СИ
Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых соединений общей формуль
(CH2)a-CH CH-lCH2)b СОаН
с сн сн2--(
где R( - (С,-С4)-алкил, трифторметил; и b - независимо каждый равен О-2, но сумма которых не должна превышать 2,
ли их кислотно-аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов, которые роявляют антигистаминную активность
Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых пиридиловых соединений, бладающих ценными фармакологическими свойствами. .
П р и. м е р 1. Этиловый эфир (Е)- 3-{б- З-ацетокси-1-(4-толил) проп-1Еенил -2-пиридил акриловой кислоты.
Смесь 1,0 г этилового эфира (Е)-З-f6 l-ацетокси-1-(4-толил)-проп-2енил -2-пиридилJ акриловой кислоты и 50 мг бис (бензонитрил)-палладий (II) хлорида растворяют в 25 мл аце-. тонитрила и в атмосфере азота кипятят 24 ч с обратным холодильником. При концентрации в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стере оизомерных ацетатов. Хроматогра- фирование этой смеси на сухой колонке .с 50 г силикагеля с элюированием смесью гексана и эфира (1:1) и отбором фракций дает частичное разделение изомеров. Из одной фракции вьщеляют светло-желтые иглы Е, Е-изомеров, . указанного в заголовке соединения (0,16 г), с,т.пл. 96-97°С. Из других фракций посредством концентрирования и растирания с гексаном, получают дополнительное количество (0,14 г). Оба образца идентифицируют методами тонкослойной хроматографии.
ИК- и ЯМР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного в заголовке соединения .
П р и м е р 2. (Е)-3- б-СЗ-Пирро- лидин-1-(4-толил)проп- Е-енил -2пиррщил акриловая ки.ота.
; ,
,
Смесь 182 мг указанного Е,Е ацёта- та, 6 мг тетракситрифенилфосфинпалла- дия (О), 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пирролидина растворяют в 2,5 мл ацетонитрила и нагревают при 75 С в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждения смесь выпивают в . 25 мл воды и подкисляют, добавляя
0 5 мл двухнормальной соляной кислоты. Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира - этот экстракт после высушивания 1л концентрирования
15 в вакууме дает 100 мг исходного ацетата. Затем водный слой нейтрализуют,, добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют, добавляя водный аммиак, а затем экстрагируют 20 мл серного эфи20 ра, и экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают. При концентрировании в вакууме получают 50 мг Е, Е-изомера указанного соединения в виде медленно кристалли25
з-ующегося масла, которое после растирания с петролейным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества. Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии. ИК- и
30 ЯМР-спектроскопии как этиловый эфир, как Е, Е-изомер указанного в заголовке соединения.
Этил (Е)-3-| б- 3-пирролидино-1-(4- -толил)-проп-1Е-енил -2-пиридил|акри-
25 лат.
ЯМР (360MHz, CDG1,)C : 1,35 (ЗН, t, ,2 IH-GCH CHj); 1,77 (4Н, га, X кольцо /J-CH); 2,40 (3H,f, : CHjAr); 2,53 (4Н, m, 2 х кольцобб
40 CHjj; 3,19 (2Н, d, ,0 ,); . 4,29 (2Н, q, ,08 Hr, -o CH CHj); 6,83 IH, dd, ,75 и 7j94Hz, пири- дил-5-Н(7,04) 1Н, d,,60 Hz,:.CH 7,09 (2H, dd, ,85 и б, 18Нг,
45 фенил-2-Н и -Н); 7,15-7,30 (4Н, m - СНСН2+ пиридил 3-Н-нфенил 3-Н и Н-Н) ; 7,50 (1Н, t, 1 Нг,,прридил 4-Н); 7,67 (1Н, d, 1 15,60 ,).
ИК(КС1) 810, 820,, 1000, 1040, 1160, 1200, 1300, 1325, 1370, 1450, : 1510, 1565, 1575, 1645 (), 1710 ().
