Способ получения амидов или их кислотноаддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D215/48 A61K31/4709 A61P25/22 C07D217/26 C07D401/12 C07D409/12 C07D413/12 

сн

Изобретение относится к способу получения новых амидов, проявляющих биологическую активность.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих активностью, не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. К перемешиваемой суспензии 2,21 г 2-фенил-4-хиноли- нола в 15 см диметилформамида прибавляют в атмосфере азота 2,1 см триэтиламина, затем 2,03 г хлорида К Ы-диэтилкарба.моила, Смесь нагревают в течение 13 ч при 70°С, посЛе чего выпивают реакционную смесь в 400 см ледяной воды и 400 см хлороформа. Нерастворимое вещество уда ляют фильтрованием, а органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпариварот при пониженном давлении. Остаток превращают в среде простого этилового эфира в неочищенный хлоргидрат (1,6 г который растворяют в 200 см воды ,и 5 см концентрированного раствора гидроокиси натрия; эту щелочную фазу экстрагируют 2 раза 100 см простого этилового эфира. Эфирсодер- жащую фазу промывают шестикратно 50 см воды, сушат иа сульфате маг кия и выпаривают при пониженном давлении. Полученньш остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 1,28 г хлоргидрата М,Ы-диэтилкар- бамата 2-фенил-4-хинолилаэ плавящегося при 120°С.

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов 4,42 г 2-фенил-4-хинолинола и4э2см трнэтиламина, 4,42 г 1-(хлоркарбо- НИЛ)-пиперидина в 30 см диметилфор- мамида. Полученньш остаток очищают аналогично указанному в примере 1, растворяют в простом этиловом эфире, и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире вьщеляют 2556 г хлоргидрата 1-аиперидинкабоксилата 2-фенил-4-хи- нолила, плавящегося при .

Пример 3. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов 2, 4-фенил-2-хин олинола, 25,33 см триэтиламина, 2,47 г 1-(хлоркарбо- нил)-пиперидина в 30 см диметилфорo

5

0

5

0

5

0

5

0

5

мамида. Полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в.качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (80-20 по объему) . Таким образом выделяют 0,51 г 1-пиперидинкарбоксилата 4-фенил-2- хинолила, плавщяегося при 85°С.

Пример 4. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов 3,54 г 4-фенил-2-хинолинола, 2,2 г хлорида N,N-диэтилкapбoмoилa,3,36 см триэтиламина в 60 см диметилформамида.

Полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле,используя в качестве элюанта смесь цикло- гексэнэтилацетат (80-20 по объему). Полученный остаток (1,2 г) рекристал- лизуют в Смеси ацетон - вода (1-3 по объему) , Таким образом получают 0,83 г N,N-дизтилкapбaмaтa 4 фенил- -2-хинолила, плавящегося при 64 С.

Пример 5. К Юг 4-фенил- -2-хиназолинола в 100 см диметилформамида при 60 С прибавляют в четыре приема и с интервалом в 24 ч 38 см триэтиламина и 34,5 см хлорида диэтилкарбомоила. После охлаждения прибавляют 300 см воды и экстрагируют водную фазу трижды 200 см метиленхлорида. После выпаривания растворителя растворяют твердый остаток в 100 см простого этилового эфира, фильтруют и снова выпаривают. Остаток растворяют в 100 см- этилаце- тата на тепле, фильтруют и выпаривают р астворитель.

Получают 4 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в изо- пропаноле. Выделяют 2,5 г диэтилкар- бамата 4-фенил-2-хиназолинила, плавящегося при 112 С.

Пример 6. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов 10 г 2-фенил-4-хиназолинола,50 см триэтиламина и 45,5 см хлорида ди- этилкарбамоила в 100 см диметилформамида .

Очистку неочищенного продукта осуществляют путем многократной хроматографии на силикагеле, используя сначала смесь циклогексан-этилацетат (7-3 по объему) в качестве элюанта, а затем хлороформ-метанол (95-5 по объему) и циклогексан-диэтиламин (95-5 по объему), Окончательная ре

кристаллизация в петролейном эфире пдет 1.2 г диэтилкарбамата 2-фенил- -4-хиназолинила, плавящегося при 54° С.

