Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D213/79 

см

Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых соединений общей фор;мулы

RjC02H

где R - группа - , или

(СЫг)2;

RZ С -С -алкил, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивной соли, обладающих антигистаминной активностью.

Цель изобретения - разработка (на основе известного метода), способа получения новых пиридиловых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. (Е)-3-.6-СЗ-пир- ролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил - 2-пиридил}акриловая кислота (соеди-. нение А).

Раствор бромистого винилмагния готовят в атмосфере азота из бромистого винила (5.,9 г) и магниевых стружек (1,5 г) в тетрагидрофуране ,(50 мл), К этому охлаждаемому льдом раствору добавляют при перемешивании безводный хлористый цинк (3,74 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч при температуре ниже комнатной. Полученный раствор декантируют от комков нерастворимых кеорганических веществ и постепенно добавляют к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии кетоэфи- ра (7,38, г) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч, в течение которых реакция почти доходит до конца. При охлаждении постепенно добавляют 2Н водную НС1 (50 мл), и смес:: затем выливают в воду (450 мл), а продукт экстрагируют эфиром (600 «т), экстракт промывают водой ( мл) и рассолом (100 мл) и суша-,:. После ф1шьтрова- ния и удаления растворителя под вакуумом получают этил-(Е) - (4-толил) -1 -окси-проп-2-енил -2-пи- ридил акрилат в виде бледно-коричневого масла (8,7 г), которое содержит некоторое количество остаточного тетрагидрофурана,

К перемешанному раствору вьплеука- занного карбинола (8,0 г) в триэтил- амине (30 мл) добавляют 4-Ы,К-диме- тиламинопиридин (0,80 г), а затем уксусный ангидрид (8 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре

в течение ночи. Затем добавляют еще аликвоту уксусного ангидрида (4 мл) , к смесь снова перемешивают в течение ночи, после чего реакция существенно завершается. При охлаждении льдом

5 добавляют этанол (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования под вакуумом остаток растворяют в эфире (250 мл) и раствор про0 мывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 У 50 мл), водой (50 мл) и рассолом (40 мл) и высушивают. После фильтрования и удаления растворителя под

5 вакуумом получают темно-красную смолу (8,4 г). Этот неочищенный продукт затем очищают хроматографией на колонке, используя двуокись кремния (250 г) и элюируя смесью гексан/эфир

0 (3:2). После смешивания соответствующих фракций и концентрирования под вакуумом получают продукт, который затем растирают с гексаном и oкJ taждa- ют, получив этш1-(Е)-3-6-(1-(4-то- лил)-1-ацетокси-проп-2-енил -2-пири- диловый эфир акриловой кислоты в виде бледно- кремового твердого вещества (2,86 г, 31%), т.лл. 99°С. Образец закристаллизовывают из гексана, получив кристаллы, т.пл. 100°С.

Указанный ацетат (1,825 г) растворяют в ацетонитриле (15 мл) и добавляют туда тетракистрифенилфосфин палладия (0) (60 мг), затем трифвни.га5 фосфин (25 мг), а потом пирролидин ( мл). Затем смесь нагревают при 60-65°С в атмосфере азота при перемепшвании в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в воду

0 (100 мл) и подкисляют путем добавления 2 н. водной соляной кислоты (20 мл), затем раствор экстрагируют эфиром (50 мл), Затем водный слой нейтрализуют путем добавления неболь5 шого избытка водного аммиака, и продукт экстрагируют эфиром (100 мл), затем экстракт промывают водой (50 мл) и рассолом (25 мл) и сушат. После фильтрования и концентрирова5

ния под вакуумом получают .бледно- коричневую вязкую смолу (1,85 г, 98%), которая представляет собой смесь стереоизомеров (E,E,EZ 58:42 этил-3- 6- 3-пирролидино-1-(4 толил) проп-1-енил -2-пиридилJакрилата.

