Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07C235/04 C07C235/32 C07C323/32 C07D215/20 C07D239/88 

Цель изобретения - разработка доступного способа получения соедине- НИИ формулы I, которые обладают высокими анксиолитическими, противо- судорожными свойствами,

.Изобретение иллюстрируется следу- |ощими примерами.

Пример 1. Смесь 4,3 г 2-феИйл-4-хиназолинпропионатэтила и 30 см диэтштамина нагревают при 250°С в течение 40 ч. После охлаждения избыток диэтиламина выпаривают. Оста- ток подвергают х-роматографированию «а силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (1:2 по объему), взятой в качестве элюанта, Рекуперируют 3,2 г соединения, которое

рекристаллизуют в простом из опропи- ловом эфире. Получают 2,2 г Ы,Ы-ди- этил-2--фенил-4-хиназолинпропанамида, плавящегося .при

Q

45

сг,

5

Спектр ЯМР протона в хлороформе, содержащем дейтерий показывает следующие характеристики:

1,2 ррт;

4.2ррга; ;

3.3ррт;

5.7ррт;

2.8ррт;

7.9ррт; 7,3 ррш; 6,7 ррга.

К 2,21 г 3-(2-аминобензощ1)-про- пионат/этила и 4,2 см триэтиламина в 25 см хлороформа добавляют при 5 С 2,81 см 3-метоксибензоилхлори- да. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°с), затем добавляют 25 см воды и декантируют При пониженном давлении вьтаривают органическую фазу, а остаток растворяют в 17 г ацетата

5

аммония. Выдерживают при в течение 7 ч, после чего выпаривают образовавшуюся уксусную кислоту при пониженном давлении. Остаток выливают на 100 см воды и трижды экстрагируют водяную фазу 50 см этилацетата Затем водную фазу сушат, на с.ульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на сили кагеле с использованием смеси цикло- гексан-этилацетат (1:1 по объему), взятой в качестве элюанта. После рекристаллизации в этаноле получают 1,5 г 2-(3-метоксифен1.ш)-А-хиназолин этилпропионата, плавящегося при 7СЯс„

Пример 3. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 4,2 г 1-фенил-З-изохинолин этилпропионата и 20 см диэтиламина. После первой хроматографии на силика геле с использованием взятой в качестве элюанта смеси циклогексан- этилацетат (1:1 по объему), второй хроматографии, осуществленной с элю- антом этилацетатом, и кристаллизации проведенной в петролейном эфире, получают 0,6 г N,N-диэтил-1-фeнил-3-изo- хинолинпропанамида, плавяплегося при 70 С.

1-Фенил-З-изохинолинэтилпропионат получают по следующей технологии.

В течение 20 ч выдерживают при кипении смесь 20 г 3-метил-1-фенил- изохинолина, 17,8 г N-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси бензоила в 685 см тетрахлорметана. Осуществляют фильтрование и выпаривание фильтрата при пониженном давлении. Остаток хрома- тографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан - этилацетат (9:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 8,7 г 3-бром- метил-1-фенилизохинолина, плавящегося при 109°С.

К 3,36 г 80%-ного гидрида натрия в масле и 80 см безводного тетра- гидрофурана добавляют по каплям в атмосфере азота раствор 17,9 г диэ- тилмалоната в 100 см безводного тетрагидрофурана. После часового перемешивания по каплям вводят раствор 8,3 г З-бромметил-1-фенилизохи- нолина в 100 см тетрагидрофурана и оставляют, перемешивая, при температуре окружающей среды (примерно ) в течение часа. Затем добавляют 200 см воды и экстрагируют водную

10

15

20

5

47596

фазу трехкратно 200 см этилацетата. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтр тот и выпаривают досу- ха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этил- ацетат (4:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 9,6 г масла, которое растворяют в 95 см концентрированной соЛяной кислоты, и выдерживают 20 ч при кипении. После охлаждения добавляют 200 см воды, промывают водную фазу двукратно 50 см этнлацетата, добавляют щелок (гидроокись калия) до рН 5 и трижды экстрагируют 50 см хлороформа. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,9 г: 1-фенил- 3-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при .

В течение,20 ч при температуре окружающей среды (примерно ) перемешивают 2 г 1-фенил-З-изохинолин- пропановой кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты в 20 см абсолютного этанола. Смесь растворяют в 100 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидрата окиси аммония и трижды экст- рагируют 50 смз метиленхлорида. Органическую фазу сутат на сульфате магния, отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 1,9 г 1-фенил-З-изохинолин- этилпропионата в виде масла, имеющего след -юпщй спектр ЯМР по протону в хлороформе, содержащем дейтерий:. Hg,

Другие Н ароматические, Аг-СН, С.

сн -сн Г

5

0

5

0

сн

Ъ

3

Пример 4. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако 50 используют 6,1 г З-фенил-1-изохинолинэтилпропионата и 30 см диэтилами- на. Неочищенный продукт подвергают

очистке, осуществляя последоратель- но (4 раза) хроматографию на силика- 55 геле и используя при этом смесь цик- логексан-этилацетат (7:3 по объему) в качестве элюанта. Получают 1,4 г Н,Ы-диэтил-3-фенил-1-изохинолиниро- панамида, плавящегося при 58(:.,

