропановЬй кислоты (120 мг, 0,18 ммоль) и анизол (121 мг 1,1 ммоль) растворяют в дихпорметане (2,5 мл). В атмосфере азота при 0°С добавляют раствор хлористого алюминия (149 мг, 1,1 ммоль) в нитромета- не (2,5 мл). После перемешивагшя 16 при комнатной температуре смесь выли вают в насыщенный водный 1сислый карбонат натрия, фильтруют и водньй фильтрат подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. Раствор насьпцают твердым хлоридом натрия и продукт экстрагируют в этилацетат, осушают - (Nan SO) и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения (50 мг, 58%). Rf 0,4 (силикагель, , CHgOH, CHjCOgH, 90:10:1).

Пример410. 2 Амино-3-| 1- (цис-4-карбоксициклогексил)карбамо- ил циклопентилЯпропановая кислота.

2-Бензилоксикарбониламино-3- 1- (цис-4-карбоксициклогексил)карбамо- ил циклопентил пропановую кислоту (260 мг, 0,56 ммоль) растворяют в-, смеси этанола (20 мл) и воды (2 мл) и гидрируют при 30 фунт/кв.дюйм (2 бар) и комнатной температуре в течение 3 ч. Фильтрация через арбацелл и отгонка растворителя даёт сырой продукт, который растворяют в метаноле, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток промывают дихлорметаном и сушат под вакуумом с получением целевого соединения в виде твердого вещества кремового цвета (33 мг, 18%).

-

, 7

2996 °

Найдено,%: С 55,72; Н 8, OOj

N 7,65.

С,бН2бКг.050,2 СН50Н-1,0 . Вьиислено,%: С 55,46; Н 8,27; N 7,99.

П р и м е р 411. 3-(1-(Цис-4- карбоксициклогексил)карбамоил цикло- пентш1 -2-| 2-(гидрокси)этоксиметил 10 пропановая кислота.

3-Г1- (Цис-4-карбоксициклогексш1) карбамоил циклопентил -2- 2-(меток- си) этоксиметилЯпропановую кислоту (0,80 г, 2 ммоль) растворяют в сухом 15 дихлорметане (15 мл);и обрабатывают

триметилсилилиодидом (1,4 мл, 10 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. По прошествии 6 ч при 0°С реакционную смесь выливают в охлаждаемый льдом разбав20 ленньй кислый карбонат натрия и промывают дихлорметаном. Водную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Первый экст25-ракт содержит исходный материал, второй и третий - комбинируют, промывают разбавленным тиосульфатом натрия, осушают () и упаривают с получением оранжевого масла. Остаток под30 вергают азеотропной перегонке с дихлорметаном и промывают дихлорметаном с получением целевого соединения в виде стекловидной пены (0,22 г, 29%) .

Найдено,%: С 57,24; Н 8,07;

N 3,42.

. 0,1 СН2.С1г 0,25 . Вычислено,%: С 57,58; Н 8,02; N 3,52.

Q Пример 412. (Цис-4- карбоксициклогексил)карбамоил цик- лопент-З-енил -2-пропилпропановой кислоты.

Гексаметилдисилан (1,78 г,

.с 12,19 ммоль) и иод (2,8 г, 1,05 ммоль) нагревают при 65 С при перемешивании в атмосфере азота в течение 1ч. Смесь охлаждают и добавляют циклогек- сен (30 мл, 300 ммоль), затем бензи5Q лгзвьш эфир 3-Л-(цис-4-бензилокси- карбонилциклогексил) карбамоил цикло- пент-3-енил|-2-пропилпропановой кислоты (1,78 г, 3,35 ммоль) в четьфех- хлористом углероде (30 мл) и смесь перемешивают при 65-70°С, причем ход реакции контролируют с помощью тодко- слойной хроматографии. Спустя 18 ч добавляют триметилсилилиодид (2,0 г, 10,05 ммоль) с последующим добавлени 16

ем (4,0 г, 20 ммоль) через 24 ч. Спустя еще 7 ч смесь охлалщают и вьиивают на смесь метиленхлорида и воды. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом и экстрагируют 0,1н. гидр- . оксидом натрия. Щелочной экстракт промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до рН 1-2 концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют метиленхпоридом. Органический экстракт промывают насыщенным рассолом, осушают (MgS04) и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевой дикислоты в виде желтой пены (1,05 г). Хроматография на силикаге- ле при элюировании метиленхлоридом, содержащим возрастающие доли метанола (1-5% по объему), дает чистый продукт в виде бледно-желтой пены (650 мг

З Э/Э/

Наг|цено,%: С 62,69; Н 8,11; N 3,99.

C,.O,6 .

Вычислено,%: С 62,99; К 8,40; N 3,87.,

Примеры 413-415. Следующие соединения (табл.22) получают из подходящего дибензилового эфира по методике примера 412.

Пример 416. 1-(2,2-Диэтилбу- тирилокси)этиловый эфир 3-{1-(цис- 4-карбоксициклогексил)карбамоил цик. лопентил -2-(2-метоксиэтоксиметил)/: пропановой кислоты.

3-|1-(Цис-4-бензилоксикарбо- нил-циклогексил) карбамоил |циклопентил)-2-{(2-метоксизтоксиметил)пропа- новую кислоту (0,5 г, 1,02 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила (20 мп) и воды (10 мл). Раствор карбоната цезия (1,0 г) в воде (10 мп) добавляют каплями, пока рН раствора не достигнет приблизительно 8. Результирующий раствор цезиевой соли перемешивают 15 мин при комнатной температуре и упаривают до сухого остатка под вакуумом. Результирующий остаток освобождают от воды азеотропной перегонкой с толуолом (3 раза),

:3атем с ацетонитрилом (4 раза). Результирующую бледно-желтую пену растворяют в сухом диметилформамиде (40 мп) и добавляют раствор 1-(2,2:диэтил-бутирилокси)хпорэтана (232 мг, 1,12 ммоль) в диметилформамиде (1 мп),

и смесь перемешивают при комнатц зй

температуре в течение ночи. Раство1

I299642

ритель отгоняют при пониженном давлении и следы диметилформамида удаляют азеотропной перегонкой с толуолом.

Ос;таток растворяют в этилацетате I (20 мп) и промывают 2М хлористоводородной кислотой (3x10 мп). Органическую фазу осушают над сульфатом магния, растворитель отгоняют при пони д женном давлении и остаток хромато- графируют на силикагеле. Элюирование смесью диэтилового эфира и дихлор- метана-.-1:9:1) дает требуемый диэфир в виде бесцветной смолы (355 мг, 53%),

,5 ,Найдено,%: С 67,53; Н 8,87; N 2,23.

,

Вычислено, %: С 67,35; Н 8,71; N 2,12.

20 Ь. Продукт со стадии а (318 мг, 0,482 ммоль) растворяют в смеси этанола (27 мл) и воды (3 мп) и гидрируют при 50 фунт/кв.дюйм (3,45 бар) над катализатором - 10%-ным паллади25 ем на угле (30 мг) в течение 4 ч.

Реак1щонную смесь фильтруют и раство- ритачь отгоняют под вакуумом. Остаток подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном (4к50 мп) с полу3Q чением требуемого соединения в виде бапой пены (275 мг, 100%).