Указанный Е,Е-сложный эфир1(0,75 г) гидроли зуют обычным способом путем растворения в этаноле (-15 мл) и до- , бавления 1 н водного раствора гидрата окиси натрия (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному
55
3 . 14 остатку добавляют 1н водную серную кислоту (3 мл) и смесь концентрируют досу-ха под вакуумом. Безводный остаток экстрагируют горячим изопропано- лом (3-4 мл) и весь экстракт охлаждают в холодильнике, получая более твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропанола (6 мл) чтобы получить кристаллы указанной кислоты (42 мг).
П р и м е р 3. (Е)-3- б- 3-пирро- лидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил1-2-пиридил|акриламидоксалат.
Раствор кислоты (I) по примеру 2 (1,75 г) в безводном дихлорметане (15 мл),- содержащем N-метилморфолин (0,31 г), охлаждают до -20 С и обрабатывают изобутиловым эфиром хлорму- равьиной кислоты (0,45 г). Спустя 2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течени 10 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха, Обрабртка остаточного (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дала соединение в виде бесцветных кристаллов, . т,пл, 198-9 С (разложение),
П р и м е р 4, Этиловый эфир (Е)-3-|6- З-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пиридил акрилатщавелевойкислоты,-
- Раствор (Е)-3-|б- З-пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пиридил)| акриловой кислоты (0,5 г) (из примера 2) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпаривают до tO мл под вакуумом. Раствор обрабатывают льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют эфиром. Добавляют ща- велевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелево-кис- лой соли, которую перекристаллизовы- вают из этилацетата в виде призм, т,пл, 155-6°С,
П р л м е р 5, 3- б- З-Пирролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил1-2-пири-
т дил|проп-2Е-енамидоуксусная кислота.
Раствор изобутилхлорформата (1,44 г) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый (-25 С) раствор (Е)-3- -| 6- З-пирролидино-1-(4-толил)проп-1 Е-енил -2-пиридил акрилово.й кислоты (3,83 г) в дихлорметане (30 мл), содержтцем N-метилморфолин (Ijl г), Через 2 мин добавляют раствор хлор- гидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 г) и N-метилморфолин (1 г) в дихлорметане (25 мл). Смесь выдерживают при О С в течение одного часа, затем обрабатывают раствором бикарбоната калия (12 мл, 2М), Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Полученный таким образом маслянистый . сложный эфир подвергают бмылению, и полученную кислоту закристаллизовыва- ют из водного изопропанола. Указанное соединение образует бесцветные призмы, т,пл, 257-8 с (разложение),
П р и м е р 6, (Е)-3- б- 3-Пирро- лидино-1-(4-трифторметилфенил)-пр,оп- -1Е-енил -2-пиридил 1акриловая кислота.
Используя методику примера 1 или 2, получают (Е)-3-|6- 3-пирролидино-)- -(4-трифторнетилфенил)проп-1Е-енил1 --.ъ)
-2-пиридил акриловая кислота, т, пл, 223-225°С (разложение),
П р им е р 7, SOClj (3,57 г) добавляют к раствору исходного материала по примеру 1 (6,50 г) в сухом СНгС (150 мл).
Спустя час выдерживания при ком- натной температуре, раствор охлаждают йа ледяной бане и добавляют 10 мл . пирролидина через две минуты. Выпаривают растворитель, получая темный осадок, который разделяют смесью 300 мл НС1 и 100 мл эфира. Кислотный слой промывают эфиром и затем хлороформом. Хлороформный экстракт промывают соленым раствором, сушат над CaCl2 и выпаривают, получая, камедь, которую растворяют в воде и промывают эфиром, подщелачивают концентрированным NHj и реэкстрагируют эфиром, Эфирную фазу промывают солян ым раствором, сушат, выпаривают и-получают твердое вещество (2,13 г),
Хроматографию проводят на силика- геле, используя смесь этилацетат: : метанол 3:1 как элюэнт, получая этиловый эфир указанного в примере 1 соединения, т,пл, 114-115,5 С,
Пример 8, АНтигистаминнал активность
А, Антигистаминная активность in vitro. Продольную мьш1цу вьщеляют из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и помещают-в баню
514
для органов при натяжении 300 мг, После установления равновесия в течение одного часа получают зависимости кумулятивной концентрации -. реакции к гистамину. После промывания ткани инкубируют в течение одного часа с исследуемым соединением, а затем проводят опыт со второй зависимостью конх ентрация гистамина - реакция. Сдвигание вправо зависимости концентрация антаго ниста - реакция, полученное при действии антигистаминов, используют для построения графиков Шильда. Регрессия Log(dr-1) от Log(B), где с1г означает равноактивную реакцию в присутствии и в отсутствии антагониста, а В - молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить РАд. Данные приведены в табл.1.