Пример 7, Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов 3,5 г 1-фенил-З-изохинолинола, 7,2 г триэтиламина и 9,63 г хлорида диэтилкарбамоила в 35 см диметил- формамида. Полученное вещество очищают путем хроматографии на силикаге ле, используя смесь циклогексан- этилацетат (4-1 по объему) в каче- стве элюанта. Путем кристаллизации с помощью простого изопропилового эфира получают 0,8 г.диэтилкарбамата 1-фенил-З-изохинолила, плавящегося при 76 с.

1-фенш1-3-изохинолинрл может быть получен согласно D.W.Jones, I.Chem.Soc. 1729 (1969).

11 р и м е р . 8. Действуют аналогично указанному в примере 5, исполь зуя в качестве исходных продуктов 4,1 г З-фенил-1-изохинолинола,7,5 г триэтиламина и 10 г диэтилкарбамоил- хлорида в 40 см диметилформамида.

После хроматографии на силикаге- ле при использовании в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (4-1 по объему) и кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 2,7 г диэтилкарбамата 3-фенил-1-изохинолила, плавящегося при 81C

Пример 9. Действуют аналогично указанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов 4,7 г 3-(4-метилфенил)-1- -изохинолила,8,1 г триэтиламина и 10,8 г диэтилкарбамоилхлорида в 50 см диметилформамида. После хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси циклогексан-этилацетат (4-1 по объему) и рекристаллизации в простом этиловом эфире получают 0,6 г диэтилкарбамата 3-(4-метилфенил)-1-изохинолила, плавящегося при 98°С-.

Пример 10. Действуют анало гично указанному в примере 5, исползуя в качестве исходных продуктов 10 г 3-(4-метоксифенил)-1-изохиноли на, 16 г триэтиламина и 21,7 г диэтилкарбамоилхлорида в 100 см диметилформамида . После хроматографии на силикагеле при использовании в первый раз смеси циклогексанэтилаце0

Q g

25

Q

тс

50i

55

тат (1-1 по объему), во второй раз смеси толуол-метанол (98-2 по объему) в качестве элюантов и последующей кристаллизации в водном 80%-ном этаноле получают 0,7 г диэтилкарбамата 3-(4-метоксифенил)-1-изохинолила , плавящегося при 84 С.

Пример 11. Нагревают при рефлюксе в течение 4 ч 3,15 г 3-фе- нил-1-нафтол, 1,95 г хлорида N,N- -диэтилкарбамоила, 1,45 г триэтилами- нэ и 0,035 г 4-диметиламинпиридина в 37 см тетрагидрофурана. Прибавляют 0,4 г хлорида Н,Ы-диэтилкарбамоила, нагревают еще 2 ч, после чего охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды (примерно 20 С) .образовавшийся осадок удаляют путем фильтрования и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток хрома- тографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь цикло- гексанэтилаценат (80-20 по объему). После рекристаллизации остатка в смеси простого изопропилового эфирпетро- лейного эфира (1-1 по объему) получают 2,94 г ,Ы-диэтилкарбамат 3-фенил- -1-нафтила, плавщегося при 74 С.

Пример 12. Нагревают при рефлюксе в течение 1 ч 45 мин 3 г 4-фенил-2-хинолинтиола, 3,43 г хлорида Ы,Ы-диэтилкарбамоила, 2,55 г триэтиламина и 0,68 г 4-диметиламин- .пиридина в 30 см тетрагидрофурана. iУказанные реагенты охлаждают до тем- пературы окружающей среды, выпаривают при пониженном давлении тетрагид- |рофуран, а образовавшийся остаток растворяют в 20 см воды и 50 см простого эфира. Органическую Фазу декантируют, водную фазу промывают трижды 50 см простого эфира. Органические фазы собирают, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в простом эфире, и последующей рекристаллизации в смеси ацетон-простой эф tip получают, 1 ,05 г хлор- гидрата S-диэтилкарбамотиат 4-фенил- -2-хинолила,плавящего при 84 С, 4- -Фенил-2-хинолинтиол может быть получен согласно известному способу.