Найдено,%: С 63,60; Н 9,22; N 2,46.

CjoHj NO,.

Вычислено,%: С 63,24; Н 9,02; - N 2,46.

Примеры 417-428. Следующие соединения (табл.23) получают по методике примера 416 по реакции цезие- вой соли с подходящим хлорсоединением, Продукты получают в виде пен или смол.

Пример429. Полугидрат 1-наф- тилового эфира 3-{1-|:(1щс-4-карбокси- циклогексил)карбамоил циклопентил 45 2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

а. Трет-бутиловый эфир 2-(2-ме- токсиэтоксиметил)-3-{( 1-фенацилоксикарбонил)цикпопентил1пропановой кис- 0 лоты.

Безводный карбонат калия (18,0 г, . 0,130 моль) добавляют к перемешиваемому раствору .фенацилбромида (13,0 г, 0,0653 моль) и трет-бутилового эфи- 5 Ра 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2- метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты (21,34 г, 0,0645 моль) в сухом ди- метилформамнце (100 мл). Результирую- :ЩУм суспензию перемешивают при ком«161

натной температуре 18 ч, затем основную массу растворителя удаляют под вакуумом и остаток делят между этил- ацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой (50 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (Зк Х50 мл) и насыщенным водным раствором

бикарбоната натрия (50 мл), зат€;м осу- шают над безводным сульфатом магния. Растворителе удаляют отгонкой под вакуумом с получением масла, который очищают хроматографией на силикагеле при элюировании градиентом гексана- этилацетата. Подходящие комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с полз ением целевого соединения в виде бесцветного масла (16,0 г, 55%), Rf (силикагель) Oj,71 (этилацетат/толуол, 1:1), 0,91 (ди- этиловый эфир),

Ь. 2-(2-Метоксиэтоксиметил)-3- (1-фенацилоксикарбонил) циклопентил

проп ановой кислоты.

Сухую трифторуксусную кислоту (40 мп) добавляют каплями на протяжении 20 мин к перемешиваемому раст вору продукта предьщущей стадии (8,0 г, 0,0178 моль) в сухом метилен- хлориде (50 мл) при 0°С. Охлаждающую ванну затем удаляют и перемепнвание продолжают 3ч, на протяжении которых реакционная смесь существен- : но темнеет. Упаривание под вакуумом дает темное масло, которое подвергают азеотропной перегонке с метилен- хлоридом (3X50 мл) и растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). -Результируюпщй раствор промьшают диэтиловым эфиром (2)f50 мл), подкисляют до рН 3 концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2x50 мп). Скомбинированные органические экстракты промывают насыщенным рассолом (2x50 мл), осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют , Фильтрат упаривают под вакуумом с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла (6,98 г, ; 100%), Rf (силикагель) 0.,89 (метилен- лорид/метанол/аммиак, 80:20:1),

с. 1-Нафтиловый эфир 2-(2-метокси- этоксиметил)-3-(1-фенацилоксикарбоил) циклопентил пропановая кислота.

К перемешиваемому, охлаящаемому а льду раствору продукта предьщущей тадии (1,0 г, 2,55 ммоль) в сухом

2996

метиленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидроксибензотриа- зол (0,38 г, 2,80 ммоль), 1-нафтол (1,83 г, 12 ммоль), N-метилморфолин (0,33 г, 3,31 ммоль) и 1-этил-3-(3- диметиламинопропйл)карбодиимида гидрохлорид (0,64 г, 3,31 ммоль). Спустя 10 мин раствор концентрируют до

Q масла, которое перемепшвают при комнатной температуре 18 ч, а затем раст воряют в метиленхлориде (200 мл). Последний раствор промывают водой (50 мл), 2н. хлористоводородной (

J кислотой (2if25 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2/25 мл), насыщенным рассолом (2x25 мл;, затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют.

0 Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гексана-этилацетата. Подходящие фракции комбинируют и раствори5 тель отгоняют под-вакуумом с получением целевого диэфира в виде масла (0,90 г, 68%). Rf (силикагель) 0,57 (этилацетат/гексан, 1:1).

d. 1-Нафтиловьй эфир 3-Г(1-карбок0 сициклопентил)J -2-(2-метоксиэтокси- метил)пропановой кислоты.

Активированную цинковую пыль (0,9 г, 13 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору указанного эфира (0,9 г, 1,74 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температзфе. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают ледяной уксусной

Р кислотой (2x10 мл), затем метилен- хлоридом (2гс20 мл). Скомбинированньй маточный раствор и смывки упаривают под вакуумом и результирующее масло подвергают азеотропной перегонке внад чале с толуолом (Зк20 мл), затем с метиленхлор1здом (3x20 мл) и растворя- ют в диэтиловом эфире (50 мл)

Эфирный раствор промывают насыщен- g ным водным раствором бикарбоната натрия (3X20 мл), осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографи- ей на силикагеле, используя градиент от хлороформа до 5% метанола в хлороформе при элюировании. Упаривание подходящих фракций дает целевое соединение в виде масла (0,63 г, 91%)

45. .161

Rf (силикагель) 0,18-0,36 (этилаце- - тат/гексан, 1:1).г г/

е. 1-Нафтиловый эфир 3.-{1-L(unc-4- бензилоксикарбонил-циклогексил)кар- бамоил циклоп ентил)-2-( 2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта с предьщущей. стадии (0,77 г, 1,92 ммоль) в сухом метиленхлориде (20 мл) последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,29 г, 2,11 ммоль), п-толуопсульфо- нат бензилового эфира цис-А-амино- цикло1 ексанкарбоновой кислоты (0,78 г 1,92 ммоль), N-метилморфолин (0,45 г, 4,42 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметил- аминопропил) карбодиимида гидрохдорид (0,48 г, 2,50 ммоль). Спустя 10 мин результирующий раствор концентрируют до масла, которое перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Продукт растворяют в этилацетате (200 мп) и промывают водой (2x25 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (2X25 мл), насьш1енным воднь)м раствором бикарбон та натрия (2x25 мл) и насыщенным |рассолом (2х 25 мл) , затем осушают на безводным сульфатом магния и фильтруют. Упаривание фильтрата под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле с использованием гексана-этилацетата (3:2) в качестве элюента. Подходящие фракции комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого соединения в виде масла (0,94 г, 79%). Rf (силикагель) 0,20 (зтилацетат/гексан, 2:3)0,77 (этил- ацетат) .

f. Полугидрат 1-нафтильного эфира - (цис-4-карбоксициклогексил) кар бамоил циклопентил -2-(2-метоксиэток симетил)пропановой кислоты.

Перемешиваемый раствор продукта предьщущей стадии (0,80 г, 1,3 ммсшь) в 5%-ном водном этаноле гидрируют над катализатором - 10%-ным палладием на угле (80 мг) при 60 фунт/кв. дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 4,5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают под вакуумом. Результирую1чий продукт подвергают азеотропной перегонке с метиленхлоридом ( мп) с получением целевого сложного эфира в виде липкой белой пены (0,64 г,г 92%) .

. д -

2996

Найдено,%: С 67,81; Н 7,62;

N 2,68.

C.oH.,NO-j.O,5 Н,0.