Этот продукт смешивают с 95%-ной (вес/вес) серной кислотой (5 мл) и нагревают при ТЗО-ТЗЗ С при перемешивании в течение 1 ч. Полученньп раствор охлаждают и выливают в этанол (50 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Объем затем уменьшают примерно наполовину посредством концентрирования под вакуумом, а затем добавляют воду (100 мл) и раствор нейтрализуют путем добавления небольшого избытка водного аммония. Продукт экстрагируют эфиром (100 мл) и экстракт промьшают водой (30 мл) и высушивают. После фильтрования и концентрирования под вакуумом получают красную смолу (1,17 г, 63%), которая представляет собой в основном Е, Е-изомер этш1-(Е)-3- б- 3-пирро- лидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пи ридил акрилата,

Указанный Е,Е-сложный эфир (0,75 г) гидролизуют обычным способо путем растворения в этаноле (15 мл) и добавления 1н. водного раствора гидрата окиси натрия (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному остатку добавляют 1н, водную еерную кислоту (3 мл), и смесь концентрируют досуха под вакуумом. Безводный остаток экстрагируют горячим изопропанолом ( мл), и весь экст- .ракт охлаждают в холодильнике, получив белое твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропано- ла (6 мл), чтобы получить кристаллы названного соедипения (42 мг).

Н ЯМР (.CDCla) d : 1,95 (4Н,ш.с. 2х кольцо /i-CHa), 2.43 (ЗН, С, СНзАг) 3,09 (4Н, hump, 2х кольцо о -СН-г), 3,58 (2Н, g, 1 7 ОНг, СНСН2), 6,64 (1Н, g, I 7,6 HI, пиридил ), 7,07 (2Н, g, 1 7,9 Н, фенил ,2-Н, 6-Н), 7,17 (1Н, g, I 7,6 Hi, пиридил 3-Н), 7,26 (2Н, g, I 7,9 и,, фенил 3-Н, 5-Н), 7,42 (1Н, g, I 15,6 Н, СН СНСО- Н), 7,44 (1Н, т, I 7,6 Н, пиридил 4-Н), 7,58 (1Н, g, I

)

447280

15,6 И,, СН СНС02Н), 7,61 (1Н, g, I 7,0 til, -СНСН).

ИК (КС1) V макс -. 730, 810, 825, 980 .(транс СНгСН), 1110, 1155, 1205, 1350, 1380, 1445, (S), 1515, 1565 (S), 1575 (S), 1640 () 1695 (С-0). щ.с. - широкий синглет-, с. - синглет; g. - дуплет; т. - триплет;

с

хо

МН:

СН2(СООН)2

15

:C-C-CH2-NQ

5

0

0 «

Пример 2. (Е)-3-1б-СЗ-пир- ролидино-1 -(4-толил)проп-1Е-енил - 2-пиридил}акриламид оксалат.

Раствор соединения примера 1 (1,75 г) в безводном дихлорометане (15 мл), содержащем N-метилморфолин (0,31 г), охлаждают до -20 и обрабатывают изобутиловым эфиром хлорму- равьиной кислоты (0,45 г). Через 2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течение 10 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу от- 5 -деляют, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Обработка остаточного амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дает названное соединение в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 198-9°С (разложение) .

Пример 3. Этиловый эфир (Е)-3- б- З-пирролидино-1 -(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил}акрилатща- велевой кислоты.

Раствор соединения примера 1 ( г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2s5 ч и быстро выпаривают до 10 мл под вакуумом. Раствор обрабатывают льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют, эфиром. Добавляют щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовы- вают из этилацетата в виде белых

, с

призм.

0

5

0

5

этилацетата т.пл. 155-6 0.

514472806

Пример 4. 3-{6-ГЗ-Пирролиди- фенил 3-Н, 5-Н), 7,21 (1Н, га.

(4 толил)проп-1Е-еинл -2-г1ири- дил проп-2Е-енамндоуксусная кислота.

