Способ получения 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов Российский патент 2024 года по МПК C07D495/14 A61K31/4365 

Изобретение относится к способу получения 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b'] дипиридин-3-карбонитрилов общей формулы 1:

где Ar = фенил или замещенный фенил, являющихся промежуточными продуктами в синтезе различных биологически активных соединений и потенциальными биологически активными соединениями [Alenazi, N.А., Qarah, A.F., Alsahag, М., Alharbi, Н., Bayazeed, A., Al-Qahtani, S. D., & El-Metwaly, N.М. (2023). Synthesis, molecular modelling and docking studies of new thieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine compounds as antimicrobial agents // Arabian Journal of Chemistry, 16(7), 104839; Wang, Y., Duraiswami, C., Madauss, K.P., Tran, T.В., Williams, S.P., Deng, S.J. et al. (2009). 2-Amino-9-aryl-3-cyano-4-methyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridine derivatives as selective progesterone receptor agonists // Bioorganic & medicinal chemistry letters, 19(17), 4916-4919; Fujii, Y., Kawase-Koga, Y., Hojo, H., Yano, F., Sato, M., Chung, U. I. et al. (2018). Bone regeneration by human dental pulp stem cells using a helioxanthin derivative and cell-sheet technology // Stem Cell Research & Therapy, 9(1), 1-12] и может применяться при производстве фармацевтических субстанций широкого спектра действия.

Известен способ получения замещенных дипиридотиофенов 2 реакцией 3-амино-2-ацетилтиенопиридинов 3 с метиленактивными соединениями по Фридлендеру при кипячении в диметилформамиде (ДМФА) в течение 15 ч в присутствии основания - триэтиламина [Othman, I.М., Gad-Elkareem, М.А., Aouadi, K., Kadri, A., & Snoussi, M. (2020). Design, synthesis ADMET and molecular docking of new imidazo[4,5-b]pyridine-5-thione derivatives as potential tyrosyl-tRNA synthetase inhibitors // Bioorganic Chemistry, 102, 104105]:

Недостатком данного способа является жесткие условия и продолжительность синтеза (15 ч), а также необходимость использования основания как катализатора и последующего подкисления для выделения продукта. Жесткость условий и длительность синтеза, в свою очередь, обусловлены выбором эфиров RCH₂CO₂Et как метиленактивных компонентов реакции Фридлендера; по отношению к относительно малоактивным ароматическим аминам сложные эфиры могут использоваться как ацилирующие агенты только в жестких условиях.

Известен способ получения замещенных дипиридотиофенов 4 реакцией 3-амино-2-ацетилтиенопиридинов 5 с метиленактивными соединениями по Фридлендеру при кипячении в спирте в течение 4 ч в присутствии сильного основания - этилата натрия [Alenazi, N.A., Qarah, A.F., Alsahag, М., Alharbi, H., Bayazeed, A., Al-Qahtani, S. D., & El-Metwaly, N.М. (2023). Synthesis, molecular modelling and docking studies of new thieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine compounds as antimicrobial agents. Arabian Journal of Chemistry, 16(7), 104839] с последующим подкислением:

Недостатком данного способа является ограниченная вариабельность, вызванная необходимостью использования высокоактивных метиленовых соединений, а также необходимость введения в реакцию сильного основания этилата натрия как катализатора, и вызванная этим необходимость последующего подкисления для нейтрализации.

Известен [Sharaf, М.A., Sherif, S.М., Ibraheim, N.А. (2004). Synthesis of some new fused azines of expected bio-responses // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 179(2), 293-303] способ получения дипиридотиофенов 6 по реакции Фридлендера продолжительным (12 ч) кипячением 3-амино-2-ацетилтиено[2,3-b]пиридинов 7 с метиленактивными соединениями (малононитрилом, цианоуксусным эфиром) в присутствии основания (триэтиламин) с последующим подкислением на финальном этапе процесса:

Недостатком данного способа является продолжительность синтеза (12 ч), необходимость введения основного катализатора в реакцию и последующего подкисления для нейтрализации.