Вычислено, %: С 67,39; Н 7,54; 5 N 2,62.

П р ои м е р ы 430-433. Следующие соединения (табл.24) получают по методике примера 439, используя подходящий ароматический спирт для этерификации на стадии 429 Ь.

д

П р и м е р 434. (№c-4-{5- инданш1оксикарбонил| циклогексил)кар- бамоил циклопентил -2-(2-метоксизтокси пропановая кислота.

а. Получение цис-4-бензилоксикар- бониламиноциклогексанкарбоновой кислоты.

Q Карбонат натрия (4,03 г, 38 ммоль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору цис-4-аминоцик- логексанкарбоновой кислоты (10,0 г, 69 ммоль) в смеси диоксана (80 мл) ,5 и воды (40 мл). Через 15 мин каплями добавляют раствор дибензилкарбоната (19,47 г, 68 ммоль) в диоксине (40 мл) затем воду (40 мл). Смесь перемег-ива- ют 18 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток делят между дизти- ловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, осушают над сульфатом натрия и упарива- 35 ют под вакуумом с получением цис-4- бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в виде масла (14,5 г, 75%).

Найдено,%: С 64,88; Н 6,98;

0 N 5,13.

С.сН,, КОф,

в1ииЙ1ено,%: С 64,97; Н 6,91;

N 5,05..

Ь. 5-Инданиловый эфир цис-4-бен- 5 зилоксикарбониламиноциклогексанкарбо 1овой кислоты.

к перемешиваемому и охлаждаемомуt льдом раствору продукта со стадии q (1,70 г, 6,13 ммоль) в сухом мети- ленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидрок5ибензотриазол (0,92 г , 6,77 ммоль) , 5-инданил (2,0 г, 15 ммоль), N-метилморфолин- (0,80 г, 7,92 ммоль) и 1-этил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,53 г, 6,98 ммоль). Спустя 10 мин результируюшзий раствор кон47

центрируют до масла, которое пер е- - мешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем растворяют ;в метиленхлориде (150 мл). Последний ; раствор промывают по очереди водой (2x50 мл), насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл), |2н. хлористоводородной кислоты (2f - |Х25 мп) и насьпценным рассолом (2х 1x25 мл), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Упаривание растворителя под вакуумом 1цает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя гекса- ном-этилацетатом (4:1). Подходящие фракции комбинируют и растворитель |отгоняют под вайзп/мом с получением |целевого соединения в виде белого |твердого вещества (2,20 г, 91%), которое кристаллйззпот из смеси диэти- inoBoro эфира и н-пентйла, т.пл. 68- 69°С.

Найдено,%: С 73,30; Н 7,04; N 3,43/)

.

I Вычислено,%: С 73,26; Н 6,92;, 3,56. .

; С. 1/4 гидрат гидрохлорида цис-4- миноциклогексакарбоновой кислоты |5-инденилового эфира.

Перемешиваемьй раствор продукта i: п едьиущей стадии (1,10г,2,8 ммоль) ;з этаноле (50 мл) и концентрированной :шористоводородной кислоте (3 мл) Гидрируют над 10%-ным, палладием на угле (110 мг) в качестве катализато- ра при 60 фунт/кв.дюйм (4,1 бар) и сомнатной температуре в течение 2ч, Катализатор удаляют .фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом, О получением целевого соединения в |иде твердого вещества кремового цве- ia (0,77 г, 91%), которое кристал- I Лизуют из гексана-тетрагидрофурана. I т.пл. t63-164°C. : Найдено,%: С 63,86; Н 7,52; ;« 4,70.

C,g Н, N02.. НС1. 0,25 Вычислено,%: С 63,98; Н 7,54; N 4,66.

d. Бензиловый эфир 2-(2-метокси- этоксиметш1)-3-{(1-фенацилоксикарбо Шл)циклопентил}пропановой кислоты.

Безводный карбонат калия (10,55 г, С,076 моль) добавляют к перемешиваем мюму раствору 2-(2-метоксиэтоксиме- тйл)-3- (1-фенацилоксикарбонил)цикле- П1ентшГ|пропановой кислоты (пример

10

15

1612S9648

14 Ь, 15,0 г, 0,038 моль) и бензил- (6,53 г, 0,038 моль) в сухом диметилформамиде (100 мл). Результирующую суспензию перемешивают 18 ч при комнатной температзфе, затем массу растворителя удаляют .под вакуумом и остаток делят между этилаце- татом (150 мл) и водой (100 мп). Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой (50 мп), 1н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и насьщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мп), затем осушают над.безводным сульфатом магния. Фильтрование с последующей отгонкой растворителя под вакуумом дает целевой сложный бензиловый эфир .в виде масла (16,2 г, 88%). Rf (сили- 2Q кагель) 0,69 (этилацетат/толуол, 1:1), 0,88 (этилацетат).

е. Бензиловый эфир 3-(1-карбокси- циклопентил)-2-(2-метоксиэтоксиме- тил)пропановой кислоты. 25 Активизированную цинковую пыль

(5,0 г, 0,076 моль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта с пре- дьщущей стадии (8,0 г, 0,0165 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) 2Q при комнатной температуре. Спустя 3 ч реакционного смесь фильтруют и осадок на фильтре промьшают ледяной уксусной кислотой. Скомбинированные маточный раствор и смывки упаривают под вакуумом и маслоподобный остаток вначале 35 подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x40 мл), затем растворяют в насьшченном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Этот водный раствор промьшают н-тексаном (3x50 мл) подкисляют до рН 3-4 2М хлористоводородной кислотой и экстрагируют дизти- ловым. эфиром (2к100 мп). Скомбинированные эфирные экстракты осушают над безводньЕУ сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают азеотропной перегонке метиленхлори- дом (2v40 мл) с получением целевого соединеш я в виде желтого масла (5,15 г, 84%). Rf (силикагель) 0,25- 0,50 (этипацетат), 0,85 (метилен- хлорид/метанол/аммиак, 80:20:1).

f. Бензиловьй эфир 3-f (цис-4- .5-инданилоксикарбонил1-циклогексил)

40

45

50

55

карбамоил циклопентил -2-(2-метокси- этоксиметил)пропановои кислоты .

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта с предыдущей стадии (0,9Т г, 2,52 ммоль) в суf. Бензиловьй эфир 3-f (цис-4- .5-инданилоксикарбонил1-циклогексил)

карбамоил циклопентил -2-(2-метокси- этоксиметил)пропановои кислоты .

