Способ получения 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов Советский патент 1991 года по МПК C07D231/28 A61K31/4152 A61P31/04 

СО со

ч

Данное изобретение касается способа получения не описанных ранее 1- арил-3-ароил 4,5-дигидро- А,5-пиразопционов общей формулы:

.0

im. J., о

20

30

где а) R,-H, б) Rj-OCH p Rj, «CHj; в) R,Cl, ,, которые могут найти «применение как биологически активные соединения, а также как исходные вещества для синтеза гетероциклических соединений.

Цепью изобретения является способ получения не описанных ранее 1-арил- 3-ароиЛ-4,5-дигидро-4,5-пиразолдибнов, обладающих антимикробным действием. 25

Пример . 1-фенилтЗ-(4-хлор- бензоил)-4 5-дигидро-4,5-пиразолдион (1а),

К раствору 17,0 г (0,075 моль)

п-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 500 мл этанола и ЗОО мл диоксана при перемешивании и охлаждения (температура реакционной массы О С) добавляют раствър хлористого фенилдиазония, полученный из 6,8 мл (0,075 моль анилина, 6,38. г (0,092 моль) нитрита натрия, 19 мл конц. НС1 и 90 мл воды. Затем добавляют 11,4 г ацетата натрия и перемешивают при комнатной температуре. Через сутки реакционную массу выливают в 3 л , выпавший осадок от- фильтровывают и сушат. Сухой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного.. бензола,.добавляют 13,0 мл тионил- хлорвда и кипятят в течени.е 2ч.

К гор ячей реакционной маесе добавляют абсохпотный гексан до помутнения раст вора, снова нагревают до кипения и охлаяадают. Выпавший темно-вишневый

35

40

45

„.50

осадок отфильтровывают, сушат в экси каторе над н перекристгшлизовы- вают из абсолютного хлороформа. Выход 8,66 г (37%). Т.пл. 154-15б С.-Найдено, %: G 61,90; Н 2,40; С1 11,75; N 8,76.

е,,бН,,

Вычислено, %; С 61,45| Н 2,90| С1 11,34, N 8, 96.

„.

е

10

20

30

, 25

35

40

45

.50

55

Соединение fa представлпет собой темно-вишневые криста.гшы, хорошо растворимые в обычных органических растворителях. Соединение 1а гигроскопично.

1-(4-матоксифеннп)-3(4-метилбеи- 3онл)4,5-ДИГИДРО-4,5-пиразолдион (16)..

Синтезирован аналогично 1а.

Выход 54%. Т.пл. 160-162 С (абсолютный хлороформ). .

Найдено, %s С 67,80; Н 4,03; N 8,62.

CigHj NiO.

Вычислено, %: С 67,08; Н 4,38; N 8,69.

1-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензоил)- 4,5-ДИГИДРО-4,5-пиразолдион (1в).

Синтезирован аналогично 1а,

Выход 50%. Т.пл, 188,5-189,5 С (абсолютный хлороформ).

Найдено, %: С 62,13; Н 3,30; N 8,21; С. 10,75.

С,7Н„С1ЫгО,.

Вычислено, %: С 62,49; Н.3539; N 8,57; 01 10,85.

Все соединения не описаны ранее.

Индивидуальность всех синтезированных соединений доказана методом тонкослойной хроматографии на пластинах Silufol, Структура подтверждена данными ИК, ПИР и масс-спектро- метрии.

ИК-спектры за писаны в вазелиновом масле на приборе UR-20, ПМР-спектры в CDC1, на приборе РЯ 2310 (60 Ь1Гц), масс-спектр - на приборе MX 1320.

В ИК-спёктрах соединений 1а - в наблюдаются полосы поглощения лактам- пого карбонила в области 1748- 1765 , двух карбонильных групп при 1722-1732 и 1633-1639 , а также полосы поглощения ароматического кольца и - связей в об- ласти 1587-1591 см и 1530-1540 см - .

В ПМР-спектрах заявляем1хгх соеди- i нений наблюдаются нультиплетные сиг- Ha. ароматических протонов с центром при 7,60-7,40 М.Д., синглет трех протонов метильной группы при 2,33-2,35 м.д. (соединения 16,в). и синглет трех протонов метоксигруппы .при 3,69 м,д. (соединение 1в).