3-Фенил-1 изохинолииэтилпропионат получают следз юир-iM спо.собом,,

Б течение 48 ч выдерживают при кипении смесь 21 г 1-метил-З-фенил- :изохинолина, 30,6 г М-бромсукцини|.тида |И 1 г перекиси бензоила в 730 см тетрахлорметана, После охлаждения осуществляют фильтрование и выпарива- |нйе фильтрата досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагелё, используя смесь толуол- метанол (98;2 по объему) в качестве элюанта. После 1 ристаллизации в про- ICTOM изопропиловом эфире получают

|11 г 1-бромэтил-3-фенилизохинолина ;плавящегося при

В атмосферу азота помещают 6,5 г :80%-ного гидрида натрия в масле и Ибо см тетрагидрофурана, затем по Iкаплям добавляют раствор 34,9 г ди- |этилмалоната в 200 см безводного тетрагидрофуранао После часового пере 1мешивания при температуре окружающей. |среды.(примерно ) добавляют раст- :вор 16,2 г 1-бромметил-З-фенилизохи- :нолина в 200 см безводного тетрагид- рофурана. .После 20 ч перемешивания при 20°С добавляют 200 см воды и : экстрагируют водную фазу с этилацета- том. Органическую фазу сушат и .выпа- ривают досуха при пониженном давлении. Оставишйся продукт хроматографи- руют на силикагелё, используя смесь циклогексан-этилацетат (8;2 по объему) в качестве элюанта. Рекуперируют 11,5 г соединения, которое растворяют IB 115 см концентрированной соляной : кислоты, а затем выдерживают при I кипении в течение 20 ч. Добавляют 200 см воды, фильтруют осадок, прс- . мывают его водой и ацетоном. Получают 6,7- г З-фенил-1-изохинолин.пропановой кислоты, плавящейся при .

.1„

В течение 20 ч при 20°С перемеши-

вают 6,7 г 3-фенил-1-изохинолинпро- Пановой кислоты и 7 см крнцентиро- ванной серной кислоты в 70 см этанола. Полученный раствор выливают в 400 см воды, водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммония. Трижды осуществля . ют экстрагирование 100 см метилен- хлорида, затем органическую фазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении Получают 6,3 г 3-фенил- 1-изохинолинпропионатэтила, плавящегося при .

-

Q г

0 5 зл

45

,0

5

Пример 5, Действия аналогичны описанным в примере 1, однако ис.пользуют 3 г 2-фе;1Ид-4-хинодинэтил- ацетата и 60 см диэтиламина.

Остаток хроматографируют на силикагелё, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). После рекристаллизации в этилацетате выделяют 2,05 -г N,N- диэтил-2-фенил-4-хинолинацетамида, плавящегося при 86°С.

2-Фенил-4-хинолинэтилацетат получают следук)1 щм способом.

К 40 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 12,9 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, затем охлаждают до минус . В течение 15 мин вводят 46 см 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на минус в течени е 15 мин вводят 8,1 г 2-фениллепидина в 20 см тетрагидрофурана,после чего восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20°С)о Полупенный раствор добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 см диЗтилкарбоната в 50 см тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до минус 20°С, По окончании введения названного раствора полученную смесь оставляют, перемешивая при температуре окружающей средь (примерно 20°С) в течение часа.

Затем по каплям добавляют 25 см абсолютного этанола, затем 10 см ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а водную фазу растворяют в 200 см простого этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток; растворяют в 100 см толуола, а затем снова выпаривают для удаления уксусной кислоты,

1 .

Остаток хроматографируют на силикагелё с использованием смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) в качестве элюанта. Получают 7 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата в виде желтого масла. Этот продукт можно растворить в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделить 5,13 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата хлоргидрата, плавящегося при

9 -16U759

Пример 6. В атмосфере азота добавляют 3 г карбонилдиимидазола к суспензии 2,67 j txL-метил-2-фенил- 4-хиназолинпропановой кислоты в 30 см безводного тетрагидрофурана После

.3

2 ч перемешивания добавляют 6 см днэтиламина и перемешивают еще А ч. Вводят 150 см воды и 10 см этилаце- тата. Декантируют, дважды экстрагируют водную фазу 100 см этилацетата, сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха. Остаток хроматографирумт на силикагеле, используя первый раз смесь циклогексан- этилацетат (1:1 по объему), а второй - смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по объему)о

После рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 1 г К,Ы-диэтил-к;,-метил-2-фенил-4-хино- линпропанамида, плавящегося при .

0 -Метил-2-фенил-4-хинолинпропа- новую кислоту получают следующим образом. I

В течение 3 ч при 90°С выдерживают смесь 15 г 4-метил-2-фенилхина- золина, 13,3 г N-бромсукцинимида и 1,65 г перекиси бензоила в 150 см тетрахлорметана, фильтруют, выпаривают фильтрат и хроматографируют остаток на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (9:1 по объему) в качестве элюанта. Получают 11 г 4-бромметил-2-фенилхинозолина, плавящегося при 110°С.

К 4 г 80%-ного гидрида натрия в масле и 60 см безводного тетрагид- офурана в атмосфере азота добавляют раствор 23 г диэтилметилмалоната 100 см безводного тетрагидрофура- на. После перемешивания в течение аса добавляют раствор 9,9 г 4-бром- етил-2-фенилхинолина в 100 см без- одного тетрагидрофурана и перемешиают еще 2 ч при температуре окружащей среды (примерно 20°С). Добавлят 100 см воды и трижды экстрагирут 100 см этилацетаТа. Органическую азу сушат на сульфате магния, затем ыпаривают досуха при пониженном давении. Остаток растворяют в 100 см онцентрированной соляной кислоты 100 см уксусной кислоты, выдеривают всю смесь при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильт- овывают, промывают его сначала во- ой, а затем простым нзопропиловым

15

20

25

30

35

40

45

50

п

10

55

л

з с п п ло пр ра но но пр ва по ги зу ды во 4 ац су пр кр ют ки

ны че 1, ки и

15

20

25

30

35

0

5

0

О

эфиром. После высушивания получают 4 г Оо -метил-2-фенил-4-хиНазолинпро,0.

Пановой кислоты, плавящейся при 180 С. Пример 7. Действия аналогртч- иы указанным в примере 6, однако в качестве исходных соединений используют 1,95 г 2-фенил-4-хиназолинпро- пановой кислоты, 1,36 г карбонилдиими10

в

5

дазола и 3 см N-метиланилина 40 см безводного тетрагидрофурана. После очистки путем хроматографии на силикагеле с использованием этил- ацетата в качестве элюанта и после- д тощей рекристаллизации в смеси этил- ацетат-простой изопропиловый эфир (1:5 по объему) получают 0,63 г N-ме- тил-N-фeнил-2-(J)eнил-4-xинaзoлинпpo- панамида, плавящегося при 116°G. 2-Фенил-4-хиназолиппропановую кислоту получают следующим образом.

