Способ получения пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов Советский патент 1989 года по МПК C07D213/79 

Изобретение относится к способам получения новых пиридиловых соединений общей формулы

R,COjl1

и .„

л-с-с-в /

CH,-N (CH,U

где RJ - группа или , R г - С 1-С4-алкил;

А и В - каждый в отдельности водород или АС-ВС означает ,

п . -; от 1 до 3,

или их солей, когда R, - группа -СН --СН-, а АС-СВ - группа , или

04

315

сложных эфиров, или амидов, проявляющих антигистамииную активность.

Целью изобретения является получение новых пиридштовьпс соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности

Пример 1. (Е)-3-{6- 3-Пирро- лидино- - (А-толил)проп-1Е-енил -2-пи- pидилjaкpилoвaя кислота , (А).

Раствор 2-бром-6-(1,3-диоксолан- -2-ил) пиридина (91 г) в толуоле (50 мл) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой смеси бутиллития (260 мл, 1,6 М) и толуола (1,1 л) при те.мпературе от -60 до -70 С Через 2 ч добавили раствор 1-пирролиди- но-3-(4-толил) пропан-3-она (полученный из 85 г соответствующего гидро- хпорида и пьтсугаенный) в толуоле (200 мл) при -70°С и смесь перемешивали в течение еще 3 ч при этой же тем- пературе Раствору дали нагреться до -20° и обработали соляной кислотой (510 мл, 2 М). Отделенный водньтй слой промыли эфиром, подщелочили раствором гидрата окиси натрия (ЮМ) при 0°С и экстрагировали толуолом. Выпаривание высушенных экстрактов да ло масло (120 г)о Его растворили в соляной кислоте (200 мл, 2М) и нагревали на паровой бане в течение 30 ми Охлаждение, подщелавивание и повторное вьзделение дало 2- 1-окси-З-пирро лидино-1 - (4-толуол)пропил пиридин-6 -альдегид в виде масла (115 г). Неочищенный альдегид растворили в пиридине (133 мл) и подвергли реакции с малоновой кислотой (58 г) в присутствии пиперидина. (2 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч о После вьтаривания под вакуумом остаток растворили в небольшом объеме ледяной уксусной кислоты, раз бавипи водой (2 л) и поставили кристаллизоваться при 0°С« Твердый продукт этерифицировали метанолом и серной кислотой, получив метил-(Е)-3- - 6- l-окси-З-пирролидино-1- (4-толил пропил -2-пиридил акрилат в виде теного масла (27 г)„ Небольшой образец закристаллизовали из петролейного эфира в виде бесцветных призм, ТоПЛ. 75-77 С« Смесь неочшценного сложного эфира (25 г) и концентрированной серной кислоты (50 мл) нагревали на маатяной бане при 160 С в течение 20 мин. Повторным выделением и омы- получили ф)-3- б- 3-пирроли

5

0 0

дино-1-(4-толил)проп-1Е-енилJ-2-пи- ридил) акриловую кислоту (соединение А) в виде беловатых кристаллов, т.пл. 218-9 С (с разложением). Последующая перекристаллизация из изо- пропанола повьппает т.пл,до 222-3°С.

Пример 2. СЕ)-3- 6-СЗ-Пир- ролидино-1 - (4-толил)проп-1Е-енилJ-2- 0 -пиридил акриламид оксалат.

Раствор соединения А (1,75 г) в безводном диклорометане (15 мл), содержащем N- метилморфолин (0,31 г), охладили до и обработали изо- 5 бути-повым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спустя 2 мин в раствор пропускали медпенный поток газообразного аммиака в течение 10 мин. Смесь перемещивали при 0°С в течение 1 ч и обработали водой (ГО мл). Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили досуха. Обработка остаточного.) амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопро- паноле дала целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, ТоПл. 198-9°С (с разложением)о

Пример 3. Этиловый эфир (Е) -3-Гб- 3-пирролидино-1- (4-толшт) проп-1Е-енил -2-пиридил акрилат щавелевой кислоты.

Раствор соединения А (0,5 г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл), кипятили с об- 5 ратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпарили до 10 Wn под вакуумом. Раствор обработали льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагировали эфиромо Добавили щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и по- осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовали из этил- ацетата в виде белых призм, т.пл, 155-6 С.

Пример 4. 3- б-ГЗ-11ирроли- дино-1- (4-толил)проп-1Б-енил1-пири- дш1 -проп-2Е-ен амидоуксусная кислота.