К перемешиваемому, охлаждаемому на льду раствору продукта с предыдущей стадии (0,9Т г, 2,52 ммоль) в

ком метиленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидроксибенэотри- азол (0,38 г, 2,74 ммоль), раствор 1/4 гидрата гидрохлорида 5-инданило- вого эфира цис-4-аминоциклогексан- карбоновой кислоты со стадии b (0,77 г, 2,52 ммоль) в сухом метилен- хлориде (20 мл), N-метилморфолин (0,58 г, 5,74 ммоль) и 1-этил-3-(3- диметш1аминопропш1)карбодиимида гидрохлорида (0,63 г, 3,25 ммоль). Спустя 10 мин результирующий раствор концентрируют до масла, которое перемешивают 72 ч при комнатной температуре, а атем разбавляют метиленклори- дом 250 мп). Последний раствор промывают по очереди водой (2x50 мл), 2н. хлористоводородной кислотой (2х X 50 мп), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мп) и насыщенным рассолом (2x50 мп), затем осушают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Отгонка растворителя под вакуумом дает масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, элкируя смесью гексанр и этилацетата (2:1). Подходящие фракции комбинируют и растворитель отгоняют под вакуумом с получением целевого диэфира в виде масла (1,40 г, 91%). Rf (сили- кагель) 0,33 (этилацетат/гексан, 1:1)

go (Цис-4- 5-инданйлоксикар- бонил циклогексил) кар б амоил циклоп ен- тшА -2-(2-метоксиэтоксиметил)пропа- новая кислота.

Перемешиваемый раствор продукта с предьщущей стадии (1,40 г, 2,3 ммоль) в этаноле (50 мп) гидрируют на катализаторе - 10%-ном палладии на угле (140 мг) при 60 фунт/кв.дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом с получением масла, которое подвергают азеотропной перегонке с ме- тиленхлоридом (3x40 мл) с получением, целевого соединения в виде масла (0,95 г, 81%). Rf (силикагель) 0,90 (метиленхлорид/метанол/аммиак, 80: :20:1).

Найдено,%: С 66,25; Н 7,70; N2,72.

CjgH, N07- 0,2 .

Вычислено,%: С 65,84; Н 7,&3; N.2,63.

Пример 435. Ползп: идрат. З- |1-С(цис-4-этоксикарбонилциклогек2996ЬО

сил) карбамоил циклопентил -2- (2-ме- токсиэтоксиметил)пропановой кислоты

а, Оксалилхлорид (0,26 г, 2,1 ммоль добавляют к перемешиваемому на льду раствору€ензилового эфира 3-(1-карбоксициклопентил)-2-(2-метоксиэтоксиме

тил)пропановой кислоты (0,50 г, 1,3 7 ммоль) в сухом метиленхлориде 10 (10мл), затем 1 каплю сухого диметил- формамида. Результирующий раствор перемешивают 3,5 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют под вакуумом и остаток подвергают азеотропной 15 п егонке с метил енх лор ид ом (3x25 мп). Полученный таким путем чистый хлоран- гидрид кислоты обрабатывают охлаязден- ным льдом раствором гидрохлорида этилового эфира цис-4-аминоциклогексан- 20 карбоновойкислоты (0,28 г, 1,7 ммоЛь в сухом метиленхлориде (5 мл) с последующим капельным добавлением при перемешива1ши раствора триэтиламина (0,42 г, 4,11 ммоль) в сухом метнлен- 25 хлориде (5 мл). Реакционную смесь

перемешивают 18 ч при комнатной тем- пературе, затем разбавляют метилен- хлоридом (200 мл) и промывают по очереди 2н. хлористоводородной кис- 30 лотой (2x50 мл), насыщенным водньм раствором бикарбоната натрия (2 х50 мл) и насыщенным рассолом (2х х50 мп), затем осушают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексана и этилацетата (3:2). Подходящие фракции комбинируют и растворид0 тель отгоняют под вакуумом с получением бензилового эфира (цис-4- , этоксикарбонилциклогексил)карбамоил 1 циклопентш1| -2-(2-метоксиэтоксиме- тил)пропановой кислоты в виде масла 45 (0,51 г, 72%). Rf (силикагель) 0,40 (этилацетат/гексан, 1:1).

35

Ь. Перемешиваемый раствор продукта со стадии а (0,50 г, 0,965 ммоль)

в 5%-ном водном этаноле (40 мл) гидрируют на катализаторе - 10%-ным палладием на угле (50 мг) при 60 фунт/кв. дюйм (4,1 бар) и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаля-ют фильтрованием и фильтрат упаривают под вакуумом с получением смолы, которую подвергают азеотропной пере ; гонке с метиленхлоридом (3x40 мл).и , сушат под высоким вакуумом, получая

целевой этиловый эфир в виде смолы (0,А1 г, 100%).

Найдено,%: С 60,48; Н 8,79; N 3,30.

,7NO-f.O,5 .

Вычислено,%: С 60,52; Н 8,77; N 3,21.

Пример 436. Бензиловый эфир . 3-Г1-Г(15ис-4-карбокси11;иклогексил)

кapбaмoилJциклoпeнтил1-2-(2-метокси- этоксиметил)пропановой кислоты.

а. Гидрохлорид трет-бутилоного эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.

I-

Цис-4-бензилоксикарбониламино- циклогексанкарбоновуга кислоту (пример 19 а, 14,5 г, 52 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до . Добавляют жидкий изо- бутилен (100 мл) и концентрированную серную кислоту (1,0 ivin), реакционную смесь герметизируют в вьщерживающем давление сосуде и оставляют прогреваться до комнатной температуры при встряхивании в течение ночи. Вьтуска- ют лишний изобутилен, добавляют раз- бавленнь1й раствор бикарбоната натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток делят между диэтиловым эфиром и разбавленным водным бикарбонатом натрия и упаривают с полз ением масла (35 .г). Очистка хроматографией в колонке на силикагеле при элюи- ровании смесью диэтилового эфира и дихлорметана с последующей кристаллизацией из н-пентана при дает трет-бутиловый эфир цис-4-бензилокси- карбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в виде игл (3,77 г, 22%) , т.пл. 73-74 Со Этот продукт раст- ; воряют в этаноле (200 мп) и гидрир у- ют при 30 фунт/кв.дюйм (2,0 бар) на -катализаторе - 10%-ном палладии на угле в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток отбирают

S дихлорметане, фильтруют и растворитель отгоняют с получением масла, которое растворяют в сухом диэтило- вом эфире и обрабатывают эфирным хлористым водородом до рН 3. Результирующий осадок собирают и сушат с получением целевого гидрохлорида сложного эфира в виде белого твердого ве- ,. щества (2,34 г, 90%), т.пл. (разл.).

52

Найдено,%: С 55,95; Н 9,35; N 5,68.

С,1 Н2, NOg HCl.

Вычислено,%: С 56,04; Н 9,41;

N 5,94.

b.Бенэиловый эфир 3-Г1-(цис-4- трет-бутоксикарбонилциклогексил)кар- бамои.гГ| циклопентил -2- (2-метоксиэтоксимет:нл)пропановой кислоты.

Гидрохлорид амина со стадииq (1,37 г, 5,76 ммоль) соединяют с бензиновым эфиром 3-(1-карбоксицик- лопентил)-2-(2-метоксиэтоксиметил) пропановой кислоты (1,98 г, 5,4 ммоль)/ примера 434 d, следуя методике примера 434 е, с получением целевого ди- эфира в виде масла (2,23 г, 75%).

Найдено,%: С 68,39; Н 8,75; 2,37.

C3,|H47N07.

Вычислено,%: С 68,22; Н 8,68, N 2,57.

c.Бензиловый эфир 3-Г1-(цис-4- карбоксициклогексил) карбамоил циклопентил -2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой кислоты.

