Способ получения амидов Советский патент 1990 года по МПК C07D239/96 A61K31/47 A61K31/517 A61P25/22 C07D215/36 

Изобретение относится к способу получения новых амидных производных хинолина, изохинолина, хиназолина и нафталина.

Соединения по изобретению и их соли способны соединяться с акцепторами бензодиазепинов переферического типа и. становятся пригодными к использованию в качестве анксиолитических, противосудорожных, противоангорных препаратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Целью изобретения является синтез новых соединений, обладающих актив

ш

ностью, не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. К перемешиваемой суспензии 4,42 г 4-фенил-2-хинолино- ла, 5,52 г карбоната калия и 0,95 г йодида меди в 200 см5 2-бутанона прибавляют 3,3 г Ы,Н-диэтилхлорацетами- да. Нагревают в течение 21 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (примерно 20еС) фильтруют нерастворимую часть и выпаривают ее насухо при пониженном давлении.

ф

Полученный остаток хроматографиру- ют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (50-эО по объему) в качестве элюента. Получают 3,9 г Ы,Ы-диэтил-(4-фенил-2-хинолил)- -оксиацетамида, т.пл.ЮО°С (перекристаллизован из простого изопропилово- го эфира).

П р и м е р 2. Смесь 4,45 г 2-фе- нол-4-хиназолинола, 3,3 г NjN-диэтил- хлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г йодида меди выдерживают при кипячении в течение 22 ч в 70 см3 2-бутанона. Растворитель выпаривают при пониженном давлении,прибавляют 100 см воды, подщелачивают реакционную смесь раствором гидроокиси аммония и экстрагируют воцную фазу трижды 100 см метиленхлорида. Органическую фазу сушат на сульфате магния, после чего ее выпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат (1-1 по объему) . После кристаллизации из простого изопропилового эфира получают 4 г Н,М-диэтил-(2-фенил-4-хиназоли- нил)-оксиацетамида, т.пл. 113 С.

П р и м е р 3. Действуют аналогично примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 4,45 г 4-фенил- -2-хинолинола, 6,6 г К,М-диэтилхлор- ацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г йодида меди в 70 см 2-бутанона. После хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента этилацетата и рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 1 г Н,М-диэтил-(4-фенил-2-хиназоли- нил)-оксиацетамнда, т.пл. 88 С.

ПримерА. Действуют аналогично примеру 2, используя в качест0

5

ве исходных продуктов 5,1 г 3-фенил- -1-изохинолинола, 3,8 г NjN-диэтил- хлорацетамида, 4,8 г карбоната натрия и 1,15 г йодида меди в 100 см 2-бутанона. После двукратной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента хлороформа и кристаллизации продукта из петро- лейного эфира получают 0,5 г N,N- -диэтил-(3-фенил-1-изохинолил)-окси- ацетамида, т.пл. 102 Г.

П р и м е р 5. Действуют аналогично примеру 2, используя в качестве исходных продуктов 4,4 г 1-фенил-З- -иэохинолинола, 3,3 г Ы,М-диэтил-2- -хлорацетамида, 4,25 г карбоната натрия и 1 г йодида меди в 90 см5 2-бутанона. После хроматографии на силика- Q геле, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (98-2 по объему) , и рекристаллизации полученного вещества из простого изопропилового эфира получают 2,6 г М,М-диэтил-- -(1-фенил-3-изохинолил)-оксиацетами- да, т.пл. 105 С.

П р и м е р 6. Выдерживают в течение 9 ч при кипении смесь 4,45 г 2-фе- нил-4-хиназолинола, 4,2 г NjN-диэтил- -2-бромпропанамида и 4,24 г карбоната натрия в 50 см 2-бутанона. После охлаждения осуществляют Фильтрование и фильтрат выпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 50 см смеси циклогексан-этилацетат (7-3 по объему) при 60°С, после чего отфильтровывают нерастворимое вещество и выпаривают фильтрат насухо при пониженном давлении. Твердый остаток хроматографируют на сшшкаге5

0

5

0

5

0

5

ле, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат (7-3 по объему) . После трехкратной рекристаллизации из смеси этанол-вода (2-1 по объему) получают 0,96 г М,И-диэтил- -2- Ј(2-фенил-4-хиназолинил)-окси -про- панамида, т.пл. 160°С.