Пример 13. Нагревают при рефлюксе в течение 2 ч 45 мин 4 г 2-фе- нил-4-хинолинтиола, 4,57 г хлорида Ы,Ы-диэтилкарбамоила, 3,4 г триэтиламина и 0,9 г 4-диметиламинпиридина

в 40 см тетрагндрофурана. Реагенты охлаждают до температур.ы окружающей среды, после чего путем фильтрования удаляют образовавшийся осадок и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 с воды и 50 см этилацената.

Органическую фазу декантируют,пр

мывают дважды 50 см этилацетата. О

ганические фазы собирают, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хромато- графирируют на силикагеле, используя в первый раз в качестве элюанта смесь толуол-диэтиламин, а во второ раз смесь циклогексан-эттилацетат (80-20 по объему).

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом эфире получают 3,2 г хлоргидрата S-ди- этилкарбамотиоата 2-фенил-4-хиноли- ла, плавящегося при 122 С. 2-Фенил- -4-хинрлинтиол может быть получен известным способом.

Пример 14. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 6 г 6-нитро-2-фенил-4-оксихино- лина в 60 см тетрагидрофурана,6,1 хлорида Ы,Ы-диэтилкарбамоила,6,3 см триэтиламина и 1,3 г 4-диметиламин- пиридина. Остаток рекристаллизуют дважды в этилацетате. Таким образом получают 6,4 г диэтилкарбамата 4-(6 -нитро-2- енилхинолШ1а), плавящегося .при .

Пример 15. Действуют аналогично указанному в примере 13, ис- поль;зуя в качестве исходных продуктов 5 г 8-трифторметил-2-фенил-4-ок сихинолина в 50 см тетрагидрофу- рана, 4,7 г хлорида Ы,Н-дизтилкар- бамоила, 4,8 см триэтиламина и 1,1 4-диметил-аминпиридина.

После хроматографии остатка,осуществленной на силикагеле при исползовании в качестве элюанта смеси ци клогексантилацетат (80-20 по объему и рекристаллизации, проведенной в смеси: простой изопропиловый эфир - петролейный эфир, получают 1,38 г диэтилкарбамата 4-(8-трифторметил- -2-фенилхинолила), плавящегося при

79°С.

8-Трифторметил-2-фенил-4-оксихинолин может быть получен путем в оздействия при этилбензоил

ацетатом (0,12 моль) на 2-трифтор- метиланилнн (0,12 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (86 г). Получаемое соединение имеет точку плавления .

Пример 16. Действуют аналогично указанному в примере 11, ис.пользуя

5

0

5

в качестве исходных продук- г 4-фенил-2-нафтола, 2,6 г

тов 2,1

хлорида N,N-диэтилкapбaмoилa, 2,7 см триэтиламина и 0,05 г 4-диметиламин- пиридина в 20 см тетрагидрофурана. После трех последовательных хроматографии остатка, осуществленных в смеси циклогексан-этйлацетат (80-20 по объему), получают 0,5 г диэтилкарбамата 2-(4-фенш1нафтила), ЯМР- спектр которого по протону в дей- терийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

Н

Н

3

сО

сР

7,6 ррм, 7,25 ррм.

0

р

5

0

5

Н

I Н g : с 7,85 ррм.

Другие ароматические протоны: сГ между 7,3 и 7,6 ррм.

Пример 17. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных продуктов 2,7 г 2(4-метоксифенил)-4-хиноли- нола, 3 см триэтиламина и 3 г хлорида Ы ;Ы-диэтш1карбамоила в 15 см диметриформамида.

Остаток очищают аналогично указанному в примере 1, неочищенный хлоргидрат рекристаллизуют в этил- ацетате. Таким образом получают 0,8 г хлоргидрата диэтилкарбамата 2-(4-метоксифенил)-хинолила, плавящегося при .