Известен [El-Sayed, Н.A., Said, S.А. (2019). Direct synthesis of multifunctional pyrimidine, pyrazine, and pyridine scaffolds via inter-and intramolecular annulations of 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxy late // Journal of Heterocyclic Chemistry, 56(3), 1030-1037] способ получения дипиридотиофена 8 ацилированием тиенопиридина 9 цианоуксусным эфиром и последующей циклизацией по Кэмпсу полученного N-цианоацетильного производного 10 в присутствии сильного основания (этилата натрия) с дальнейшим упариванием досуха и подкислением остатка соляной кислотой:

Недостатком данного способа является многостадийность процесса, необходимость предварительного получения N-цианоацетильного производного 10, суммарный низкий выход продукта в расчете на исходный тиенопиридин 9, продолжительность синтеза (12 ч), необходимость использования сильного основания для проведения циклизации по Кэмпсу и вызванная этим необходимость финальной стадии - подкисления.

Известен способ получения замещенного дипиридотиофена 11 реакцией 3-амино-2-цианотиенопиридина 11 с цианоуксусным эфиром в присутствии уксусной кислоты и избытка ацетата аммония при 200°С на протяжении 6 ч [Hassan, A.Y., Sarg, М.Т., El-Sebaey, S.А. (2020). Synthesis and antitumor evaluation of some new derivatives and fused heterocyclic compounds derived from thieno[2,3-b]pyridine: Part 2 // Journal of Heterocyclic Chemistry, 57(2), 694-715]:

Недостатками данного метода являются жесткие условия реакции (нагревание в расплаве ацетата аммония при 200°С на протяжении 6 ч), низкая вариативность исходных реагентов, необходимость использования избытка ацетата аммония как основного катализатора.

Известен способ получения дипиридотиофенов 13 реакцией 2-тиоксопиридинов 14 с ацетоном и мало но нитрилом при длительном кипячении в этаноле в присутствии N-метилморфолина [Dotsenko, V.V., Krivokolysko, S.G., Litvinov, V.P. (2009). New cascade synthesis of pyrido[2',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridine derivatives // Chemistry of heterocyclic compounds, 45(2), 253-254]:

Недостатками данного способа являются низкие выходы (до 36%), продолжительность синтеза (кипячение 15 ч), низкая вариативность (в реакцию с различными 2-тиоксопиридинами и пиридин-2-тиолатами можно вводить только малононитрил и ацетон, другие кетоны или метиленактивные нитрилы в реакцию не вступают, либо дают продукты иного строения), а также необходимость использования избытка N-метилморфолина как основания.

Известен [Kamal El-Dean, А.М., Geies, A.A., El-Ossaily, Y.А. (2006). The synthesis of some pyrazolyl- and thiazolylthienopyridines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 181(9), 2013-2022] способ получения дипиридотиофена 15 сплавлением 3-амино-2-ацетилтиено[2,3-b]пиридина 16 с цианоуксусным эфиром и избытком ацетата аммония, с последующим кипячением в этаноле (2 ч) и перекристаллизацией из 1,4-диоксана:

Недостатками данного способа являются умеренный выход целевого продукта, жесткие условия реакции (нагревание в расплаве ацетата аммония на протяжении 2 ч), необходимость последующей очистки продукта через кипячение в спирте и перекристаллизацию в диоксане, необходимость использования избытка ацетата аммония как основного катализатора.

Известен способ получения дипиридотиофенов 17 и 18 реакцией альдегида 19 с цианоуксусным эфиром по Фридлендеру при кипячении в спирте в присутствии пиперидина [El-Dean, А.М.K., Micky, G.A.A., Ahmed, А.В.А.Н., Ahmed, R.Н. (2009). Convenient synthesis and reactions of some 7,9-dimethylthieno[2,3-b:4,5-b']dipyridines // Journal of Chemical Research, 2009(10), 649-652]:

Недостатками данного способа являются: трудно доступность исходного альдегида 19, необходимость использования основного катализатора -пиперидина, нерегиоселективность реакции (образуется смесь двух продуктов) и, как следствие - невыскоие выходы продуктов 17 и 18, а также необходимость разделения смеси методом колоночной хроматографии.

Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является описанный в работе [Chigorina, Е.А., Bespalov, А.V., Dotsenko, V.V. (2019). Synthesis and Cyclizations of N-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)cyanoacetamides // Russian Journal of General Chemistry, 89,2018-2026] способ получения дипиридотиофена 20 в две стадии: 1) взаимодействием тиенопиридина 21 с 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразолом 22 в кипящем толуоле в течение 5 ч с образованием цианоацетамида 23 (выход 71%); 2) циклизацией цианоацетамида 23 по Кэмпсу под действием изопропилата натрия в абсолютном изопропаноле при кипячении в течение 3 ч с последующим подкислением соляной кислотой (выход 83%):

Достоинствами данного способа являются: доступность исходных тиенопиридинов 21, относительно мягкие условия синтеза, простота препаративного исполнения синтеза, а также использование 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола 22 как цианоацетилирующего агента на первой стадии. Цианоацетилпиразол 22 - доступный, нетоксичный и более эффективный цианоацетилирующий агент, чем цианоуксусный эфир [Chigorina, Е.А., Dotsenko, V.V. (2020). Novel reactions of 1-cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole (microreview) // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 56, 302-304; Chigorina, E. A., Dotsenko, V.V. (2012). l-Cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole-effective cyanoacetylating agent and a new building block for the synthesis of heterocyclic compounds // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 48,1133-1152; Chigorina, E. A. (2014). l-Cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole // Synlett, 25(03), 453-454].

В то же время, недостатками данного способа является двустадийность процесса - необходимость предварительного получения цианоацетамида 23, относительная суммарная продолжительность синтеза, относительно невысокий суммарный выход дипиридотиофена 20 (59% в расчете на исходный тиенопиридин 21), использование сильного основания (изопропилата натрия) на стадии циклизации по Кэмпсу и связанная с этим необходимость финальной нейтрализации реакционной массы.

Задачей изобретения является усовершенствование способа получения дипиридотиофеновой системы на примере синтеза 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов общей формулы 1:

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение числа стадий синтеза, сокращение времени протекания реакции, увеличение выхода целевых дипиридотиофенов и оптимизация условий синтеза за счет отказа от введения оснований как катализаторов, что, соответственно, снимает необходимость нейтрализации реакционной массы для выделения целевого продукта.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается тем, что для получения 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов общей формулы 1:

где Ar = фенил или замещенный фенил,

3-амино-2-(ароил)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридины 24 вводят в реакцию с 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразолом 22 в кипящем толуоле при 110°С в течение 4-7 ч без добавления основных катализаторов.

При этом происходит N-цианоацетилирование и отщепляется 3,5-диметилпиразол. Далее происходит внутримолекулярная циклизация по Кэмпсу с замыканием пиридинового цикла. Введения дополнительных оснований как катализаторов для осуществления этой стадии не требуется - в качестве катализатора выступает отщепляющийся 3,5-диметилпиразол:

где Ar = фенил или замещенный фенил.

Известно, что 3,5-диметилпиразол за счет атома N(2) обладает свойствами слабого основания (рК = 4.12 [Catalán, J., Elguero, J. (1983). Basicity of azoles. Part 2. Theoretical study of the basicity of methylpyrazoles and methylimidazoles // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, (9), 1869-1874]). Однако основности 3,5-диметилпиразола, очевидно, достаточно для протекания циклизации по Кэмпсу в условиях реакции. Таким образом, синтез дипиридотиофеновой системы в заявляемых условиях осуществляется в одну стадию с высокими выходами без необходимости введения дополнительных катализаторов.

Время синтеза контролируется по конверсии исходных реагентов методом тонкослойной хроматографии, при этом уменьшение времени имеет следствием неполную конверсию, тогда как увеличение времени не приводит к увеличению выходов 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов 1.

Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:

- использование 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола 22 в качестве исходного соединения;

- проведение реакции при нагревании.

Отличительными признаками являются:

- использование 3-амино-2-(ароил)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридинов как исходных соединений;

- формирование дипиридотиофеновой системы в условиях одностадийного синтеза без выделения образующегося 3-(цианоацетамидо)тиено [2,3-b] пиридина;

- образование 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов в качестве конечных продуктов;

- отсутствие необходимости добавления основания как катализатора;

- сокращение времени протекания реакции.