Таблица 1
- (CHj )д (СНJ)-СО
РА„
Б,Антигистаминная активность in vivo. Морских свинок (Hartley, , сам-- ujji, 300-350 г) не кормят в течение 20 ч, а затем им вводят через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения. Через один час после введения дозы морских свинок помещают в чистую пластиковую камеру, которую насьщают и непрерывно загазовывают 0,25%-ным гистамином из аэро-, зольного распылителя. Определяют признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, ние, сильные движения животом, циано- зы или потерю ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные колла псируют в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу для защиты от гнстамина расечитывают на основании анализа. В этом опыте показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина j. время прове160576
дения испытания (через 1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симпто- g MOB в течение шести минут в аэрозольной камере.
Результаты антигистаминных испытаний приведены в табл.2.
Таблица2
Соединение
Эффективная доза ED (мг/кг), перорально
50
Трипроли- дин А Б
5,77 0,44 0,17
Б дополнение к результатам табл.2 найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч).
Токсичность соединения I (, ) составляет 1000 мг/кг при введении крысам внутрибрюшинно при весе , животного 183 г. Формула изобретения
Способ получения пиридиловых соединений обр5ей формулы
,(СН2)а-СН СН-(СН2)ь СОгН
35
С СН-СН2- я(
О)
где R , - С, -С -алкил или трифторметил; а и b - независимо каждый равен О-2, сумма которых не должна пре- вышать 2j
или их кислотно-аддитивных солей, или сложных эфиров, или амидов, от л и чающийся тем, что соединение общей формулы :
(СН2))ь СОгКг
1CH-CH2-Z
714160578
где a,b,R, имеют указанные значения; палладия и образовавшийся сложный R - (С,-С)-алкил;эфир соединения общей ..формуль I выZ - С,-С4.-ациллоксигруппа или деляют или в случае необходимости
. галоген; гидролизуют и целевой продукт выделя- подвергают взаимодействию с пирроли- ют в свободном виде или в виде кис- дином в присутствии трифенилфосфин- лотно-адцитивной соли, или амида.
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения пиридиловых соединений (ПС) общей формулы n-Rj-CgH - . -C(X)-C CH-CH CH-CY N, где R, - С-С4талкил или трифторметил; X I CH-CHj-N-CH -CH-j-CH- -CH ; Y -(СНг)(СН.)ц-С(0)ОН при а и b (независимо), равных 0; 1; 2, причем (а+Ь) 62, или их кислотно- аддитивнь1х солей, или сложных эфиров, или амидов, проявляющих антигистамин- ную активность, что может быть использовано в медицине. Дель - создание новых биологически активных сое- динений. Синтез llC ведут реакцией пирролидина с соединением общей фор- мулы n-R,(M)-C CH-CH CH-CK lNl, где М - СН-СН -Z при Z - С -нс -ацил- оксигруппа или галоген;К - -(CHg),,- (СН2)в-С(0)ОК при Кд - С,-С,- -алкил; а, Ь, R, имеют указанные зна чения в присутствии трифенилфосфин- палладия. Образовавшийся сложный эфир выделяют или при необходимости гидро- лизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли, или амида. Испытания показывают, что ПС обладают антигист таминной активностью в дозе 0,17-0,44 мг/кг (перорально), а также обеспечивают длительную антигиста- минную защиту, например при )ДОзе 11 мг/кг (перорально) ПС действует в течение 24 ч (у триптолвдина ЕД-д- 5,77 мг/кг). 2 табл. а § СП «ч