В атмосферу азота помещают 5,4 г 80%-ного гидрида натрия в масле с 250 см безводного тетрагидрофурана, затем, охладив смесь до 5°С, к ней добавляют 25,6 г диэтилмалоната. Когда-выделение водорода прекращает- ся, к смеси добавляют раствор 23,9 г 4-бромметил-2-фенилхиназолина в 100см безводного тетрагидрофурана. После перемеьчивания в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20°с) добавляют 25 см уксусной кислоты, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 150 см концентрированной соляной кислоты и 150 см уксусной кислотЫо Всю смесь выдерживают при 120 С в течение 15 ч, затем снова выпаривают, добавляют 200 см воды, 150 см простого этилового эфира и подщелачивают до рН 11, используя гидроокись натрия. Органическую фазу декантируют, водный раствор дважды промывают 100 см простого этилового эфира. Доводят рН водной фазы до 4 и дважды экстрагируют ЮО см этил- ацетата Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток ре- кристаллизуют в этилацетате.-Получают 9 г 2-фенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при

Пример 8, Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,95 г 2-фенил-4- шназолинпропяновую кислоту, 1,36 г карбонилдинмидазола и 1,38 см пиперидйн а в 40 см тетра-

1116

г-и; рофу1- 1на. После ::|)оматогрлфин, осу 1 1ествлснной па силикагеле с исполъзо- г(;:нием этилацетата в качестве элюан- , и рекристаллизации п смеси эти.г;- лцетат-простой изопропиловый фир 4:2 по оГуьему) получают 0,88 г 1 - 1|-/2-фенил-А- хиназолии/-пропионилТ- Пиперидина, плавящегося при 115°С.

Пример 9. Действия аналогич- 1|ы описанным в примере 6, однако

качестве исходных продуктов исполь- уют 2,17 г 2-/2-хлорфенил/-4-хина- олинпропановой кислоты, 1,35 г кар- онилдиимида зола и 1,5 см диэтиламиа в 20 см тетрагидрофурана.

li

; После хроматографии, осуществлеи- |1ой на силикагеле с использованием ф качестве элюанта, этилацетата и 1|сристаллизации .в простом изопропило- йом эфире получа1от 1,5 г N,N-диэтил- 1-/2-хлорфенил/-4-хипазолинпропанами- а, плавящегося при .

2-/2-Хлорфенил/-4-хинязолинпропа- ftonyio кислоту получа от следуютщм об- ibasoM,.

К раствору 3,3 г 3-/2-аминбензо- ил/-пропионатэтила и 6,3 см триэтил амина в 35 см хлороформа добавляют при 5 С 3,2 см ортохлорбензоилхлори да. Б течение 20 ч проводят перемеши вяпне при температуре окружающей ере (примерно 2П°С), после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении Остаток растворяют в 50 см простого этилового эф11ра, нерастворимую часть от- фильтровывйют, а фильтрат выпаривают. Оставшееся вещество смешивают с 15 г ацетата аммония и выдерживают при 110°С в течение 4 ч о После охлаждения добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см хлороформа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 см этанола и 10 см концентрированного раствора гидроокиси натрияо.Раствор выдерживают в течение часа при ,выпаривают этанол, добавляют 100 см воды, трижды промывают водную фазу 50 см простого этилового эфира. , Водную фазу подкисляют до рН 1 и . пятикратно экстрагируют 100 см простого этилового эфира Органическута фазу сушат на сульфате магния, фильтруют, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении.

73912

ПoJ yчaют 4,8 г вещества которое рекристаллизуют в этаноле, выделяют 2,2 г 2-/2-: лорфенил/-4--хиназолин- пропановой кислоты, плавящейся при 5 175°С..

Пример 10„ Действия ан;1ло- гичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов исполь- 0 эуют 1,35 г 2-/4-нитрофенил/-4-хина- золинпропановой кислоты, 0,82 г карбонилдиимидазола и 0,9 см диэтил- амина в 20 безводного тетрагидрофурана. После хроматографии на си- ликагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и рекристаллизации в этилацетатр. получают 0,35 г Ы,Ы-диэтш1-2-/4-нитрофенил/-4-хина- золинпропанамида,- плавящегося при 20 ,

2-/4-Нитрофенил/-2-хиназолинпро- пановую кислоту получают следующим образом.

Выдерживают при рефпюксе в течение 3ч смесь 3,34 г паранитробензой- ной кислоты и 20 см тионилх;торида. Избыток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, после чего к оставшемуся веществу

30 добавляют 20 см хлороформа, 5,5 см триэтиламина и 2,21 г 3-/2-аминобен- зоил/-зтилпропионата. Проводят перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20°.С) в тече35 ние 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 ск этилацетата, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Оставшееся вещество соединяют с 20 г ацета40 та аммония и образовавшуюся смесь выдерживают в течение 6 ч при 150°С. После охлаждения добавляют 250 см воды и четырехкратно экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую

45 фазу дважды пром1 1вают 100 см нормального раствора гидроокиси натрия и 50 см воды. Органическую фазу сушат на сульфате -магния, фильтруют и.выпаривают досуха при пониженном

50 давлении Получают 2,8 г вещества, которое соединяют с 50 см этанола и 2,5 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. По истечении 30 мин при температуре окружающей

55 среды удаляют этанол путем выпаривания при Пониженном давлении и добавляют 200 см воды. Водную фазу триждь промывают 50. см простого этилового эфира, затем подкисляют

до рН 1 и отфильтровывают образовавшийся осадок. После промывания водой в метиленхлориде и сушки получают 1,4 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолин- пропаноиой кислоты, спектр )1NP которой по протону в дейтерийсодержащем диметилсульфоксиде имеет слёдугощие характеристики:

3,7 ррт; 3 ррт;

2

О: 8.9 ррт;

7,7-8,4 ррга

Аг-СН,8

-сн -соон, 8

Н ароматические в положении мета- по отноиению к NOg, о: 8,4 ррт; Н ароматические в положении орто по отношению к N0 Другие Н ароматические

Пример 11. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,32 г 2-/4-метилфенил/-4-хи- назолинпропановой кислоты, 0,88 г карбонилдиимидазола и 0,95 см. диэти амина в 20 см безводного тетрагидро фурана..

