Способ получения амидов хиназолина Советский патент 1990 года по МПК C07D239/74 A61K31/517 A61P25/22 

Изобретение относится к способам получения новых амидов хиназолина, обладающих способностью связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, и может быть применено в качестве анксиолитических,

противосудорожных средств, средств против одышки и для лечения состояний иммунодепрессии.

Цель изобретения - способ получения новых производных хиназолина с высокой биологической активностью.

Пример 1.1,71 г метатрифтор- метилбензойной кислоты и 20 мл хлористого тионила в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником. Выпаривают избыток хлористого тионила при пониженном давлении и поглощают остаток 20 мл хлороформа, 1,9 мл три- этиламина и добавляют 1,11 г N,N-nH- этил-3-(2-аминобензошт)-пропанамида. Спустя 1 ч контакта при комнатной температуре (20°С) выпаривают хлороформ при пониженном давлении, поглощают остаточный продукт простым этиловым эфиром, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Смешивают остаток с 5 мл уксусной кислоты и 5 г ацетата аммония и выдерживают в течение 6 ч при 100°С. Выпаривают уксусную кислоту при пониженном давлении, добавляют 50 мл воды и экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата. Сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном дав

0

тона в дейтеризованном хлороформе, 8, ррт:

1,1 и 1,3 (СН2-СН3), 2,8 (-СН2-СО-Н 3,3 (N-CH4); 3,3 (Ar-CO-CH4)i 7,9 (He); 7,3 (H4); 6,7 (Н3 и Н).

Пример 2. Кипятят 1,15 г 2-тиеновой кислоты и 10 мл хлористого тионила, добавляют 1,9 мл триэтил- амина, 1,11 г Ы.М-диэтил- З- -амино- бензоил)-пропанамида 20 мл хлороформа , 5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты. Посла хроматографии на силикагеле смесью циклогексан этилацетат (1;1 по объему) в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 0,83 г М,М-диэтил-2-тиенил-4 хиназолинпропанамида, т.пл. 106°С.

Пример 3. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,72 г М,К-диэтил-3-(2-амино-5-бромбенэо- , ил)-пропанамида, 1,98 г хлористого

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способов получения амидов хиназолина общей формулы @ , где J-H, галоген, C001-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси

Z-тиенил, пиридил, фенил (он может быть замещен галогеном, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, CF₃, NO₂)

R₁ и R₂ (одинаковые или различные) - C₂-C₄-алкил, фенил или -NR₁R₂ образуют пиперидиновый цикл, которые могут быть использованы в медицине в качестве анксиолитических, противосудорожных средств, а также средств против одышки и для лечения состояний иммунодепрессии. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы @ , где J, R₁ и R₂ указаны выше, с хлоридом формулы ZC(O)CL, где Z указано выше. Полученное промежуточное соединение циклизуют под действием ацетата аммония в присутствии уксусной кислоты. Целевое соединения выделяют в свободном виде. Новые соединения способны связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, то есть смещать ³Н рк 11195 с его места связи (К_I = 0,03-0,196 против 0,700 для структурного аналога) при токсичности ЛД₅₀=200 мг/кг (мыши, орально).

лении. Хроматографируют сырой продукт (- бензоила, 4,2 мл триэтиламина, 20 мл

на силикагеле смесью циклогексан - этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя. Рекуперируют 1,2 г продукта, который кристаллизуют из простого изопропилового эфира.

хлороформа,5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан - этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя

Получают 0,75 г М,М-диэтил-2(3- и перекристаллизации из этилацетата

трифторметилфенил)-4-хиназолинпропан- амида, т.пл. 115 С.

К,К-Диэтил-3-(2-аминобензоил)-про- панамид получают следующим образом.

Помещают в слабый поток воздуха 0,5 г хлористой меди и 1,22 мл пиридина в 20 мл хлористого метилена, Через 15 мин прикапывают раствор Ы,М-диэтил-3-иидолпропанамид в 30 хлористого метилена и оставляют на 20 ч при перемешивании и в потрке воздуха.