Продукт со стадии b (2,23 г, 4,09 ммоль) растворяют в сухой триФторуксусной кислоте (20 мл) и реакционную смесь оставляют на ночь при 0-4 с, Трифторуксусную кислоту удаляют под вакуумом и остаток растворяют в водном бикарбонате натрия (50 мп)

И экстрагируют диэтиловыи эфиром (3x100 мл). Водную фазу подкисляют разба зленной хлористоводородной кисотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты осушают на;

безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток подвергают азеотропной перегонке с. ихпорметаном и сушат под вакуумом с получением масла, которое при стояНИИ кристаллизуется с образованием целевого бензилового эфира в виде елого твердого вещества (1,40 г, 70%), т.пл. 83-85 С.

На.йдено,%: С 65,97; Н 8,17; N 2,87.

.

Вьмислено,%: С 66,24; Н 8,03; N 2,86.

П р и м е р 437. 3-(1-(Цис-4-(2,

2-дн} етилпропаноилоксиметоксикарбо- нилци1слогексил)карбамош1 ци1шопентш1((-2-( 2-метоксиэтоксиметил )пропано- вая кислота.

a.Раствор карбоната цезия (133 мг, 0,41 ммоль) в воде (5 мл) добавляют

к раствору бензилового эфира З-Л- (цис-4-карбоксициклогексил)карб амо- ил циклопентил1-2-(2-метоксиэтокси- метил)пропановой кислоты (400 мг, 0,82 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке (2 раза) с получением цезиевой соли в виде пены. Ее суспендируют в диметилформамиде (2 мл), добавляют хлорметилцивалат (148 мг, 0,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этиловый эфир (30 мп) и раствор промывают водой, осушают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюировании смесью этилацетата и гексана (1:5) с получением бензилового эфира (цис-4-(2,2-диметил- пропаноилоксиметоксикарбонил}.цикло- гексил )карбамоил циклопентил J-2-(2- метоксиэтоксиметш1)цропановой кислоты в виде бесцветной смолы (510 мг,100%).

Найдено,%: С 65,45; Н 8,17; N 2,49.

,N09.

Вычислено,%: С 65,65; Н 8,18; N 2,32.

b.Раствор диэфира со стадии 0| (450 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (18 мл) и воде (12 мл) гидрируют при 50фунт/

кв.дюйм (3,45 бар) на катализаторе - 5%-ном палладии на угле (50 мг) при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением требуемого пи-, валоилоксиметилового эфира в виде бесцветной смолы (265 мг, 69%).

Найдено,%: С 60,56; И 8,50; N 2,8.

г(.

Вычислено,%: С 60,80; Н 8,44;

N 2,73.

Пример 438. 5-Инданиловый эфир (цис-4-Г5-и1зданилоксикарбо- нил} циклогексил карбамоил циклопентил -2-(2-метоксиэтоксиметил)пропа- новой кислоты.

К перемепмваемому, охлаЕзвдаёмому на льду раствору 3-(ь-(цис-4-карбок- ициклогексил/карбамоилТциклопентил - 2-(2-метоксиэтоксиметил)пропановой ислоты (0,50 г, 1,25 ммоль) в сухом

40

0

0

5

метиленхлориде (30 мл) добавляют последовательно 1-гидроксибензотриазол i (0,37 г, 2,76 ммоль): 5-инданол (0,67 г, 5,0 ммоль), N-Метилморфолин (0,33 г, 3,3 ммоль) и 1-этил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,62 .г, 3,2 ммоль). Спустя 10 мин результирующий раствор концентрируют до масла, которое перемешивают при комнатной теьшературе в.течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (120 мл) и раствор промывают по очереди водой (2х X мп), насьщенным водным раствором бикарбоната натрия (2v20 мп) и насыщенным рассолом (2x20 мл), осушают над безводным сульфатом магния и . фильтруют. Упаривание фильтрата под вакуумом даёт масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюиррвание гек- саном-этилацетатом. Подходящие фракции комбинируют и упаривают под вакуумом с образованием целевого бис-5- ивданилового эфира в виде масла (0,52 г, 65%). Rf (силикагель) 0,50 (этилацетат).

Найдено,%: С 71,35; Н 8,01; N 2,06.

C;,gH,N07.0,1 .

Вычислено,%: С 71,50; Н 7,74; N 2,19.

Пример 439. (Цис-3- карбоксициклогексил)карбамоил цнкло- 5 пентил1-2-(3-хлорпропил)пропановая

0

0

кислота.

Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбок- си1щклопентил)-2-(3-хлорпропил)про- пановой кислоты получают по методике примера 38, используя сложный эфир пропановой кислоты примера 35 и 1-хлор-З-иодопропана в качестве исходных материалов. Продукт вьщеляют

в виде масла (71%). Rf 0,38 (силикагель: хлороформ, гексан, 2-пропанол, 2-пропш1амин, 200:100:20:1).

Указанное производное глутаровой кислоты связывают с этиловым эфиром

цис-3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, используя методику примера 81 для получения трет-бутилового эфира (цис-3-этоксикарбонил- циклогексил) карбамоил циклопентилС-2- (3-хлорпропил)пропановой кислоты в виде масла (77%).

Найдено,%: С 63,31; Н 9,01; N 2,94.

C yHq ClNOj.

55

Вьтислено,%: С 63,60; Н 8,97; N 2,97.

Указанный диэфир обрабатывают три фторуксусной кислотой по методике примера 242 с получением 3-{1-(цис- 3-этоксикарбонилциклогексил)карбамо- шЛ циклопентилХ 2-(3-хлорпропил)про- пановой кислоты в виде масла (76%),

Найдено,%: С 60,13; Н 8,30; ; N 3,10.

; C H ClNOs-.

I Вычислено,%: С 60,63; Н 8,24; IN 3,37.

;- Указанный моноэфир гидролизуют : по методике примера 323 с получением целевой дикислоты в виде смолы (80%).

Найдено,%: С 58,77; Н 7,79; N 3,33.

C gH oClNOs-.

Вычислено,%: С 58,83; Н 7,80; .N 3,61. г г

Пример 440. 3-{1-,(Цис-3 I карбоксициклогексил)карбамоил цик- I-йопентил -2-2(фенилсульфонил)этил пропановая кислота.

Трет-бутиловый эфир 3-(1-карбокси цикл6пентил)(фенилсульфонил) этилТпропановой кислоты ползгчают по методике примера 38, используя в ка честве исходных материалов сложньй эфир пропановой кислоты примера 35 И фенилвинилсульфон. Продукт вьщеля- ют в виде масла (15%).

Найдено,%: С 70,25; Н 7,24; C2,.-0,13 ..

Вычислено,%: С 60,24; Н 7,24. Указанное производное глутаровой кислоты связывают с.этиловым эфиром цис-3-аминоци1шогексанкарбоновой кислоты, используя общую методику прмера 81, с получением трет-бутилово- го эфира 3-Г1-(цис-8г Этоксикарбонил циклогексил)карбамоил циклопентил ffeJ I

2-12(фенил-сульфонил)этилJпpoпaнo- ,вой кислоты в виде пены (71%). Найдено,%: С 65,53; Н 8,02; N 2,38.

C oH45N07S.

Вычислено,%: С 63,91; Н 8,05; N 2,48.