Раствор изобутилхлороформата (1,44 г) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют в перемешиваемый и охлаходаемый (-25°С) райтвор соединения по примеру 1 (3,85 г) в дихлор- метапе (30 мл), содержащем N-метил- морфолин (1,1 г). Через 2 мин добавляют раствор хлоргидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 г) и N-метилморфолин (1г) в дихлорметане (25 мл). Смесь выдерживают при в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором бикарбоната калия (12 мл, 2 М). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают.и вьша- ривают. Полученный таким образом маслянистый сложный эфир подвергают омылению, и полученную кислоту кристаллизуют из водного изопропанола. Названное соединение образовало бесцветные призмы, т.пл; 257-8°С (разложение) .

Пример 5, 3- 6- 3-ПИрролиди- но-1 - (4-толил ) п)эоп-1 Е-енил -2-пири- динил пропановая кислота.

С3-Пирр лиди11о-1 -( 4-толил) нроп-1 Е-еп1ш -2--.пиридил акриловой кислоты (4 кг, 0,,0115 моль) добавляют в смесь этанола (80 мп) и воды (1 мл) и добавл51ют 5% палладия на угле (0,2 г). Полученную смесь гидро- генизируют при комнатной температуре и давлении до тех пор, пока не прореагируют все исходные материалы. Реакционную смесь фильтруют через гифло и упаривают с выходом желтого масла, которое растворя от в кипящем ацетоне (10 мл). Ледяное охлаждение и поскребвшание стеклянной палочкой дает белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетона, получая целевой продукт (0,72 г, 17,9%) в виде белых игольчатых кристаллов .

4-1 ЯМР (CDC1.,) f: 1,82 (4И,. широкий синглет, 2х кольцо (З -СИ ) , 2,33 (ЗН, синглет, СНзАг),, 2,74 (2Н, ш, I 7,7 Н, CH CH-jCO H), 2,87 (4Н, широкий синглет, 2-х кольцо d-Cll ), 3,13 (2Н, т, I 7,7 Н , CH CriiCQjH), 3,41 (211, g, 1-7,1 Н, СНС1Ч), 6,53 (1Н, g, 1, 7,75 Иг, пиридил 5-И), 6,98 (1Н, g, I 7,75Н2, пнридил 3-Н), 7,00 (2Н, g, I - 7,8 Н, фенил 2-Н, 6-Н), (2Н, g, ,8H,i,

10

15

I 7,lHi, CHCHj), 7,28 (1H, m I 7,75, пиридил 4-H), 14,1 (

g C, ).

ИК (KCl) V cfKc: 730, 745, 81 850,995, 1025, 115, 1345, 138 1450 (S), 1520, 1575 (S), 1585 (),

c. - синглет,

m. - триплет,

g. - дуплет

Пример 6. Антигистами активность.

А. Антигистаминная активнос in vitro. Продольную мышцу вьщ из неповрежденного идеума морс свинки (Hortley, самец 250-400 поместили в баню для органов п 20 тяжении 300 мг. После установл равновесия в течение 1 ч получ зависимости кумулятивной конце ции - реакции к гистамину. Пос промывания ткани инкубировали 25- чение 1 ч с исследуемым соедин а затем проводили опыт со втор зависимостью концентрации гист на - реакция. Сдвигание вправо симости концентрация агониста 30 акция, полученное при действии гонистов, использовали для пос графиков Шильда. Регрессия 1 o (dr-1), 1 og С в, где dr означ равноактивную реакцию в присут и в отсутствие антагониста, а означает молярную концентрацию гониста, позволяет оценить рА отрицательный логарифм концент антагониста, из-за которого ко 4Q ная зависимость реакции от кон ции гистамина сдвигается на 2вправо.

Результаты исследования ант таминной активности in vitro п ставлены в табл. 1.

35

45

Табли рА

I

50

55

фенил 3-Н, 5-Н), 7,21 (1Н, га.