Промывают органический раствор 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония, сушат органическую фазу сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток 40 мл этанола и 10 мл 5 н. раствора гироокиси натрия. Перемешивают при комнатной температуре (20 С) 50 на. Добавляют 12,5 г карбонилдиимида1 ч, добавляют 100 мл воды и экстрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира. Выпаривают простой эфир при пониженном давлении

и хроматографируют остаточный продукт 55 давлении, добавляют 100 мл воды и

на силикагеле этилацетатом в качестве растворителя. Получают 2922 г Ы,Ы-диэтил-3-(2-аминобечзоил)-пропан- амида в форме масла. ЯКР-спектр про

бензоила, 4,2 мл триэтиламина, 20 мл

хлороформа,5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан - этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя

и перекристаллизации из этилацетата

получают 1,32 г 1Я,М-диэтил-6-бром 2-фенил-4-хиназолинпропанамида, т.пл. 146°С.

И,КНДиэтил-3-(2-амино--5-бромбен- 5 зоил)-пропанамид получают следующим образом.

Перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре (20 С) 13,7 г 5-броминдола и 15 мл акриловой кис- 1 лоты в 10 мл уксусной кислоты к 10 мл уксусного ангидрида.

Удаляют растворитель при пониженном давлении и хроматографируют остаток на силикагеле сначала хлорофор- 5 мом, затем смесью хлороформ - метанол (98:2 по объему) в качестве растворителей. Рекуперируют 13 г продукта, который поглощают, в атмосфере азота, 60 мл сухого тетрагидрофуразола и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют -15 мл диэтиламина и оставляют для контакта на 20 ч. Удаляют растворитель при пониженном

экстрагируют 2 раза 100,мл этилацетата, потом 2 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и вы

515

паривают при пониженном давлении досуха. Остаток кристаллизуют из простого этилового эфира.

Получают 7,8 г К,П-диэтил-5-бром- 3-индолпропанамида, т.пл. 128°С.

В поток воздуха помещают 0,5 г хлористой меди, 1,22 мл пиридина и 30 мл хлористого метилена. Затем добавляют раствор 7,5 г И,Н-диэтил-5- бром-3-индолпропанамида в 60 мл хлористого метилена, перемешивают 24 ч, добавляют снова 0,5 г хлористой меди и 1,5 мл пиридина и перемешивают еще 24 ч. Добавляют 10 г двуокиси кремния , фильтруют и выпаривают фильтрат досуха при пониженном давлении.

Остаточный продукт поглощают 50 мл этанола, 5 мл воды и 5 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия Поддерживают при 80°С 15 мин, удаляю этанол выпариванием при пониженном давлении, добавляют 50 мл воды и эксрагируют водную фазу 3 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. .Хроматографируют остаточный продукт на силикагеле смесью цикло- гексан - этилацетат (1:1 по объему), затем этилацетатом. Рекуперируют 1,93 г 14,Н-диэтил-3-(2-амино-5-бром- бензоил)пропанамида, т.пл. 120°С.

Пример 4. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 1,5 г И,М-диэтил-3-(2-амино-5-метоксибензо ил)-пропанамида, 1,9 г хлористого бензоила, 2,7 г триэтиламина и 20 мл хлороформа, потом 5 г ацетата аммония и 5 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеде этилацетатом в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопро- пилового эфира получают 0,64 г М,и-диэтил-6-метокси-2-фенил-4-хина- золинпропанамида с т.пл. 144°С.

N,N-Диэтил-З-(2-амино 5-метокси- бензоил)-пропанамид получают следующим способом.

Перемешивают 72 ч при комнатной температуре (20°С) 11,2 г 5-метокси- индола и 16,4 г акриловой кислоты в 11 мл уксусной кислоты и 11 мл уксусного ангидрида.