Указанный диэфир обрабатывают три фторуксусной кислотой, используя методику примера 242, с получением 3- I1-L(циc-3-этoкcиkapбoнил-циклoгeк- cшl)кapбaмoшIJциIcлoпeнтил l-2- 2-(фe- нил-cyльфoнил)этилЗпpoпaнoвoй кислоты в виде пены (96%).

- j

:

-

и-

- 10

61299656

Найдено,%: С 61,90; Н 7,54; I N 2,86.

.

Вычислено,%; С 61,51; Н 7,35; 5 N 2,76..

Указанньй мрноэфир гидролизуют по общей методике примера 323 с получением, целевой дикислоты в виде пены (95%)..

Найдено,%: С 59,00; Н 6,83; N 2,51„

С НэзН0 5-0,5 Н2.0-СЕэСО С2Н5,

Вычислено,%: С 58,92; Н 7,04; ,5 N 2,81,,

Соединения являются ингибиторами цинко-зависимой нейтральной эндопеп- тидазы Е.С.3.4.24.11. Этот фермент участвует в разрушении некоторых 20 пептидогормонов, включая натриурети- ческий фактор предсердия (ANF) , который вьщеляется сердцем и который обладает мощной сосудорасширительной, диуретической и натриуретической 25 активностью. Таким образом, предлагаемые соединения ингибируя нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11, могут потенцировать биологический эффект ANF. Так, в частности, соедине- эд НИН являются диуретическими средствами, характеризующимися полезностью при лечении ряда заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, стенокардию, почечную недостаточность, предменструальный синд- 35 ром, циклические отеки, болезнь Менье- ра, гиперальдостеронию (первичную и вторичную) и гиперкальциурию.

Кроме того, благодаря способности потенцировать эффекты ANF соединения обладают полезностью для лечения глаукомы. В качестве дальнейшего результата их способности ингибиро- вать нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11 предлагаемые соединения могут обладать активностью в других терапевтических областях, включая, например, лечение астмы, воспалений, боли, эпилепсии, мани- ел акально-депрессивного психоза,слабоумия и старческого помешательства, ожирения и желудочно-кишечных забо- ; леваний (особенно диарреи и дискине- зии кишечника), регулирование отделения желудочной кислоты и лечение гиперр енинемии.

Как упоминалось, предлагаемые сое- динеьшя являются мощными ингибиторами нейтральной эндопептидазы (Е.С.

45

57,ц

3.4.24.11). Этот фермент участвует в разрушении ряда пептидных Гормонов в частности обнаружено, что он участвует в разрушении натриуретического фактора предсердия (ANF). Этот гормон состоит из семейства родственных натриуретических пептидов, вьи.е- ляемых сердцем, причем известно, что из них основной циркуляционной.формой у людей является 28-аминокислот- ный пептид, именуемый ANP,

Таким образом, предлагаемые соединения, блокируя разложение ANF эндопептидазой Е.С.3.4.24.11, могут потенцировать его биологический, эффект и тем самым оказьшаются диуретическими и натриуретическими средствами для лечения ряда заболеваний, как описано.

Активность против нейтральной эндопептидазы Е.С.4.24.11 оценивают по методике, описанной Gafford J.T., Skitgel R.A., Erdos E.G. иНегсЬЪ.В. Biochemistry, 1983, 32, p, 3265-3271 Метод предполагает определение концентрации соединение., необходимой для снижения на 50% скорости вьщеле- ния меченной изотопами гиппуровой кислоты из гиппурил-Ь-фенилаланил- L-аргинина под действием препарата нейтральной эндопептидазы почек крыс (1C 50 ) .

Активность соединений в качестве диуретических средств определяют измерением их способности повышать мочеотделение и вьиелени& натрий-иона находящимися в сознании, подпитываемыми солевым раствором мьшими. В этом испытании мьшей-самцов (Charles River CD1 22-28 г) акклиматизируют и оставляют голодать на ночь в метаболических поилках. Мьш1ам внутривенно через хвостовую вену вводят дозу испытуемого соединения, растворенного в объеме солевого раствора эквивалентного 2,5% массы тела. Пробы мочи собирают каждый час в течение 2 ч в предварительно взвешенные пробирки и анализируют на концентрацию электролитов. Объем мочи и концентрацию натрий-иона для подопытных животных сравнивают с контрольной группой которая получает только солевой раствор. Данные представлены в табл. 25 и 26.

При введении человеку для лечения или профилактики гипертонии, застой299658

ной сердечной недостаточности или почечной недостаточности оральные до-- зы соединений обычно составляют 10- 1500 мг/сут для среднего взрослого пациента (70 кг). Так, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы содержат 2- 300 мг активного соединения в подхо Q дящем фармацевтически допустимом носителе или среде для приема одиночными или множественными дозами один раз или несколько раз в сутки. Дози- ров ки при внутривенном введении обыч15 но составляют 5-500 мг на единичную доз у в зависимости от конкретных требований. На практике врач определяет фактическую дозировку, наиболее подходящую индивидуальному пациенту,

20 и она зависит от возраста, массы и реакции конкретного na ieHTa. Указанные дозировки являются примерными для усредненного случая, но, естественно, могут быть индивидуальные случаи, ког25 да необходимы большие или меньшие дозировки, и эти диапазоны охватываются изобретением.

Соединения формулы (1) не проявля- ют признаков острой токсичности.

2Q Изобретение представляет собой новый подход к лечению повьш1енного кровяного давления, так как в настоящее время отсутствуют соединения, используемые для лечения повьш1енного кровяного давления, которые действуют за

35 счет подавления эндопептидазы Е.С.З. 4.24.11.

0

Формула изобре.те.ния

Способ получения спирозамещенных производных Глутарамида общей формулы

.

( R,

5; R R02C

J|j

:HCH2- CONH-(R3

|Где А

0

5

В COiR

- 5- или 6-членное насьш1ен ное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом; В . - группа (СН), m 1

или 2;- .

R и R(j- каждый независимо означает водород, С -С -алкил, бензил;

К. - Н или С,-Сф-алкил;

15

20

иК,,- каящый независимо означа- ет ОН, Н, С -С -алкил;

- С -Сф-алкил, С -С -алкенил, С2-С4-алкинил, | С,.--циклоалкил, C -C- -iJfiK- лоалкенил, NRgCOR, NRgSOjR, насыщенная ге- теродаклическая группа с одним или двумя Q атомами кислорода, или С -С -алкил, замещенный . одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(-С -алкокси, С(-Сц.-алк- окси (С -С -алкокси), фенил, Со-С -ЦИклоалкил, тетрагидрофуранил, пири- динил, пиримидинил, -NRg-Rv, -NRgCORg, -NRgS02.Ro, -CONRgRY, S(0)2-R,o, COR-,1 , C03R,2;

gH R - калздый независимо Н,

С -С -алкил, Сз-С7-даклй- алкил, фенил ( кил) , С2-Сб-алкокси 1Лкил . или две группы Rg и R . . взятые вместе с атомом азота, к котор-ому 01Ш присоединены, образуют морфо- - . линогруппу;

-Н, СI-С4.-алкил;

-С -С4-алкил, СРэ фенил, фенил (С1-С4-алкил) , фе НИЛ (С|-С4-алкокси), фу- ранил, С -Сф-алкокси, NR6R7, . где Rg и R. i имеют указанные значения;:

- С(-С4-алкил;

- С -С4-алкил;

R, - Н, С -С4-алкил,

Kg

f

25

30

35

40

или их фармацевтически допустимых солей, отличающийся- тем, что соединение общей формулы

( R0,c

Rsl

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

15

Q

R

20

Q

25

где А, В, R,, R и Rные значения;

14 имеют,

RJ}., исключая Н,

имеет значения I м огут быть замещены с i динений общей формулы

30

R/( /Т«

::CHCHi -- СОКН- tRj

,. ВСОгКщШО

и последующим удалением при необходимости защитной группы, содержащейся в R и одной или обеих групп R получения соединения формулы (I), где R и R - Н или один из R и RA - водород, а другой кил, б ензил с последующим выделением целевого продукта или переводом его в фармацевтически допустимую соль.