0

5

I 7,lHi, CHCHj), 7,28 (1H, m, I 7,75, пиридил 4-H), 14,1 (1H,

C, ).

ИК (KCl) V cfKc: 730, 745, 815, 825, 850,995, 1025, 115, 1345, 1380, 1450 (S), 1520, 1575 (S), 1585, 1710 (),

c. - синглет,

m. - триплет,

g. - дуплет

Пример 6. Антигистаминная активность.

А. Антигистаминная активность in vitro. Продольную мышцу вьщел1 ши из неповрежденного идеума морской свинки (Hortley, самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при на- 0 тяжении 300 мг. После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивной концентрации - реакции к гистамину. После промывания ткани инкубировали в те- 5- чение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт со второй . зависимостью концентрации гистами - на - реакция. Сдвигание вправо зависимости концентрация агониста - ре- 0 акция, полученное при действии антагонистов, использовали для построения графиков Шильда. Регрессия 1 og (dr-1), 1 og С в, где dr означает равноактивную реакцию в присутстЕ1ие и в отсутствие антагониста, а В означает молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить рА 2, т.е. отрицательный логарифм концентра11 1И антагониста, из-за которого контроль- Q ная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2х вправо.

Результаты исследования антигис- таминной активности in vitro представлены в табл. 1.

5

5

Таблица рА

1

I

в. Антигистаминная активность in vitro. Морских свинок (Hartley, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насьицали и непрерьгоно загазовы- вали 0,25% -ным гистамином из аэрозольного распылителя. Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потеря ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу ED для защиты от гистамина рассчитьгоа- ли на основании анализа. В этом опыте ED50 показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют, как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х время коллапса контрольных животных).

Результаты антигистаминных испытаний представлены в табл. 2.

Таблица 2

j

14472808

но представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч).

При использованных терапевтических концентрациях никаких токсических явлений отмечено не было.

10

Формула изобретения

Способ получения пиридиловых соединений общей формулы

Г(н

BlC02H

Ч /н

Пр/

С

сн

rNQ

где R, - группа или (СН);

R J - С -Сд-алкил, или их сложного эфира, или амида, 25 или кислотно-аддитивных солей, о т- личающийся тем, что соединение общей формулы

30

СН СН-С02Кз

F

35

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей формулы I: t C(R ,)-CH CH- CH C-CX CH- СН 2- -iPcH -CHJ-CH.J-C Hг, где R, или -CH -CHj-, Х -C CH-CH CR при , - алкил, или их сложного эфира, или амида, или кислотно- аддитивных солей, обладающих антигис- таминной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения новых ак- тивных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут ре- акцией соединения формут II: (СН СН-СО,R з)-CH CH-CH«C-CXR -СН СН2, где X - см. выше, кил, ,-С4-ацилоксигруппа, с пир- ролидином. Полученную смесь изомеров подвергают изомеризации и целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролизу с последующими восстановле- ние м соединений I, где R , и выделением целевого продукта в твиде кислоты, или сложного , или амида, или кислотно-аддитивной соли. Эффективная доза, например, нового соединения (Е)-З-Сб-(З-пирролидино- -1 - (4-толил ) проп-1 Е-енил ) -2-пири- ДилЗакриловой кислоты ЕД fj 0,44 мг/кг (перорально) против 5,77 мг/кг для трипролидина. 2 табл. СО 4 1 м ts9 00

Б дополнение к этим результатам было найдено, что соединение (А) может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг пероральгде R2 имеет указанные значения; R , - С -гС4-алкил1 R 4 - С -С -ацилоксигруппа,

подвергают взаимодействию с пирро- лидином, полученную смесь изомеров подвергают изомеризации и целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролизу с последующим восстановлением соединений общей формулы (I), где R 1 - , и выделением целевого продукта в виде свободной кисло- ты, или в виде сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивной соли.