В масс-спектре соединения 1 а присутствуют :гшки со следующими значениями то/г: 312,314 (М), 256,258 (М- 2С01)5 139,141 (ClCsHsCO ); 119 (CeHy-N C 01) ; 111,113 (), 91 (CfcHjN).

Проведение реакции циклизации поД действием тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении в течение 1,5- 2,0 ч позволяет получить чистый продукт с максимальнь М вьпсодом. Использование безводных растворителей обусловлено гигроскопичностью за }вляемых продуктов.

Ниже приведены примеры проведения синтеза соединения 1а в отличных от заявляемых условиях.

а) Из 2,27 г (0,01 моль) п-хлор бензоилпировикоградной кислоты после проведения реакции азосочетания согласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном толуоле при температуре 110 С в течение t ч получают г (21%) конечного продукта

5) Из 2,27 г (0,01 коль) п-хлор- бензоилпировиноградной кислоты после проведения реакции азосочетания согласно описанной методике и циклизации в кипящем абсолютном бензоле, в течение 1 ч получают смесь целевого . и исходного продуктов.

в) Из 2,27 г (0,01 моль) п-хлор- бензоилпировиноградной кислоты после проведения реакции азосочетания согласно описанной методике и циклизации с помощью тионилхлорида в кипящем абсолютном бензоле в течение 3 ч, получают 1,09 (35%) целевого продукта Таким образом, оптимальным растворителем для данной реакции является бензол, при этом наибольший выход достигается при температуре его кипения. Проведение реакции в более высококипящем инертном растворителе (например, толуол) при температуре кипения бензола (80°С) не изменяет существенно вьтход продукта но тре- бует постоянного контроля за температурой реакционной массы, что осложняет проведение реакции.

Оптимальное время проведения циклизации 1,5-2,0 ч. Уменьшение времени реакции приводит к смеси исход- него и целевого продукта. Увеличение времени реакции не увеличивает выход целевого продукта.

Соединения проявляют антимикробную активность относительно Staphylo- coccus aureus и Bacterium cpli (см. таблицу). .

Таким образом, минимальные концентрации соединений, ингибирующие рост микроорганизмов, сравнимы с минимальной ингибирующей концентрацией этакридина лактата, используемого в ме- -г дицинской практике в качестве антисептического препарата. Способ позволяет из доступнь х ароилпирониноград- ных кислот с помощью простых химических превращений получить не описз - ные ранее 1-арил-3-ароил- 4,5-диг идро- 4,5-пиразоЛдионы, которые обладают высокой реакционной способностью и могут быть использованы для создания- препаратов, обладающих .биологической активностью,

Формула изобретения

Способ получения 1-арил-З-ароил- 4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов общей формылы 1:

где а) , R,,C1; б) ,, R CHj; в) R,C1, , отличающийся тем, что ароилпиро- виноградную кислоту подвергают взаимодействию с хлористым арилдиазонием и полученный продукт подвергают циклизации в.присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении в течение 1,5-2 ч с вьшеленнем целевого продукта.

Антимикробная- активность соединений

1а

500

500

16

250

500

55- 1в

250

500

-Этакридина лактат

500

500

Изобретение относится к/гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-(4-К|-арил)-3-(4-К4 арош1)-4,5-ДИГИДРО-4,5-пираэолдионов (ПД), где а) R,H, б) Rr«OCH,, в) , , которые можно использовать в синтезе гетероциклических соединений и как биологи7 чески активные вещества. Цель - способ получения новых ПД. Их синтез ведут из ароилдиазония с последующей циклизацией полученного продукта в присутствии тионилхлорида в безводном бензоле при кипячении 1,5-2 ч. Выход, Z; т.Ш1., с, брутто ф-ла; 1) 37; 154-156; C,6H,ClNiO,; 2) 54; 160-162; C,gH,i4Nj04 ; 3)50; 188,5- 189,5; Н„ ClN2;0). Минимальная ин- гибирующая концентрация, мкг/мл, для ПД составляет 250-500 мкг/мл в отношении Staphylococcus aureus и 500мкг/ ,/мл для Bactereum Coli (у известного этакрИдина лактата 500 мкг/мл в обоих случаях).. 1 табл.