Раствор изобутнлхлороформата (1,44 г) в безводном дихпорометане (5 мл) добавляли в перемешиваемый и охлаждаемый () раствор соединения А (3,85 г) в дихлорметане (30 мл), содержащем N-метилморфолин (1,1 г). Через 2 мин добавили piacTBop хлоргидрата метилового гли- циновой кислоты (1,15 г) и N- метнлморфолин (1 г) в дихлоромета0

5

0

10

н (25 мл). Смесь вьщер1 ивали при

0С в течение 1 ч, затем обработали раствором бикарбоната калия (12 мл, 2н.), Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили. Полученный таким образом маслянистый сложный эфир подвергли омылению, полученную кислоту закристаллизовали из воднс го изопропанола. Целевое соединение образовало бесцветные призмы, т.пл. 257-8°С (с разложением).

Пример 5. Изомеризация этилового эфира ф:)- б-ГЗ-пирролидино- -1- (А-толил)проп-1Е-енилj-2-пиридил} 15 акриловой кислоты.

Вышеуказанный сложный эфир (13,9 г) смешали с 90%-ной серной кислотой (28 мл) , смесь перемешивали при 130 С в течение 3 ч. После охлаждения смесь 20 постепенно вылили в этанол (300 мл) при охлаждении Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение

1ч и сконцентрировали примерно до

0

5

0

А

ЭТОЙ температуре в течение 1,5 ч. Добавили соляную кислоту (2но, 300 мл), а затем воду (800 мл). Отделенный водный слой промыли эфиром и подще- -.лочили раствором гидрата окиси натрия. Твердое вещество отфильтровали, высушили и дважды перекристаллизовали, получив I- (А-толил) (6-бромо)- -пиридил1-2-пирролилино-1-пропанол в виде белых кристаллов (43,0 г), т, ил, 124°С.

Вьппеуказанный карбинол (43 г), этилакрилат (12,61 г), ацетат палладия (0,518 г), трифенилфосфин (1,55 г) и N-этилморфолин (140 мл) перемешивали при в течение 5 ч, После охлаждения реакционную смесь выпили в воду (800 мл) и продукт экстрагировали петролейным спиртом (60-80°С). Экстракты промьши водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив этиловый эфир (Е) - (4-толил)-1-окси-3

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения пиридиловых соединений общей формулы CH=CH-CH=C-(R₁C(O)OH)-N=C-CA-(C₆H₄-пара-R₂)-CHB-CH₂-N-(CH₂)_N+2, где R₁- -CH=CH- или -CH₂-CH₂-

R₂-C₁-C₄-алкил

A и B - каждый в отдельности H или AC-CB означает C=C

N=1-3, или их солей, или, когда R₁-группа -CH=CH-, а AC-CB-группа -C=C-, их сложных эфиров или амидов, проявляющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединения формулы: CH=CH-CH=C(CH=CH-C(O)OR₃)-N=C-C(OH) (C₆H₄-пара-R₂)-CH₂-CH₂-N-(CH₂)_N+2, где R₂ и N - См. выше

R₃-C₁-C₄-алкил. Полученное соединение, где AC-CB-группа -C=C-, в случае необходимости гидрируют с получением соединения, где AC-CB-группа -CH=CH- и R₁-группа -CH₂-CH₂-. Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или, когда AC-CB - группа -C=C- и R₁-группа -CH=CH-, в виде сложного эфира или амида. Новые соединения по антигистаминной активности превосходят трипролидин (эффективная доза ЕД₅₀=0,17-0,44 мг/кг против 5,77 для трипролидина) при токсичности ЛД₅₀=620-1000 мг/кг. 2 табл.

одной трети его первоначального объ- 25 -пирролидино -3-пиридил} акриловой

ема под вакуумом, а затем выпили в избыток толченого льда о Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстрагикислоты в виде красной смолы (41,6 г)

Вышеуказанный карбинолсложный эфир (25-,39 г) смешали с 90%-ной

ровали эфиром (500 мл), экстракт про-30 серной кислотой (50 мл), смесь пере35

мыли водой ( 2 250 мл), рассолом (100 г) и высушил и. По еле фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 95%), растворили его в ацетонитриле (50 мл) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представ- Q лял собой существенно чистый Е,Е-изо- мер (7,5 г).

Пример 6. (Е)-3- б- 3-Пирро- лидино-1- (4-толил )проп-1Е-енил -2-пи- ридил акриловая кислота.д

К раствору 2,6-дибромопиридина (52:14 г) в толуоле, охлажденному до -50°С, добавили при перемешивании в атмосфере азота н-бутиллитий (130 мл, 1,70 М раствор в гексане), причем во время добавления поддерживали температуру -50°С, раствор 3-пирролидино- -1- (4-толил)-пропан-1-она (полученный из 50,72 г соответствующего хлоргидра- та и азеотропно высушенный) в толуоле (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при - 50°С в течение .1,5 ч перед тем, как ей дали нагреться до , и выдерживали при

55

мегаивали при 135 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь вылили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) . При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавления небольшого избытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г), которое состояло,из смеси стереоизомеров (Е, Е:Е, 7. 80:20) этилового эфира (Е)-3-{6- 3-пирролидино-1 - (4-толил) проп-1Е-енил -2-пиридил} акриловой