После хроматографии, осу1цествлен- ной на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта, и рекристаллизации в водном 50%-ном этаноле получают 0,75 г Н,Ы-диэтил- 2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропан- амида, плаёящегося при 80°С.

2-/4-Метилфенил/-4-хиназолинпроп.й новую кислоту получают следуюпщм образом

В течение 4 ч вьщерживают при кипении смесь 2,72 г 4-метилбензойной кислоты и 20 см тионилхлорида. Избыток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, а к остатку добавляют 2,21 г 3-/2-амин- бензоил/-пропионатэтила, 20 см толуола и 5,5 см тризтиламина. Смесь па- ремешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно ), фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К оставшемуся веществу добавляют 20 г ацета-

та аммония и выдерживают смесь в течение 7 ч при 110°С, После охлаждения добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 100 см этил ацетата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку 20 этанола и 3 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение ча

й

1614759

14

0

5

0

5

са при 80°С, затем этанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют 100 см воды и промытую трехкратно 100 см- простого этилового эфира водную фазу подкисляют до рН 1, твердое вещество экстрагируют три раза 100 см этиладетата. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают посуха при понгокенном давлении Получают 3,1 г соединения, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле, выделяют 1,5 г 2-/4-метилфе- Н11л/-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С„

Пример 12 Действия аналогичны описанным в npi-iMepe 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,34 г 2-/2-пиридил/-4-хиназолинпропа- новой кислоты, 0,93 г карбонилдит-пчи- дазола и 1 см диэт1шамина в 25 см диметилформамида. После хроматографии на силикагеле с ипользованием смеси хлороформ-метанол (95:5 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в этилацетате получают 0,58 г Ы,Н-диэтил-2/2-пиридил/-4-хиназолин- пропанамида, плавящегося при

2-/2- Пиридил/-4-хиназолинпропано- в},то кислоту получают следутоищм образом.

30

45 0

35

40

5

В атмосферу азота помещают 2,46 г 2-пиридилкарбоновой кислоты и 15 см сухого диметилформамида. Добавляют 3,89 г карбонилдиимидазола, перемешивают смесь в течение ..20 мин и добавляют раствор 2,21 г 3-/2-аминбе.н- зоил/-пропионатэтила в 10 см сухого диметилформамида. Смесь выдерживают в течение 20 ч при ПО°С, растворитель выпаривают при пониженном .давлении. Добавляют 50 см воды и проводят четырехкратное экстрагирование 50 см простого этилового эфира.

Органическую фазу сушат на- сульфате магния, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 3,17 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле. Получают 1,7 г 3 -2-/2-пи- ридилкарбоксамид/-бензоил -пропионат- этила, который вводят в контакт с 10 г ацетата аммония и 5 см уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 10 ч при 110°С. После охлажде- .ния добавляют 100 см воды и водную 1фазу экстрагируют трехкратно 50 см Этилацетата, Растворитель выпаривают при пони :енном давлении, а остлвше15

еся вещество растворяют в 20 см этаола и 2 см концентрированной гидроокиси натрия. Полученное вещество : ыдерживают при в течение часа, ыпаривают этанол, после чего добавяют 25 воды и уксусную кислоту о рН 4. Осадок отфильтровывают, про- ывают водой, метиленхлоридом и су- ат. Получают 0,82 г 2-/2-пиридил/- хиназолинпропановой кислоты, спектр 1МР которой по протону в дейтерий- содержащем хлороформе и дейтерийсо- ержащем диметилсульфоксиде имеет :ледую1 ще характеристики: 3,7 ppm; .

1614759

I пиридил

8

8

s

8,9 ppm; 3 ppm; 7,5 ppm;

1-С.Н2--ССЮН,

5- пиридил,

ругие Н аромати1еские от 7,6 до 8,3 ppm;

Пример 13. Действия анало- описанным в примере 6, однако :з качестве исходных продуктов приме- 8 г oi-метил-З-фенил-1-изохино- инпропановой кислоты, t,62 г карбо- нилдиимкдазола и 5 см диэтиламина В 25 см тетрагидрофурана.

После трехкратной хроматографии на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (7:3 цо объему) в качестве элюанта и кристализации в простом изопропиловом эфире получают 1,3 г К,М-диметил-о -ме- тил-З-фенил-1-изохинолинпропанамида, плавящегося при 57°С,

0 -Метил-3-фенил-1-изохинолинпро- пановую кислоту получают следующим образом.

В атмосферу азота помещают 2,1 г 60%-ного гидрида натрия в масле и 50 см безводного тетрагидрофуранао Затем по каплям добавляют раствор 9,1 г метилмалонатдиэтила в 50 см безводного тетрагидрофурана. Переме- вшвание ведут в течение часа при температуре окружающей среды (примерно ), затем добавляют раствор 10,4 г 1-бромметил-З-фенилизохиноли- на в 100 см безводного тетрагидрофурана. После 20 часового контактиро - вания названных реагентов добавляют 200 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см этилацетата„ После удаления при пониженном давлении растворителей извлекают 19 г .вещества, которое выдерживают при кипении в течение 20 ч в 70 см концентрированной соляной кислоты и 70 см

10

см в м со ру ку о су ча но пр

15

на ти

20 РИ то до 60 ка

25 20 ва ок а Ор

2Q ну то

ют

па

ац 35 ра во 2ра

гр 4тиЗа

40

45

ко

ча ац те 50 ки фа вьш за 2 55 ни 11

ги в

16

уксусной кислоты. После ох.;аждения смесь вьшивают в 1000 см воды, раст- вор подщелачивают до рН 10 щелоком (гидроокись натрия), водную фазу npo-j мывают 100 см этиллцетата, подкисляют соляной кислотой и трижды экстрагируют- 200 см хлороформа Органическую фазу сушат на сульфате магния, отфильтровывают ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 7,4 г oi-метил-З-фенил-1-изохи- нолинпропановой-кислоты, плавящейся при 184°С.