Пример 18. Действуют аналогично указанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ 2,6 г 2фенил-4-хинолинола,2,5 см триэтиламина, 2,7 г 4-хлорфорйил- морфолина в 15 см диметилформамида и уменьщая время нагрева до 3 ч.

Остаток хроматографируют на- силикагеле с помощью смеси циклогексан-этйлацетат (80-20 по объему), взятой в качестве элюанта, затем рекристаллизуют в простом изопрониловом эфире.

Таким образом выделяют 1,3 г 4- морфолин карбоксилата 2-фенил-4 хино- лила, плавящегося при

127°С.

Пример 19. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 3,3 г 2-(3-трифторметилфенил)-4-ок- сихинолина, 3,1 г хлорида N,N-диэтнл- карбамоила, 3,2 см триэтиламина и 0,9 г 4-диметиламинпиридина в 33 см тетрагидрофурана.

После хроматографии остатка на силикагеле, осуществленной при использовании в качестве элюанта смеси цик- логексан-этилацетат (80-20 по объе- му), получают 1,35 г диэтилкарбамата 4-2-(3-трифторметилфенил)-хинолила, плавящегося при 9б с.

2-(3-Трифторметилфенил)-4-окси- хиноли н может быть получен путем воздействия при 160 С 3-трифторметилбен- зоилацетатэтилом (0,245 моль) на анилин (0,245 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (156 г).

П р м и м е р 20. Действуют ана- логично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 5 г 2-(4-метш1фенил)-4-Ьксихино- лина, 5,8 г хлорида Ы,Н-диэтилкарба- моила, 6 см триэтиламина, 1,35 г

4-диметиламинпиридина в 50 см тетрагидрофурана.

Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (80-20 по объему),

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в изопропаноле, получают 6,5 г хлоргид рата диэтилкарбамата 4-(2-(4-метил- фенил)-хинолила), плавящегося при .

2-(4-Метш1фенил) -4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 4-метилбензойлацетатэти- лом (0,294 моль) на анилин (0,294 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (168 г). Получаемое соединение имеет точку плавления выше 268 С.

Пример 21. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных веществ 2 г 2-(2-фторфенил)-4-оксихинолина, 2,27 г Ы,Ы-диэтйлкарбамоилхлорида, 2,35 см триэтиламинг, 0,55 г 4-диметиламинпиридина в 20 см тетрагидрофурана.

5

0

Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (70-30 по объему).

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в изопропаноле получают 2,4 г хлоргидратди- этилкарбамата 4-(2-(2-фторфенил)-хинолила) , плавящегося при 123 с.

2-(2-Фторфени л)-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 160°С 2-фторбензош1ацетатэтилом (0,05 моль) на анилин (0,05 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (25 г). Получаемое соединение имеет точку плавления, равную 224°G.

Пример 2. Действуют аналогично указанному в примере 13, ис- пользуя в качестве исходных веществ 3 г (2-(2-тиенил-)-4-о ксихннолнна, 3,58 г хлорида К,Н-диэтш1карбамоила, 5 3,7 см триэтиламина. 0,5 г метиламинпиридина в 30 см тетрагидрофурана.

Остаток растворяют в простом этиловом эфире и после присоединения раствора соляной кислоты в изопропаноле выделяют неочищенный хлоргидрат. Этот хл оргидрат растворяют в 150 см этилацетата, 150 см воды и 40 сМ нормального раствора гидроокиси натрия. Органическзпо фазу де- кантируют, промьтают водой, су- щат на сульфате магния и вьшарива- ют при пониженном давлений. Полученный остаток кристаллизуют в петро- лейнам эфире. Таким образом, получают 2,3 г диэтилкарбамат 2-(2-тие- нил)-4-хинолила,плавящегося при

72 С. . 2-(2-Тиенил)-4-оксихинолии может

быть получен путем воздействия при 160 С 2-теноилацетатэтилом (1,103 моль) на анилин (0,103 моль) осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (45,8 г). Получаемое соединение имеет точку, плавле- 0 ВИЯ выше 268 С.