Пример 1. Получение 7,9-диметил-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрила (1а).

Смесь 500 мг (1.60 ммоль) 3-амино-2-(4-метоксифенил)карбонил-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридина и 0.65 г (3.98 ммоль) цианоацетилпиразола в 10 мл абсолютного толуола кипятили при перемешивании 7 ч (контроль по ТСХ). Через 24 ч осадок отфильтровывали, промывали этанолом, высушивали при 60°С. Выход 434 мг (75%), светло-желтый порошок. ИК-спектр, ν, см^-1: 3352 ш (N-H), 2222 с (сопряж. C=N), 1626 с, ш (CONH, С=С). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 2.58 (с, 3Н, Me); 2.95 (с, 3Н, Me); 3.87 (с, 3Н, МеО); 7.19 (д, 2Н, ³J=8.7, Н-3 Н-5 Ar); 7.28 (с, 1H, Н-8); 7.66 (д, 2Н, ³J=8.7, Н-3 Н-5 Ar); 12.52 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 19.3* (С(9)СН₃); 23.9* (С(7)СН₃); 55.5 (МеО); 98.7 (С-3); 114.6* (С(3)Н С(5)Н Ar); 115.8 (C≡N); 118.8 (С-4а); 122.8* (С(8)Н); 123.1 (С-9а); 126.7 (С-1 Ar); 130.1* (С(2)Н С(6)Н Ar); 147.4 (С-9); 150.3 (С-5а); 155.4 (С-4); 159.6 (С-4 Ar); 160.8 (С-7); 162.2 (С-9b); 163.2 (С=O). *Сигналы в противофазе. Найдено, %: С, 66.40; Н, 4.34; N, 11.51. C₂₀H₁₅N₃O₂S (M=361.42). Вычислено, %: С, 66.46; Н, 4.18; N, 11.63.

Пример 2. Получение 7,9-диметил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрила (1б).

Смесь 960 мг (3.4 ммоль) 3-амино-2-бензоил-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридина и 1.22 г (7.48 ммоль) цианоацетилпиразола в 10 мл абсолютного толуола кипятили при перемешивании 4 ч, при этом наблюдается постепенная кристаллизация продукта. Через 24 ч осадок отфильтровывали, промывали этанолом, перекристаллизовывали из АсОН и высушивали при 60°С. Выход 800 мг (71%), темно-желтый порошок. ИК-спектр, ν, см^-1: 3178 ш (N-H), 2222 с (сопряж. C≡N), 1651 с, ш (CONH). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 2.55 (с, 3Н, Me); 2.91 (с, 3Н, Me); 7.21 (с, 1H, Н-8); 7.63-7.69 (м, 5Н, Ph); 12.54 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м д.: 19.2* (С(9)СН₃); 24.1* (С(7)СН₃); 93.4(С-4а); 99.5 (С-3); 115.5 (C≡N); 122.7* (С(8)Н); 122.8 (С-9а); 128.4* (2 СН Ph); 129.2* (2 СН Ph); 130.5* (С(4)Н Ph); 134.7 (С-1 Ph); 146.9 (С-9); 150.3 (С-5а); 152.0 (С-4); 159.9 (С-9b); 162.6 (С-7); 163.0 (С=O). *Сигналы в противофазе. Найдено, %: С, 68.75; Н, 4.03; N, 12.63. C₁₉H₁₃N₃OS (М=331.39). Вычислено, %: С, 68.86; Н, 3.95; N, 12.68.

Пример 3. Получение 4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрила (1в).