Пример 14. В течение 90 мин нагревают при рефлюксе 3 г 2-фенил- 4хинолинпропановой кислоты в 9 см тионилхлорида. Выпаривают тионилхлоРИД, остаток растворяют в 100 см толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к образовавшемуся остатку 60 см сухого толуола и вводят по каплям при перемешивании в течение

20 мин ТО см диэтиламина. Перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20°С), а затем растворяют в 60 см воды Органическую фазу декантируют. Водую фазу дважды экстрагируют 30 см толуола,, Органические фазы объединят,

сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раство 35 ра соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 2,3 г М,М-диэтил- 2фенил-4-хинолинпропанамидхлоргид- рата, плавящегося при 126°С.

Пример 15. При рефлюксе нагревают в течение ночи 5 г 2-фенил- 4хинолинпропановой кислоты и 1,43с тионилхлорида в 250 см хлороформа. Затем действуют по примеру 15, одна40

45

ко используют 5,3 см пиперидина.

Остаток перемешивают в течение часа с 60 г силикагеля в 100 см этил- ацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и 7-кратной промыв- ки 10 см этилацетата. Органические фазы объединяют и выпаривают при по- вьшенном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате получают 2 г 1- 3-/2-фенил-4-хинолин/-пропио- нилД-пиперидина, плавящегося при 110°С.

Пример 16. Действия аналогичны описанньт в примере 15, однако в качестве исходных продуктов исполь171614759

зуют 3 г 2-феиил-4-хннолинпропановой кислоты, 0,9 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 2,78 см морфо- лина.

Остаток перемешивают в течение часа с 35 г силикагеля в 70 см этил- ацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и 7-кратной промывки 10 см этиладетата. Органические фазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате в присутствии животного угля получают 1,5 г 4-| 3-/2-фенил-4-хинолил/-пропионил |- морфолина, плавящегося при .

Пример 17. Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 г 2-фенил-4-хинолинпропано- вой кислоты, 2,3 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 4,4 см дипро- пиламина. Остаток перемешивают в течение часа с 40 г силикагеля в 80 см этилацетата Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и последующей 7-кратной пром1 1вки 10 см этилацета- та„ Органические фазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 2,41 г хлоргид- рата К,К-дипропил-2-фенил-4-хинолин- пропанамида, плавящегося при 130°С. Пример 18„ Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 г 2-фенил-4-хинолинпропано- ой-кислоты, 2,3 см тионилхлорида 150 см хлороформа и 2,7 см пир- олидина. Остаток перемешивают в ечение 2 ч с 36 г силикагеля в 80 см тилацетата. Двуокись кремния удаляют утем фильтрования и последующей -кратной промывки 10 см этилацетата. рганические фазы собирают и концентриуют при пониженном давлении. После ристаллизации остатка в этилацетате олучают 2 г 1- 3-/2-фенил-4-хинолил/- ропионил -пирролидина, плавящегося ри 116°Со

Пример 19. Действуют по приеру 15, используя в качестве исходых продуктов 3 г (у; -метил-2-фенил- -хинолинпррпионовой кислоты в 30 см лороформа, 0,97 см тионилхлорида 3,2 см диэтиленамина в 5 см хлооформа, сокращая до 30 мин время олучения хлорида кислоты.,Остаток

в п ки э го

10 ву об

хи

J5 45 45 ни те

20 4 ва та че

25 ти

по ны Ор 30 50

эф ют ма да 35 во за да 45 пл

40 4наля 45 60 ед вор 220 в т 50 хло . тет дут окр зат 55 са дов сре по укс

выделяют и растворяют в этаноле, а после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол - этиловый эфир (1:3 по объемзО выделяют 2,9 г хлоргидрата К,Ы-диэтил-о6-мвтил- 2-фенил-4-хинолиш1ропанамида, плавящегося при 16l Co

10 оС-Метил-2-фенил-4-хинолинпропано- вую кислоту можно получить следующим образоМо

I. Получение 4-хлорметил-2-фенил- хинолина.

J5 К охлажденной до суспензии 45 г 2-фенил-4-хинолинметанола в . 450 см хлороформа добавляют в течение 45 мин 35 см тионилхлорида, затем проводят перемешивание в течение

20 4 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С)о Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в толуоле, после чего толуол выпаривают для удаления

25 тионилхлоридао

Остаток растворяют в 1000 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидроокиси аммония. Органическую фазу трижды экстрагируют 0 500 см простого этилового эфира,

эфире оде ржар;ую фазу три раза промывают 200 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслоподобный остаток раст- 5 воряют простым изопрошшовым эфиром, затем эфир выпаривают При пониженном давлении. Таким образом получают 45,3 г 4-хлорметил-2-фенш1хинолина, плавярдегося при 79° С о

0 II. Получение о -метил-2-феиил- 4х11Нолинпропионовой кислоты.

К 220 см сухого тетрагидрофура- на в атмосфере азота медленно добавляют 14,3 г гидрида натрия в виде 5 60%-ной дисперсии в масле , Затем едленно вводят в течение 2 ч раствор 62,5 г диэтилметилмалоната в 220 см тетрагидрофурана, после чего в течение часа - раствор 45,3 г 4- 0 хлорметил-2-(}}енилхинолина в 400 см . тетрагидрофурана. Перемешивание ведут в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С), затем смесь нагревают в течение ча- 5 са при рефлюксе. Температуру смеси доводят до температуры окружаю.щей среды (примерно 20°С), после чего по каплям добавляют 22 см ледяной уксусной кислоты, а затем 500 cNr