Похожие патенты SU1612996A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина или их солей 1980
  • Виллард Маккован
  • Чарльз Армон Харберт
  • Билли Кеннет Кое
  • Аллен Ричард Краска
SU1014467A3
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОНИЛАМИНОГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ МАТРИЧНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1996
  • Ральф П.Робинсон
  • Джеймс П.Рицци
RU2145597C1
Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу 1988
  • Джеймс Фредерик Эгглер
  • Энтони Марфэт
  • Лоренс Шерман Мелвин Мл
SU1780537A3
ПРОЛЕКАРСТВА 3-АЦИЛ-2-ОКСИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Вейн Е.Барт
  • Келвин Купер
  • Эдвард Ф.Клейнман
  • Лоуренс А.Рейтер
  • Ральф П.Робинсон
RU2124514C1
Способ получения аминопроизводных глицерина или их солей 1978
  • Аллен Ричард Краска
SU893128A3
Способ получения производных пирролидина 1978
  • Альбин Джеймс Нельсон
SU850000A3
Способ получения производных бензо/с/хинолина или их фармацевтически приемлемых солей 1981
  • Майкл Росс Джонсон
SU1098520A3
Способ получения пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 1988
  • Джон Эдамс Лоу
  • Артур Эдам Нейгл
SU1644716A3
РАЦЕМИЧЕСКИЕ И ОПТИЧЕСКИЕ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЛИНА И 7-ГИДРОКСИТЕТРАЛИНА 1992
  • Джеймс Фредерик Эгглер[Us]
  • Энтони Марфет[Us]
  • Лоренс Шерман Мелвин
RU2073673C1
Способ получения алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4-оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов 1974
  • Чарльз Арман Харберт
SU538663A3

Реферат патента 1990 года Способ получения спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей

Изобретение касается спирозамещенных производных глутарамида, в частности получения соединений общей ф-лы I @ ,где @ A - 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом

B - -(CH2)M - при M - 1 или 2

R и R4 (независимы) - H, C1-C4-алкил, бензил

R1-H, C1-C4-алкил

R2 и R3 (независимы) - OH, H, C1-C4-алкил

R5 - C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C3-C7-циклоалкенил, - NR6C(O)-R9, -NR8-S(O)2-R9, насыщенный C5-C7-гетероцикл с одним или двумя атомами кислорода или C1-C6-алкил, моно- или дизамещенный заместителями из группы

OH, C1-C4-алкокси-, C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси), фенил, C3-C7-циклоалкил, тетрагидрофуранил, пиридинил, пиримидинил, -NR6R7, -NR8-C(O)-R9, -NR8-S(O)2R9, -C(O)-NR6R7, -S(O)2R10, -C(O)-R11, -C(O)-OR12

R6 и R7(независимы) - H, C1-C4-алкил, C3-C7-циклоалкил, фенил (C1-C4-алкил), C2-C6-алкоксиалкил или NR6R7-морфолиногруппа

R8 - H, C1-C4-алкил

R9 - C1-C4-алкил, CF3, фенил, фенил(C1-C4-алкил), фенил(C1-C4-алкокси), фуранил, C1-C4-алкокси, NR6R7

R10 - C1-C4-алкил

R11 - C1-C4-алкил

R12 - H, C1-C4-алкил, или их фармацевтически допустимых солей, которые можно использовать в медицине для лечения повышенного кровяного давления. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: @ (III) где A, B, R1-R3 см. выше, R13 и R14 = R и R4, кроме водорода, R5 = R5, который может быть замещен. Затем при необходимости удаляют защитные группы, содержащиеся в R5 и одной или обеих группах R13 и R14, для получения веществ с R и R4 - H, или один из них - H, а другой - C1-C4-алкил, бензил. Выделение целевого продукта ведут в виде основания или в виде необходимой соли. Активность новых веществ против нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 может быть использована для лечения повышенного давления, причем эти вещества малотоксичны и имеют ингибирующую концентрацию ИС50 = (1,1 - 9,5).10-8 мол

Формула изобретения SU 1 612 996 A3

; Т а б л и ц а 1

61

«э C,H..CH,N -СН,

о 9

1612996

62 Таблица 2

г

(СНз)

Rf 0,5

(Ъиликагель, Et О, СН С1- , 1:9)

(силикагель, )

34

)

::снсн2 соон Wf

71,48 (72,23)

6,75 (6,85)

Т а 6 in и ц а 5

67

58

(nHj)jCt -CH21612996

68 Продолжение табл.5

0,91

(силикагель, этилацетат, толуол 1:1)

69

59(CHj)jCD

(СН5)зС(CK)jC(сн,)зС(СКз)С- (СН5)зС- (СНз)зС(СНз)зС- CgHyCH 0

СГ

U

сн сгсчгн . 65,А2 (65,36)

66,03 (65,36)

62,01 (62,05)

вЗ

28)

,сн

7,19 (7,26)

73,34 (73,57)

(силикаг

CH CHg -CHjCz C-CHg 70,75 (70,85)

66,69 (67,64)

69СН СН с

Примечай и е. (1) - сольват с , 0,2 (2) - 0,25

(3) - сольват с 0,5 (4) - 2-трифторметилсульфо«;| нилоксиметип-2,3,4,5-тетрагкдрофуран; (5) - 0,33 (6) -.сольват с 0,125 ,; (7) - 0,125 (8) - полугидрат.

1612996

70 Продолжение табл.5

69,32 (69,64)

9,47 (9,74)

8.49f (9,03)

9,11 (9,03)

8,77 (8,87)

(5)

62 вЗ

28)

н

7,19 (7,26)

73,34 (73,57)

(6) (9,38У

8,68 (8,41)

7,97 1(7) (7,83)

0,61

(силикагель, Et-O, .,1:4)

-2. 2.

3,03 /04

. (з.зо

8,79 (8,32)

9,05 (8,90)

VO

ш

CM

ж

i

№ I аз B3 u-o

и

о

|Г Ж

о

а Ч

af о

j

I

и

ITl

ta и

I

о

tn

-

«ч

Щ

о

I

и

«л ж и

I

о

ft

X-N

(Р о

I

CJ

m

х

гч

аз о

осм

1О см

см

г

см

я

о 00 ем

fMvO чОСМ

,

fO «СП

«s С.рг,С

o

u-i

-::- -v

«Nrri

CM r- -CT S

O «

« 1Л n« CJ

rO и

№ О

irif-. Ь;

frtS

CM .00 « я «

OO Оч

О J

w

Tsr00

О -; vO00 00

t in 00

«OO ОЧ r

00 v.1 v

M

s

r.s:t OOVJ- CvJOi Sj- «n «o «ОС

vo «n «CO Э vovo eni Ч-1Й

40V- r v- S vS « Ci

m1Л 5 - - to o

о .