Пример. Разделение энантио- меров осуществляют, используя 1 г И,М-диэтил-2-(2-фенил-4-хиназоли- нил)-окси -пропанамида, полученного по примеру 6.

Хроматографию HPIC осуществляли на колонке DNBPG ковалентной (динит- робензоил фенилглицин) фирмы I.T.Ba- her при использовании в качестве элю- ента смеси гексан-изопропиловый спирт ,(95-5 по объему) . Расход составляет 0,7 смэ/мин, а число инжекций - 100.

515

После выпаривания наилучших фрак- ций и кристаллизации в водном 80%-ном этаноле получают 200 мг Н,М-диэтил- -2-Ј(2-фенил-4-хиназолинил)-окси -про панамида правовращающего, т.пл.160°С, ,7° (0,5% в NHC1), и 200 мг Ы,Ы-диэтил-2-(2-фенил-4-хиназолинил) -OKCnj-пропанамида левовращающего, плавящегося при 160 С, ,0° (0,5% в NHC1).

П р и м е р 8. К раствору 3,3 г Ы,М-диэтил-2-бромацетамида в 120 см метилэтилкетона прибавляют 4,65 г карбоната калия, а затем 4 г 4-фенил- -2-хинолинтиола. Реагенты перемешивают в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), затем кипятят с обратным Холодильником. Минеральные соли удаляют фильт- рованием и последующей промывкой 3 раза 10 см - метилэтилкетона. Фильтраты собирают, выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют 200 см диэтилового эфира, органичес- кую фазу дважды промывают 50 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раст- вора соляной кислоты в простом этиловом эфире и перекристаллизации из этанола получают 2,6 г хлоргидрата NjN-диэтил- Г(4-фенил-2-хинолил) -ацетамида.

Пример9. К перемешиваемой суспензии 5,2 г З-фенил-1-нафтола и 6,6 г карбоната калия в 150 см 2-бу- танона прибавляют 4,65 г И,М-диэтил- бромацетамида. Реакционную смесь кипятят в течение 2ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды (примерно 20 С), удаляют нерастворимое вещество фильтрованием и выпаривают растворитель при пониженном дав- лении.

После хроматографии остатка на силикагеле при использовании в качестве элюента сначала метиленхлори- да, затем смеси метиленхлорид-этил- ацетат (98-2 по объему) и перекристаллизации полученного остатка из простого изопропилового эфира получают 2 г N,N-диэтил-(З-фенил-1-нафтил)- -оксиацетамида, т.пл. 82 С.

Пример 10. Действуют аналогично примеру 9, используя в качестве исходных веществ 3 г З-фенил-1- -нафтола 3,75 г карбоната калия и

5 0 5

0

0 5

5

1866

2,83 г Н,Н-диэтил-2-бромпропанамида в 90 см3 2-бутанона, прибавляя 2,2 г иодида калия по истечении 8 ч кипячения, а затем 0,56 г К,М-диэтил-2- -бромпропанамида прибавляют в конце уЮ ч кипячения.

После перекристаллизации остатка в простом изопропиловом эфире получают 3,7 М,М-диэтил-(3-фенил-1-нафтил)- -2-оксипропанамида, т.пл. 109°С.

Пример 11. Действуют аналогично примеру 6, используя в качестве исходных веществ 6 г 2-фенил-8- -трифторметил-4-хинолинола, 4,76 г М,М-диэтил-2-бромпропанамида, 6 г карбоната калия в 400 см метилэтилкетона.

После рекристаллизации остатка,проведенной из смеси этилацетат-диизопро- пиловый эфир (1-4 по объему), получают 3 г М,И-днэтил-2- (2-фенил-8-три- фторметил-4-хинолил)-окси -пропанами- да, т.пл. 146°С.

2-Фенил-8- трифторметил-4-о ксихино- лин (т.пл. 136°С) получают при 140 С из этилбензоилацетата (0,12 моль) и 2-трибторметиланилина (0,12 моль) в присутствии полифосфорной кислоты (86 г).

Пример 12. Исходя из 2-фенил- -4-хинолинола по методике примера 6 получают Н,Н-диэтил- 2-(2-фенил-4-хи- нолил)-окси -пропанамид. Т.пл.130°С.

Пример 13. По методике примера 6, исходя из З-фенил-1-изохиноли- нола, получают М,Н-днэтил-2-Ј(3-фенил- -1-изохинолил)-окси -пропанамид} т.пл. 117°С.