вфдьи Тетрагидрофурая удаляют выпариванием при пониженном давлении; оставшуюся реакционную смесь разбавляют 500 см воды, трижды экстрагируют 400 см простого этилового эфи- :.|i. Эфире оде ржащую фазу промывают водой и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют 500 см концентрированного раствора соляной кислоты и 500 см ледяной уксусной кислоты. Нагревание проводят в течение 30 мин при рефлюксе. Максимально выпаривают кислоты при пониженном давлении, а остаток растворяют в 1000 см воды, затем раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, вводят 300 см простого эти- хового эфира и оставляют при переме- пЫвании в течение 15 мин„ Органичес- йую фазу декантируют, дважды промы- 4ают 200 см воды. Водную фазу дваж- ;|i;bi промывают 300 см простого этило- ого эфира. Водные фазы собирают, |1одкисляют при перемешивании до рН 4-5 ледяной уксусной кислотой, пе- фемешз1вают еще час, после чего от- iHsiKT осадок и получают 47,6 г с|4-метил-2-фенил-4-хинолинпропановой Кислоты, плaвяp eйcя при 211°С.

Пример 20. Действуют по пр Иеру 19, используя 3 г оС-метил-2- фенил-4-хинолинпропановой кислоты Невовращающей в 30 см хлороформа, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиламина в 5 см хлороформа.

Остаток выделяют, растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в этиловом эфире, рекристаллизации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:3 ло объему) и двух последующих рекристализации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:2 по объему) выделяют 2 г хлоргидрата К,К-диэтил-0 -метил- 2-фенил-4-хинолинпропанамида лево

175 С

вращающегося, плавящегося при

в EtOH при 21 с djy

При 0,5% -85,5±2°„

oi -Метил-2-фенил -4-хинолинпропа- новую левовращающую кислоту можно получить путем разделения об -метил- 2-фенил-4-хинолинпропановой рацемической кислоты действуя следующим образоМо

1„ Получение N-/1-фенил-.2-окси- этиЛ/ об; -метил-2-фенил-4-хинолинпро- панамидов диастеромеров.

5

0

5

В течение часа нагревают при рефлюксе 42,5 г oi -метил-2-фенил-4- хинолинпропановой кт слоты и 13,8 см тионилхлорида в 450 см хлороформа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, который снова выпаривают,

К перемешиваемому раствору 20 г /-/(х1-фенилглицинола в 200 см хлороформа добавляют 41 см триэтиламина, после чего в течение 1,5 ч вводят раствор хлорида кислоты, полученной вьше, взятый в 400 см хлороформа. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно ), затем выпаривают хлороформ при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 см воды и 300 см этилацетатао Органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют 100 см этилацетата. Органические фазы собирают, промывают водой, су- щат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. 10 г полученного, остатка хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элю- анта смесь хлороформ-этилацетат (50:50 по объему)о

Таким образом получают 4,6 г N- /1-фенил-2-оксиэтил/-о6-метил-2-фенил- 4-хинолинпропанамида, форма А, плавящегося при 134°С, который вымывают первым, и 4,6 г Н-/1-фшш-2-оксиэтил/ Ь(;-метил-2-фенил-4-xииoлинпpoпaнa raдa, 35 форма Bj. который вымывают после формы А и который имеет точку плавления, равную 158 С.

II. Получение od -метил-2-фенил- 4-хинолинпропановой левовращающей кислотыо

Нагревают при рефлюксе в течение 1,5 ч 5,5 г N-1/-фенил-2-оксиэтил/0 -метил-2-фенш1-4-хинолинпропанамида (форма А) в 27 см ледяной уксусной кислоты и 27 см концентрированного раствора соляной кислоты.

Кислбты выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 120 см воды, раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, промывают водную фазу в 250 см простого этилового эфира. Водную фазу подкисляют до рН 5 кристаллической уксусной кислотой и трижды экстрагируют 100 см этил- ацетатао Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении „

30

40

45

55

После рекристаллизации в этаноле получают 2,6 г о -метил-2-фенил-А- хинолинпропановой-левовращающей кислоты, плавящейся при 185°Со

При 0,5% в ледяной уксусной кислоте ot.p -37,7+2 при 22°С„.

Пример 21, Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 3,4 г oi-метил-2-фенил- 4-хинолинпропановой правовращающей кислоты в 34 см хлороформа, 1,1 см тионилхлорида и 3,6 см диэтиламина в 5 см хпороформа. Остаток вьщеляют, растворяют в этаноле и после присо единения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире, рекристаллизации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:3 по объему) и последующей рекристаллизации в смеси этанол- простой этилоЕый фир (1:2 по объему) вьщеляют 2,55 г хлоргидрата Ы,Ы-ди- этил-(xJ-метил-2-фенил-4-хинолинпро- панамида правовращающего, плавящегося при 175 .С.

при

.1.

При 0,5% в EtOH при 21°С сС +81,6+2°.

; о -Метил-2-фенил-4-хинолинпропано- вую правовращаюргую кислоту можно получить, как и ее энантиомер левовращающий по примеру 20, используя в качестве исходньрс продуктов 6,6 г N-/1- фенил-2-оксиэтил/-о6-метил-2-фенил-4- хинолинпр.опанамид-форма В (пример 20) 33 см концентрированного раствора соляной кислоты и 33 см уксусной кислоты.

Полученный остаток рекристаллизуют в этаноле.

Получают 3,9 г 6i-мо.тил-2-фенил- 4-хинолинпропановой правовращающей, кислоты, плавящейся при .

При 0,5% в ледяной уксусной кислоте при 24°С Oil, +33,3±2°.

Пример 22. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходны продуктов 2,03 г o i-метил-2-фенил-4- хинолинпропановой кислоты в 20 см хлороформа,. 0,67 см тионилхлорида и 7 см 3 М раствора диметиламина в толус ле. Остаток растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанолпростой этиловый эфир (1:2 по объему)

вьщеляют 1,4 г хлоргидрата М,Ы-димё- ти ти л-2-фен ил-4-хин ол ин пр оп ан- - амида, плавящегося при .