КИСЛОТЫа

Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250мл) и добавили 1 н водный раствор гидрата окиси натрия (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавления 1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под

кислоты в виде красной смолы (41,6 г)

Вышеуказанный карбинолсложный эфир (25-,39 г) смешали с 90%-ной

5

Q

5

мегаивали при 135 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь вылили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) . При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавления небольшого избытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г), которое состояло,из смеси стереоизомеров (Е, Е:Е, 7. 80:20) этилового эфира (Е)-3-{6- 3-пирролидино-1 - (4-толил) проп-1Е-енил -2-пиридил} акриловой

КИСЛОТЫа

Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250мл) и добавили 1 н водный раствор гидрата окиси натрия (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавления 1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под

715

вакуумом. Остаток экстрагировали горячим изопропанолом ( мл) и смешанные экстракты заморозили, Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровали и высушили, получив целевое соединение (4,57 г). Второй сбор (0,625 г) получили путем концентрирования маточного .раствора. Сметанные выходы п ерекристал- лизовали из изопропанолас

Пример 7. 3- б-ГЗ-Пирроли- дино-1- (4-толил)-пропил -2-пиридилJ- пропионовая кислота, дитозилат, 1,25 гидрат,

Суспензию 1 г (Е)-3- 6- 3-пирроли- дино-1 - (А-толил)-проп-1Е-енил -2-пи- ридил акриловой кислоты в 10П мп метанола перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 20 мг катализатора Адамса при комнатной температуре до прекращения поглощения газа (3 ч, чуть более 2 молярных эквивалентов). После фильтрования и испарения получили бесцветную смолу, однородную (ТСХ) и более полярную, чем исходная кислота. Обработкой п-толуолсульфокислотой полуг1ена кристаллическая сольватиро- нанная соль с удовлетпорительными аналитическими и спектральньми сБОйст--а- МП, т дПЛ) 147°Со

Вычислено,%: С 60,1 Ц Н 6,51, N 3,89; S 8.89-, Н 0 3,13. « iiH aNjOr 2С,Н J ЯОз Найдено,%: С 60,37j Н 6,7; N 3,85; S 8,63о

Потери при 120°С 3,05%. Тонкослойная хроматография основания, окись кремния, СС14 : МеОНгАсОН(5:4:1), одно пятно, F 0,55.

Стандартными методами на основе (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1- (4-толил)- -.проп-1К-енил -2-пиридил акриловой кислоты получены соли, указанные в табл. 1 .

Антигистаминная активность. Антигистаминная активность in vitro. Продольную мышцу выделили из не- повреждегаюго илеума морской свинки (Hartley, самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при натяжении 300 мгс После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости кумулятивная концентрация - реакция к гистамину.

После промьшания ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрация - реак

8

ция к гистаминуо Сдвиг вправо зависимости использовали для построения графиков Шильда. Регрессия log (dr-1) от log (В), где dr означает равноак- тивную реакцию в присутствии и в отсутствие антагониста, (В) означает молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить pAj, Тое отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гис- тамина сдвигается вправо (сМоТабл.2) Антигистаминная активность in vivOo

5 Морских свинок (Hartley, самцы, 300- 350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот рши внутри- брюшинно дозу исследуемого соединения. Через один час после введения

0- дозы морских свинок помещали в чистую ластиковую камеру, которую насьпцали и непрерывно загазовывали 0,25%- ным гистамином из аэрозольного рас- пылителя. Определяли признаки гис5 таминной анафилаксии у морских свинок (например кашель, чихание, сильные движения животом, цианозы или потеря ориентации). В исследуемых условиях контрольные животные коллап0 сировапи в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу EDjo для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа о В этом опыте EDjo показывает, что при конкретной дозе

д 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы) Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных

0 симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камерео

Результаты антигистаминных испытаний:5 Соединение EDso, мг/кг

(перорапьно)

Трилролидин 5,77 А0,44

Б0,17

0

В дополнение к этим результатам было найдено, что соединение А может обеспечить большую продолжительность антигистаминной активности (на- , пример, 11 мг/кг перорапьно представ- ,ляе собой эффективную дозу запщты в течение 24 ч),

Токсичность предпагаемых соединений:

120-122

64,12 6,16 5,ЗА 3,43

НС1 моногидрат

123-125 65,58 6,75 6,95 С1(8,80) 65,63 6,84 6,86 С1(8,72)

Метансульфонат 180 60,9

6,5 6,2 7,1

потери 4,81

63,72 6,15 5,26

HjO

потери

3,37

6,20

61,05 6,70 6,13

7,20

II

Составитель И. Бочарова Редактор И. РыбчеикоТехред А.КравчукКорректоры. Король

Заказ 6299/59

Тираж 352

ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

1516009

12 Таблица 2

Подписное