Пример 23. Действуют аналогично указанному в примере 13i используя в качестве исходных веществ 5 4,44 г 2(-4-пиридин)-4-оксихинолина, 5,42 г Ы,Н-диэтилкарбамоилхлорида, 5,6 см триэтиламина, 0,5 г 4-диметиламинпиридина в 45 см тетрагидрофурана .

0

5

0

5

91А4034210

После хроматографии остатка,осу- карбамат 2-(2-пиридил)-4-хинолила,

ществленной на силикагеле при использовании в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (20-80 по объему) получают остаток, который очищают с помощью неочищенного хлоргидра- та, аналогично указанному в примере 22.

Таким образом выделяют 1,15 г ди- этилкарбамата 2-(4-пиридил)-4-хи- нолила, плавящегося при .

2-(4-Пиридил)-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия ,при 4-пиридинош1ацетатэтилом (0,08 моль) на анилин (0,08 моль), осуществялемого в присутствии полифосфорной кислоты (36 г). Получаемое соединение имеет точку плавления, равную 246 С.

Пример 24. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя в качестве исходных продуктов 1,8 г 2-(3-хлорфенш1)-4-окси- кинолина, 1,8 см М,Ы-диэтилкарбамоилхлорида,

2 см

триэтиламина и

0,2 г 4-диметиламинпиридина в 20 см безводного тетрагидрофурана.

После двух последовательных хроматографии остатка, осуществленных на силикагеле при использовании в первый раз смеси циклогексан-этилацетат (50-50 по объему), а во второй раз смеси циклогексан-этилацетат (90-10 по объему) и кристаллизации, проведенной в петролейном эфире 40-60 С, получают 1,15 г диэтилкар- бамата 4-(2-(3-хлорфенил)-хинолила), плавящегося при .

2-(3-Хлорфенил)-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при 160°С 3-хлорбензоИлацетатэтилом (0,025 моль) на анилин (0,025 моль), осуществляемого в присутствии поли- . фосфорной кислоты (11 г). Получаемое соединение имеет точку плавления 210°С.

Пример 25. Действуют аналогично указанному в примере 13, используя 2,8 г 2-(2-пяридил)-4-окси- хинолина, 3,42 г N,N-диэтилкapбa- моилхлорида, , 3,5 см триэтиламина, 0,5 г 4-диметиламинпиридина в 23 см безводного тетрагидрофурана.

После хроматографии остатка на силикагеле при использовании в качестве элюанта этилацетата и последующей кристаллизации, осуществляемой в этаноле, 2,25 г диэтил40

45

плавщегося при .

2-(2-Пиридил)-4-оксихинолин може быть получен путем воздействия при пиридиноилацетатэтилом (0,05 моль) на анилин (0,05 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (58 г). Получаем ,10 соединение имеет точку плавления .

Соединения формулы (I) и их соли обладают интересными фармакологи ческими свойствами. Эти соединения

15 соединяются с акцепторами бензо- диазепинов периферического типа и становятся пригодны к использованию в качестве анксиолитических, проти- восудорожных, противоангорных препа

20 ратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Сродство соединений формулы (I) к названным акцепторам бензодиазе- пинов периферического типа бьшо опр

25 делено при использовании на почечных мембранах крысы в качестве ли- ганды %-РК 11195 (N-метил М-(1-ме тилпропил)-1 -(2-хлорфенил)-3-изо- хинолинкарбоксамид). Это сродство

30 составляет от 0,001 до 1,5 М.

Сродство измерялось по способности соединений смещать Н-РК 1119 с места его связывания и выражается величиной К, которая рассчитывает. с я по формуле

Jb

к -

1C 50

Эг,

где С - концентрация Н-РК 11195; К JJ - константа сродства Н-РК 11195;

1C jg - концентрация соединения,

необходимая дЛя ингибирован 50%-связывания Н-РК 11195 Результаты исследований приведены в таблице.