20

25

0

5

при рефлюксе

Пример 23о К раствору 3,7.г 2-фе1тл-4-хинол1Шбутановой кислоты в 60 см хлороформа добавляют.1,02 см тионилхлорида, после чего смесь нагревают в течение 15 мин при рефлюксе. Растворители выпаривают при пониженном давленга. Полученный остаток растворяют в 40 см хлороформа. К этому 10 раствору медленно добавляют в течение 20 мин 6 см диэтиламина. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), а затем добавляют 40 см воды. Органическую фазу декантируют, промывают в 40 см воды, cyuiaT на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток хроматографируют на силика- геле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Таким образом получают 3,3 г Ы,К-диэ тил-2-фенил-4-хинолин- бутанамида, который превращают в среде ацетона в монохлоргидрат, который плавится при .

2-Фёнил-4- хинолинбутановую кислоту можно получить следующим образом.

I. Получение J -оксо-2-фенил-4- хинолинбутаноатэтила.

К 500 cNf сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавляют 84 см 20%-ной суспензии гидрида калия в масле. Затем при перемешивании

5 вводят 47 г 2-фенилхинолин-2-карбо- ксилатэтила и медленно в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С) - раствор 24,4 г этилсукцината в 250 см тетрагидрофу0 рана„ После этого в смесь вводят 80 см этанола и 800 см водыо Удаляют тетрагидрофуран путем вьтарива- ния, водную фазу дважды экстрагируют 200 см простого этилового эфира, после чего реакционную массу подкисляют до рН 4,5 путем введения в нее ледяной уксусной кислоты и, наконец, проводят трехкратное экстрагирование 200. см простого этилового эфира. Эфир0 содержаргую фазу промывают водой, су- шат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлениио

Остаток растворяют в 600 см 6 н. раствора соляной кислоты и нагревают

в течение 6 ч. После

концентрирования при пониженном давлении получают 57,4 г смеси, содержа- щей 2-фенил-4-хинолинкарбоновую кис-

23t

и Оксо-2-фенил-4-хинолинбута нсшую кислоту

Смесь растворяют в 600 см абсолюного этанола и 60 см концентрирован Hdft серной кислоты, после чего ее нагревают в течение ночи при рефлюксе« Этанол удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток вьши- вают в 600 см ледяной воды и 220 см концентрированного раствора гидроокиси аммония Водную фазу трижды экстрагируют 700 см простого этилового эфира, а органическую фазу про- мьвают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элю анта смесь циклогексан-этилацетат (90:10 по объему). Таким образом пол чазот 24,4 г J -оксо-2-фенил-4-хино- Л1 нбутаноатэтила, плавящегося при бб С.

: II. Получение 2-фенил-4-хинолин- ,бз||тановой кислоты.

I Нагревают до 150°С в течение 15 мин 5 г у-оксо-2-фенил-4-хинолин бз таноатэтила и 2,25 см 98%-ного

гйдразингидрата в 15 см диэтиленгли- коля. Смесь охлаждают до 12р с, после вводят в нее в течение 15 щт 2,|5 г гидроокиси калия в виде частиц, а |затем нагревают до в течение пс|лутора часов.

: Реакционную смесь разбавляют 300 см воды,.трижды экстрагируют

80

см простого этилового эфира. .Эфирсс|держа1П ую фазу, промывают 10 см водь, водную фазу собирают, подкисляют до рН 4,6 путем введения уксусной кислоты и трижды экстрагируют 100 см простого этилового эфира. Эфирсодер- Жс1г.ото фазу промывают в воде, сушат на сульфате магния и выпаривают при пс ниженном давлении. Получают 3,7 г 2- фенил-4-хинолинбутановой кислоты, Ш1авяр(ейся при .

Пример 24. Действуют по примеру 23, используя, однако, в качестве исходных продуктов 1,7 г хлор- гидрата о6-этил-2-фенил-4-хинолинбу- тановой кислоты в 85 см хлороформа, ,0,38 см тионилхлорида и 2,2 см диэтиламина. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием ,в качестве элюанта смеси циклогексан- этилацетат (80:20 по объему) и кристаллизации в петролейном эфире (40- 60°С) получают 1,1 г N,N-диэтил-fI 0

4759

5

0

5

24

этил-2-фенил-4-хинолинбута 1 амида, плавящегося при .

0(7 Этил--2-фенил-4 -хинолинбутановая кислота получена путем гидролиза соответствующего сложного этилового эфира, осуществляемого с помощью 6 н. растяора соляной кислоты.

В -Этил-2-фенил-4-хинолинбутано- атэтил получен следуюгтщм образом.

К 30 см сухого тетрагидрофурана, помещенного в атмосферу азота, добавляют 2,96 см диизопропиламина. Раствор перемешивают и охлаждают до минус 70 с. Затем в течение 15 мин вводят 11,3 см 1,6 М раствора бутилли- тия в гексане. После стабилизации температуры на значении минус 70°С в реакционную смесь вводят в течение 5 мин раствор 3,8 г 2-фенил-4-хино- линбутаноатэтила в 30.см тетрагидрофурана. Осуществляет перемешивание в течение 30 MiiH при минус , после чего вводят в течение 5 rин 1,15 см этилиодида и 0,8 см гекса- метилфосфорамида в 20 см тетрагидрофурана „ Смесь перемешивают в те0

0

5

0

чение 7 ч при температуре минус 70 С, Вводят в нее 7 см этанола, а затем 2 см уксусной сислоты. Оставляют

смесь до установления температуры окружающей среды (примерно ), разбавляют реакционную смесь 300 см воды и дважды экстрагируют 100 см простого этилового эфира. Эфирсодер- 5 жащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хрома- тографирзпот на силикагеле с помощью смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему). Таким образом вьщеляют 1,8 г о6-зтил-2-феннл-4-хинолинбута- ноатэтила, плавящегося при 76°С.

2-Фенил-4-хинолинбутаноатзтил получают путем этерификации .соответст- вукяцей кислоты, получение которой описано в примере 23, с помощью этанола в присутствии серной кислоты.