Пример 14. По методике примера 8., исходя из 2-фенил-4-хинолил- -тиола, получают хлоргидрат NjN-ди- этил- (2-фенил-4-хинолил)-тио1-ацет- амид,т.пл. 150 С.Пример 15. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолил- -тиола, получают хлоргидрат М,Ы-диэтил- Ј( 2-фенил-4-хинолил)-тио -пропан- амид, т.пл. 155°С.

Пример 16. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолинола, получают Ы,М-дипропен-2-ил-2 (2-фенил- -4-хинолил)-OKCHJ-пропанамид,т.пл. 110°С.

Пример 17. По методике примера 6, исходя из 2-фенил-4-хинолинола, получают 2- (2-фенил-4-хинолинол)-ок- си1-4-пропионил-тиоморфолин;, т. пл. 198 С..

Сродство соединений изобретения к акцепторам бензодиазепинов периферического типа было определено на почечных мембранах крысы при использовании в качестве лиганд 5Н РК 11195 (Н-метил-N-(1-ме тилпропил)-1-(2-хлор- фенил)-3-изохинолинкарбоксамид).Этот аффинитет составляет от 0,001 до 1,5 ЯМ.

Сродство измеряется по способности соединений смещать Н РК 11195сосво- sro места связи и выражается значе- Цием К, которое рассчитывается по оормуле °

к

г

KD

в которой С означает концентрацию используемого Н РК 11195, К j означает константу сродства Н РК 11195 И 1С50 - концентрация соединения, необходимого для 50%-ного торможения Ьбразования связи Н РК 11195 j(см.таблицу) .

К диазепама в тесте на сродство К рецепторам бензодиазепинов периферического типа составляет 0,05ruM.

Соединения по изобретению имеют низкую токсичность, DL50более 200 мг/кг при оральном введении мышам. Значение DL5o рассчитывалось по Истечении 3 дней наблюдений по кумулятивному методу.

Для использования в медицинских целях можно применять соединения изобретения в том. виде, как они есть, или в виде солей с фармацевтически приемлемыми сильными кислотами.

Формула изобретения

5

где А - азот или группа СН; В - азот или группа СН; Y - водород или трифторметил; - Z находится в о- или п-положении по отношению к В и представляет собой фенилЈ цепочка -X-CH(R4)-CO-NCR, )2 находится в о- или п-положении по отноше- ,нию к В;

R - С -С алкил, СуС6- алке- нил при условии, что двойная связь не находится в положении 1,2 по отношению к азоту, или R( вместе с азотом, к которому присоединен, образует тиоморфолин; R2 - водород или С(1-С3-алкил-, X - кислород или сера за исключением соединений, в которых А - группа СН, В - азот,

X - КИСЛОРОД, RЈ - ВОДОРОД,

Z находится в о-положении

по отношению к В,

рацематов, энантиомеров или солей присоединения с кислотой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0 HaI-CH-CON(R,)u

R2

где R| и R2 принимают указанные значения;

Hal - галоген,

5 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

0

5

Изобретение касается замещенных амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы @ X-CHR₂-C(O)-N(R₁)₂, где A или B-азот или CH

Y-H, CH₃

Z по отношению к B находится в орто- или пара-положении и представляет фенил или группу -X-CHR₂-C(O)-N(R₁)₂

R₁-C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-алкенил при условии, что двойная связь не находится в положении 1, 2 по отношению к атому азота или (R₁)₂N образует тиоморфолин

R₂-H или C₁-C₃-алкил

X-кислород или сера, за исключением соединений, где A-CH

B-N

X-0

Z в орто-положении по отношению к B, или рацематов, или энантиомеров, или кислотных солей, которые обладают анксиолитическим, противосудорожным и противоангорным действием, что может быть использовано для лечения иммунодепрессий. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих фор-л. Галоген -CHR₂-C(O)-N(R₁)₂ и @ с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его на энантиомеры, или переводом в необходимую соль кислоты. Новые вещества малотоксичны и активны при концентрации 0,003-0,117 ммоль. 1 табл.

Способ получения амидов формулы

общей

X-CHRrC(0)-N(R1)2

где A,B,Y,X и Z имеют указанные значения,

выделяют целевой продукт в виде рацемата или разделяют на энантиомеры, или переводят в соль присоединения „ с кислотой.