карбамат 2-(2-пиридил)-4-хинолила,

плавщегося при .

2-(2-Пиридил)-4-оксихинолин может быть получен путем воздействия при пиридиноилацетатэтилом (0,05 моль) на анилин (0,05 моль), осуществляемого в присутствии полифосфорной кислоты (58 г). Получаемое 0 соединение имеет точку плавления .

Соединения формулы (I) и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами. Эти соединения

5 соединяются с акцепторами бензо- диазепинов периферического типа и становятся пригодны к использованию в качестве анксиолитических, проти- восудорожных, противоангорных препа0 ратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Сродство соединений формулы (I) к названным акцепторам бензодиазе- пинов периферического типа бьшо опре25 делено при использовании на почечных мембранах крысы в качестве ли- ганды %-РК 11195 (N-метил М-(1-ме- тилпропил)-1 -(2-хлорфенил)-3-изо- хинолинкарбоксамид). Это сродство

0 составляет от 0,001 до 1,5 М.

Сродство измерялось по способности соединений смещать Н-РК 11195 с места его связывания и выражается величиной К, которая рассчитывает. с я по формуле

Jb

40

к -

1C 50

Эг,

где С - концентрация Н-РК 11195; К JJ - константа сродства Н-РК 11195;

1C jg - концентрация соединения,

необходимая дЛя ингибирования 50%-связывания Н-РК 11195. Результаты исследований приведены в таблице.

П1440342

Продолжение таблицы

К- для известного препарата диазе- мата составляет 0,05.

Соединения согласно изобретению имеют низкую токсичность. бо

лее 200 мг/кг при оральном введения введении мышам (значение DL рассчитывалось по истечениии 3 дн. наблюдений по комулятивному методу).. Для использования в медицинских целях можно применять соединения фор мулы (I) также в виде солей с фармацевтически приемлемыми сильными кислотами.

Формула изобретения

Способ получения амидов общей формулы (I)

х-со

-N-RI к.

-атом азота или группа СН;

-атом азота или группа СН;

и W - одинаковые или различные атом водорода, нитрогруппа или трифторметильная группа;

12Z находится в положении ор- то- или пара- по отношению к В и представляет собой . фенилтиенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными среди атомов галогена, групп алкила и алкокси, содержи- щих от 1 до 4 атомов углерода, групп трифторметила, или пиридил;

цепочка X-CO-NR R находится в положении орто- или пара- по отношению к В; R , и R -одинаковые или различные линейный Ш1И разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, R и R могут также образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, цикл пиперидина морфолина;

X - атом кислорода, «ли серы, за исключением М,Ы-ди- метилкарбамат-2-фенш1-4- -хинолила,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают соединение формулы (II)

C1-CO-N

RI Кг

40

где R иR имеют указанные значения, с производным формулы (III)

хн

имеют указанные значения, - атом кислорода

или серы

с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли.

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в част ности получения амидов (АГ) общей формулы (I): Y-X-CCO -NR|Ri, где Y - группа формулы при N или СН, W и V - равные цли разные Н, N0., CFj, Z в орто- или пара-положении по отношению к В -тиенил, фенил может быть моно- или дизамещен галогеном, алкилом, С -С -алкоксилом, CFj, пи- ридилом ; группа X-C OJ-NR R по отношению к В - в орто- или пара-положении; RI и R-i (равные или разные) Н,изо-С.-Cg-алкил или NRjRj - вме- сте-пиперидил, морфолил; X кислород или сера за исключением N, N-диме- тилкарбамат-2-фенил4-хинолила, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез АГ ведут реакцией соединений формулы (11): и формулы (III): ХН,где R,, Rj, Y - см. выше, с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли. Испытания показывают, что АГ имеют токсичность LD 50 200 мг/кг (орально и могут быть использованы в качестве анксиоли- тических, противосудорожных препаратов, а также для лечения иммуноде- прёссии. 1 табл. О) :& О 1С