При пониженном давлении выпаривают растворитель, поглощают остаток в 200 мл нормального раствора гидроокиси натрия, перемешивают, фильтруют и промывают нерастворимый продукт 100 мл 1 н. раствора гидроокиси нат0

5

0

5

1

0

5

0 5

0

5

356

рия. Подкисляют водную фазу до величины рН 1 и экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 100 мл хлороформа. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Хромато- графируют остаточный продукт на сили- кагеле смесью хлороформ - метанол (95 . 5 по объему) в качестве растворителя.

Получают 4,6 г 5-метокси-З-индол- пропановой кислоты, т.пл. 128 С.

Помещают в поток азота 8 г 5-ме- токси-3-индолпропановой кислоты в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Добавляют постепенно 7,1 г карбонилдиими- дазола и оставляют при перемешивании 1 ч при комнатной температуре (20 С). Добавляют 13,4 г диэтиламина и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Добавляют 200 мл воды и экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата. Сушат органическую фазу на сульфате магния, фильтруют ееи выпариваютдосуха припо- ниженном давлении. Кристаллизуют остаточный продукт с простым этиловым эфиром.

Получают 8 г И -диэтил-З-метокси- 3-индолпропанамида, т.пл. 80 С.

Помещают в поток воздуха 1 хлористой меди, 2,5 мл пиридина и 60 мл хлористого метилена. Через 15 мин добавляют 7,7 г М,К-диэтил-5-метокси- 3-индолпропанамида в растворе в 60 мл хлористого метилена и перемешивают 20 ч при комнатной температу- р е (20°С) . Добавляют 10 г двуокиси кремния, перемешивают, фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении.

Хроматографируют остаточный про-, дукт на силикагеле смесью циклогек- сан - этилацетат (1:1 по объему), затем этилацетатом в качестве растворителя. Рекуперируют 3,8 г продукта, который обрабатывают при 80°С в течение 30 мин 25 мл этанола, 2,5 мл воды и 2,5 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия. Выпаривают этанол при пониженном давлении, добавляют 100 мл воды и экстрагируют 3 раза 50 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу на сульфате магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 1,5 г и,М-диэтил-3-(2- амино-5-метоксибензоил)-пропанамида в виде масла.

Пример 5. Процесс ведут аналогично примеру 1, используя 2,62 г М,М-диэтил-3-(2-амино-3-метилбензо- ил)-пропанамида, 2,5 мл хлористого бензоила, 6,6 мл триэтиламина в 30 мл хлороформа, затем 10 г ацетата аммония и 10 мл уксусной кислоты.

После хроматографии на силикагеле смесью циклогексан-этилацетат (1:1 по объему) в качестве растворителя и кристаллизации из простого изопро- пилового эфира получают 1,95 г N,N- диэтил-8-метил-2-фенил-4-хиназолин- пропанамид, т.пл. 80°С.

N,N-Диэтил-З-(2-амино-З-метилбен- зоил)-пропанамид получают следующим .образом,

Перемешивают 48 ч при комнатной температуре (20°С) 26,2 г 7-метшшн- дола с 30 мл акриловой кислоты в 10 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты. Выпаривают растворители и хроматографируют остаточный продукт на силикагеле с хлороформом в качестве растворителя.

Рекуперируют 14 г 7-метил-З-индол- пропановой кислоты, т.пл. 110 С.

Помещают в атмосферу азота 17 г 7-метил-З-индолпропановой кислоты и 100 мл сухого тетрагидрофурана Добавляют постепенно 17,2 карбонилди- имидазола, оставляют при перемешивании на 1 ч, добавляют 45 ,мл диэтил- амина и перемешивают еще 2 ч« Добавляют 300 мл воды и экстрагируют 300 мл, затем 2 раза 100 мл этилаце- тата. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Погло щают остаточный продукт 100 мл просто го этилового эфира, после фильтрования и сушки рекзшерируют 18,8 г N,К-диэтил-7-метил-3-индолпропанами- да, который снова растворяют в 350 мл метанола. Добавляют раствор 47 г мета периодата натрия в 250 мл воды и перемешивают в течение 24 ч. Фильтруют, разбавляют фильтрат 250 мл воды и экстрагируют 3 раза 250 мл хлористого метилена. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Поглощают остаточный продукт 200 мл этанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Оставляют в контакте на 72 ч при комнатной температуре (20°С), выпаривают этанол при пониженном давлении, добавляют 200 мп воды, промывают водную фазу простым