VO CTN«St

vO voCTiЧО } чО

vO v- ЧО ЧО V-

iri ffi о

J

CO

ГО

tn

аз

ПС

ас

аз

к

СП

и

&

см v-x

о

г

N

/-N W

К

: U%

аз

м

Щ

ы

м

ЕС

и

к

N

N

аз и

trt

5

о ы

о

иГ

ч,

«

« и

I

«

U

и

и

m

Я

о

I

аГ

t)

о

л

« О

I

«л

N

вч

з и

о

«ч

«ч

аз о

I

л

аз N и

I

о

с

--х

Ж

и

I

о п

х ел

ас

CJ

о

f

ж

U

I

«4

аз о

In

аз

0

и

о со

со

см го

го го

го

ю

го

t

П 1Л

Г

жСЧ

СЧ -

ют f CS -

ЮО СО - ООС 1 Л-З СТ 1

f «ъсо со с л

. «СЧ, tM

см evj хсм -

00 со VO

- оCNifo

Г Ат-хО очО

00 00 O со

со - о - ОС - об -

го

1Л сч

ОО

Г D

чО Ч.Х

сг

со

(

«г

in VO vo -

In

ffi

N

о

о

; V

со

А

а

t4

аз и

J

V

со

ш

№ м U

с о

со

ы 1

S

л

Х{

ы

I

ы

X-N

«4

в: и

N,

о

X

о

а:

.

-7

S U s«x .

о

«л

ав о

и

п и

1 J V

ю- «

ж о

:

о

«л

irt

ж и

U

о

и

«ч

аа и

чО со

t со

00

го

л 1см

О

о

ж

04

«

00 со

«м «

«со

со v: г. 00

00 «

см

го

00

«г

Ш го

fO

«00

00

со

00

00

f

чО 00

о

00

о со ; г.

«

о

Ti 00

о

Ч-1

PC

t

см м см f

«о

о

осо fo

«

«™

VO«- f

-

i

Р 1Л

ю «о

о Г

г- N

00vr

со csc ю

Г «

л

о VOсо t

чо - t

00 Г- ч-

«00 00 VO VO - I

со О У|

00

о

СТ( чО

О

а:

N

и

со

«ft

ж

ж о

со

tf

ж

с

V V

со

со

со

со

со

со

ве

п:

ж

ш

t)

С

«

N

Ж

и

м ж и

«л

ж и

ж о о

N

N

N

ав

U

V-

о

«

ж о

I

ее

U

о

N

-«.

N

я и

ч.

о

«л

о

I

а и

а5 и

«

за о

6

см

з:

о

А

И

W

ш о

Su/

о ж

CJ

ж

VO CJ

л «сч

з о

ш

ч.

ж

чо

о

С4

ж

U кч

5

с.

ж

ч.

ж

гГ

U «ч

ас

J

о л

ч «

ж о

I m ж о

и

Wk

ж и

о

ж о

о

-

см

sr

со -

«

1Л sr

чо sf

t

83

чо

ПЗ

t

§

и I

§ 2

S

е

J

84

ОСНз CHaOHQ-CHjNH(CHj)2N166

CHjNHТа блн uli 7

Rf 0,6 (силикагель, EtgO)

Rf 0,6 (силикагель, )

70,65 7,66 4,83 (70,81) (7,69) (4,86)

0,3 Н.О

I1

У сн-сн сошЧ 1со Кч

(цис)

НО,С

V Ri ; .. . ;1 Л : : ; ,-,

C-bt-CH CONH-O

Таблица 14,

Т а б л и ц а 15

I1

У

(силикагель, этилацетат)

Таблиаа1б

(силикагель, СН,ОН, , 10:90)

5 О

HOjC-CH-CHj- CONH- jT .

Таблица 18,

103

1612996

104 :Продолжение табл.19

1 Q J

H02C--eH-CH CONH-()

COjH

; Таблица. 20

Rs g яг

H02C-CH-CH2 CONH4

В CQjRi,

Нолугидрат .0,8 HgO

р

Ни02С

R.

сн-снэ- со мн О

(СНзСНг)2,.г(CH3CH)j,CHC02CHсн.

СНз

Найдено (Вычис

СI Н

61,129,04

(61,46)(8,5

61,929,41

(62,08)(8,7

64,638,09

(64,67) (7,8

СНз// VC02CH- СНз

420

-С02СН421422

CHjCH CDj-pHсн(сн,)2

Найдено (Вычислено), Z|

СI Н I

9,04

(8,59)

9,41

(8,75)

2,53 (2,65)

2,47 (2,59)

64,638,092,62

(64,67) (7,88)(2,43) 67,087,252,04

466,98) (7,11)(2,30)

7,55 (7,60)

8,64 (8,60)

2,60 (2,51)

2,82 (2,65)

113

Пример

N7

СНз

СНз О С02СН7- СНз .

СНз

снз-О-со снСНз СНз

(CH,)CCOjCH2 Q-(CH2)2|0-(сн2ЪCF CH

I т

CH2 CONH-O C02H

Пример

сн

СНз

1(снз)зс-1:

(/л

0,75 гидрат

1612996 1 14 Продолжение табл.23

Найдено (Вычислено), % С НТ N

7,90 (7,88)

2,31 (2,43)

7,86 (8,11)

8,37 (8,44)

8,05 С8,31)

8,37 (8,37)

7,25 (7,12)

2,20 (2,32)

2,68 (2,73)

2,66 (2,69)

2,65 (2,71)

2,57 (2,91)

I т а б л и ц а 24

Найдено (Вычислено),%

i.....J....J...

н.

:

л

65,50 (66,77)

67,10 (67,76)

67,75 (67,55)

66,65 (66,82)

8,23 (8,20)

8,62 (8,53)

8,07 (8,02)

7,62 (7,57)

2,74 (2,78)

.2,72 (2,63)

2,67 (2,72)

2,41 (2,60)

15

Известные

соединения

СН2

НОгС-СН-СНо HI

CH-CONH-{ C02H

CH-CONH-(CH2)o-CO,H

2СН20СН2- 38 при

CH-CONH-CH

CH-j г-I

°2С-сн-сн,сшнОсо2Н

Пример 321

116 Т а б л и ц а 25

1сГ

Г--

50

222 при 1(

237, при

з,

Таблица 26

1 17

t6I299b118

Продолжение табл.26

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1990 года SU1612996A3

Пюпитр для работы на пишущих машинах 1922
  • Лавровский Д.П.
SU86A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Патент ЕР № 0225292,: кп
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

SU 1 612 996 A3

Авторы

Ян Томпсон Барниш

Джон Кристофер Данилевич

Кейт Джеймс

Джиллиан Мэри Ридер Самуэльс

Николас Кеннет Терретт

Мартин Джеймс Витес

Даты

1990-12-07Публикация

1987-12-10Подача