Смесь 500 мг (1.47 ммоль) (3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил)(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метанона и 500 мг (3.06 ммоль) цианоацетилпиразола в 5 мл абсолютного толуола кипятили при перемешивании 6.5 ч, при охлаждении наблюдалась кристаллизация продукта. Через 24 ч осадок отфильтровывали, промывали этанолом, и высушивали при 60°С. Выход 480 мг (84%), серо-коричневый порошок. ИК-спектр, ν, см^-1: 3194 ш (N-H), 2222 с (сопряж. C≡N), 1651 с, ш (CONH). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 2.57 (с, 3Н, Me); 2.95 (с, 3Н, Me); 4.34-4.37 (м, 4Н, OCH₂CH₂O); 7.11 (д, 1Н, ³J=8.3, Н-5 Ar); 7.18 (дд, 1Н, ³J=8.3, ⁴J=2.1, Н-6 Ar); 7.24 (д, 1H, ²J=2.1, Н-2 Ar); 7.27 (с, 1Н, Н-8); 12.51 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 19.2* (С(9)СН₃); 24.1* (С(7)СН₃); 64.1 (ОСН₂); 64.3 (ОСН₂); 98.5 (С-3); 115.7 (C≡N); 117.3* (С(2)Н Ar); 117.8* (С(5)Н Ar); 119.3 (С-4а); 121.6* (С(6)Н Ar); 122.7* (С(8)Н); 122.9 (С-9а); 127.5 (С-1 Ar); 143.6 (С-3 Ar); 145.3 (С-4 Ar); 146.9 (С-9); 147.0 (С-5а); 147.8 (С-4); 159.9 (С-7); 162.7 (С-9b); 163.1 (С=O). * Сигналы в противофазе. Найдено, %: С, 64.72; Н, 4.00; N, 10.73. C₂₁H₁₅N₃O₃S (M=389.43). Вычислено, %: С, 64.77; Н, 3.88; N, 10.79.

Полученные производные дипиридотиофена представляют собой перспективные объекты для дальнейшего скрининга с целью выявления новых аналогов биологически активных соединений с противомикробным действием [Alenazi, N.A., Qarah, A.F., Alsahag, М., Alharbi, Н., Bayazeed, A., Al-Qahtani, S.D., & El-Metwaly, N.М. (2023). Synthesis, molecular modelling and docking studies of new thieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine compounds as antimicrobial agents // Arabian Journal of Chemistry, 16(7), 104839], селективные агонисты прогестероновых рецепторов [Wang, Y., Duraiswami, С., Madauss, K.P., Tran, Т.В., Williams, S.P., Deng, S.J. et al. (2009). 2-Ammo-9-aryl-3-cyano-4-methyl-7-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[2',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridine derivatives as selective progesterone receptor agonists // Bioorganic & medicinal chemistry letters, 19(17), 4916-4919], потенциальных препаратов для регенерации костной ткани [Fujii, Y., Kawase-Koga, Y., Hojo, H., Yano, F., Sato, M., Chung, U.I. et al. (2018). Bone regeneration by human dental pulp stem cells using a helioxanthin derivative and cell-sheet technology // Stem Cell Research & Therapy, 9(1), 1-12].

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, время синтеза 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов сокращается относительно времени получения дипиридотиофена в прототипе. Процесс протекает в условиях однореакторного синтеза без необходимости выделения N-цианоацетильного производного. Также реакция не требует введения сильных оснований на стадии замыкания пиридинового цикла, поскольку роль основания выполняет 3,5-диметилпиразол, образующийся в ходе реакции из 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола. На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к способу получения 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b’]дипиридин-3-карбонитрилов общей формулы 1

,

где Ar=фенил, или 4-метоксифенил, или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил, включающему проведение реакции с использованием 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола и производных тиенопиридина и отличающемуся тем, что в качестве исходных производных тиенопиридина используют 3-амино-2-(ароил)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридины, которые вводят в реакцию с 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразолом в кипящем толуоле при 110°С в течение 4-7 ч. Технический результат: разработан способ получения соединений общей формулы 1, который позволяет сократить время протекания реакции, сократить число стадий. 3 пр.

Способ получения 4-арил-7,9-диметил-2-оксо-1,2-дигидротиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрилов общей формулы 1

,

где Ar=фенил, или 4-метоксифенил, или 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил, включающий проведение реакции с использованием 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола и производных тиенопиридина, отличающийся тем, что в качестве исходных производных тиенопиридина используют 3-амино-2-(ароил)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридины, которые вводят в реакцию с 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразолом в кипящем толуоле при 110°С в течение 4-7 ч.