5

этиловым эфиром, подщелачивают до величины рН 11 и экстрагируют 2 раза 100 мл простого этилового эфира. Сушат органическую фазу сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Перекрис- таллизовывают остаточное твердое вещество из смеси 20 мл этилацетата и 50 мл простого изопропилового эфира.

Получают 6,7 г Н.М-диэтил-3-(2- амино-3-метилбензоил)-пропанамида, т.пл. 104°С.

Аналогично примеру 1 получают соединения по примерам 6-I3:

М,М-Диэтил-2-фенил-4-хиназолин- пропанамид, т.пл. 103°С.

N,Ы-Диэтил-2-(3-метоксифенил)-4- хиназолинпропанамид, т.пло 87 С,

Н-Метил-М-фенил-2-фенил-4-хиназо- линпропанамид, т.пл. 116°С.

(2-Фенил-4-хиназолинил)-про- пионил -пиперидин, т.пл. 115°С.

N,Ы-Диэтил-2-(2-хлорфенил)-4-хи- c назолинпропанамид, т.пл. 90°С.

N,М-Диэтил-2(4-нитрофенил)-4-хина- золинпропанамид, т.пл. 168°С.

N,М-Диэтил-2-(4-метилфенил)-4-хи- иазолинпропанамид, т.пл. 80°С.

N ,Н-Диэтил-2-(2-пиридил)-4-хиназо- линпропанамид, т.пл, 130°С.

Предлагаемые соединения способны связываться с рецепторами периферического типа бензодиазепинов, что было определено на мембранах почки кры- 5 сы с исследованием 3Н РК 11195 (N-ме- тил-N-(1-ме тилпропил)-1-(2-хлорфенил)- 3-изохинолинкарбоксамидом) в качестве лиганда (0,001 и 1,5 (КМ).

Способность соединений смещать 0 Зн РК 11195 с его места связи выражают величиной К; (см. таблицу), которую вычисляют по формуле:

-45

„ -ICJFP- ,

К 1 + сКА

где С - концентрация используемого Н РК 11195;

Кд - константа сродства ЭН РК 11195, 1С50- концентрация соединения, необходимая для торможения 50%-ной связи ЭН РК 11195.,, Предлагаемые соединения имеют не- большую токсичность. Их ЛД50, введенная оральным путем мышам, выше 200 мг/кг. ини пригодны в качестве г анксиолитического или противосудорож- ного средства, средства против одышки и для лечения состояний иммуно- депрессии.

Формула изобретения

Способ получения амидов хиназбли- на общей формулы

(CH2V- °/Ri

Л х

N z

где Y - водород, галоген, С,-С}-ал

кил, С4-С3-алкокси; Z - тиенил, пиридил, фенил незамещенный или замещенный атомом галогена, С,-С4-алкилом, С -С4 алкоксигруппой, трифтор метильной или нитрогруппой;

К(и Ra- одинаковые или различные и

представляют собой С1-С4-ал- кил, фенил, или , и R мо- гут образовывать вместе с атомом азота, с которым они свя- заны, пиперидиновый цикл,

отличающийся тем, что

соединение общей формулы

CO-(CH2)2CO-N

Ч

,

NH

где Y, R, и R2 имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с хлоридом формулы

ZCOC1

где Z имеет указанные значения, циклизуют полученное промежуточное соединение под действием ацетата аммония в присутствии уксусной кислоты с выделением целевого соединения в свободном виде.

15

30

V

М-(2-аминопропил)-6-метил-4-фенил- 2-хинолинпропионамид