Пример 25. Действуют по примеру 23, используя при этом в качестве исходных продуктов 4 г 2-фенил-5- хинолинпентановой кислоты в 80 см хлороформа, 1,05 см тионилхлорида и 6 см диэтиламинао

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогёксан-этил- ацетат (50:50 по объему). Таким образом выделяют 2,7 г N,N-диэтил -2-фенил-4-хинолинпентлнамида в виде желтого масла. Спектр ЯМР протона в дейтерийсодержащем хлороформе имеет след толще характеристики: Аг -CH-CHj,8: 3,13 ppm;

,8 : 2,32 ppm;

Н,0: 7,68 ppm;

.-CHi-CH -CON : 1,84 ppra

2-Фенил-5-хинолинпентановую кислоту можно получить следующим образом.

I. Получение -оксо-2-фенил-4- хинолинпентановой кислоты.

К суспензии этилата натрия (полученной из 0,92 г натрия и 2,34 см этанола) в 200 толуола добавляют при 100 С в течение 5 мин раствор Г-оксо-2-фенил-4-хинолинпропионатэ- тила в 50 см толуола. Осугцествляют нагрев в течение часа при 100°С после чего добавляют 4,4 см этилакрила- та; осу1цествляют нагрев в течение 3 ч 30 мин при , после чего добавляют 2,2 см этилацетата и перемешивают реакционную смесь при одну ночь. Доводят смесь до температуры окр тжающей среды (примерно 20 с), добавляют в нее 35 см уксусной кисло10

15

20

25

4,6 г о oкco-2-фeнил-4-xинoлинпeHтa нoвoй кислоты, 2,15 г гидразингидра- та 98%-ного, 2,4 г гидроокиси калия в виде твердых частиц и 14 см диэти ленгликоля. Таким образом получают 4 г 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты, ЯМР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имее следуюище характеристики: Аг -СЬ,о : 3,16 ppm

-Шг-СООН,fi : 2,37 ppm

Ar -СН -СН -СН -СН -СООН : 1,83 ppm 7.59 ppm

Пример 26. К суспензии 2,5 г 2-феншт-4-хинолинпропановой кислоты в 100 см хпороформа добавляют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждения до вводят в атмосфере азота 1,24 г этилхлорформиата. Смесь перемегаивают в течение 40 мин при теьтературе окружающей среды (примерно 20 С) после чего вводят небольп И ш количествами 1,05 г хлор- гидрата Н-метил-2-бутанамина. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружаюп1ей среды (примерно 20 С)о После выпаривания раствориты, затем 150 см воды и 50 см просто-теля при пониженном давлении полу- го этилового эфира.ченный остаток растворяют в этилацеОрганическую фазу декантируют, про-- тате, промывают органическую фазу мьгоают в.одой, сушат на сульфате, магния и выпаривают при пониженном давлении Подученный остаток хроматографи- руют на силикагеле, используя смесь

- j; LJ. А ij rjjiri i v:.riyT. ii.i-i 1И ЛТиК1-ЛЧС;ПГИ М

циклогексан-этилацетат (90:10 по объ- 35давлении подвергают хроматографии

ему) в качестве элюанта. Таким обра-„од давлением на силикагеле, причем

насыщенньм водным раствором карбоната натрия, сушат ее на сульфате магния. Полученный остаток после выпаривания растворителя при -пониженном

зом получают 6,6 г А-кетоэфира, который растворяют в 130 см

в первый раз хроматографир тот с использованием смеси циклогкксан-толу- ол-дизтиламин (80:15:5 по объему).

6 н. раствора соляной кислоты, а затем нагревают . .„.

при рефлюксе в течение ночи. Охлажда- 40 второй раз - с использованием смеси ют раствор до , подщелачивают до циклогексан-толуол-диэтиламин (90: рН 9с помощью 60 см концентрирован- :7,5:2,5 по объему) и третий раз смеси гексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученный остаток растворя- 45 ют в ацетоне и после присоединения раст- вора соляной кислоты в простом этиловом эфире получают вещество в виде неочищенного хлоргидрата.Этот продукт рекристаллизуют в смеси изопропанол- 50 простой изопропиловый эфир. После

ного раствора гидроокиси аммония, а затем подкисляют до рН 4 ледяной уксусной кислотой.

Водную фазу трижды экстрагируют 150 см простого этилового эфира, а органическзда фазу сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают

4,7 г 6 -оксо-2-фенил-4-хинолинпента- новой кислоты, плавящейся при 13б С. II. Получение 2-фенил-4-хинолин- пентановой кислоты.

Действуют как при получении 2-фе- нил-4-хинолинбутановой кислоты, описанном в примере 23, однако в качестве исходных продуктов используют

восстановления основности продукта с помощью 2 н. гидроокиси натрия, экстрагирования в этилацетате и выпаривания при пони ;енном давлении 55 получают 0,45 г Ы-метил-1-М-метиЛ- пропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида в виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики:

0

5

0

5

4,6 г о oкco-2-фeнил-4-xинoлинпeHтa- нoвoй кислоты, 2,15 г гидразингидра- та 98%-ного, 2,4 г гидроокиси калия в виде твердых частиц и 14 см диэти- ленгликоля. Таким образом получают 4 г 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты, ЯМР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики: Аг -СЬ,о : 3,16 ppm;

-Шг-СООН,fi : 2,37 ppm;

Ar -СН -СН -СН -СН -СООН : 1,83 ppm; 7.59 ppm.

Пример 26. К суспензии 2,5 г 2-феншт-4-хинолинпропановой кислоты в 100 см хпороформа добавляют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждения до вводят в атмосфере азота 1,24 г этилхлорформиата. Смесь перемегаивают в течение 40 мин при теьтературе окружающей среды (примерно 20 С) после чего вводят небольп И ш количествами 1,05 г хлор- гидрата Н-метил-2-бутанамина. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружаюп1ей среды (примерно 20 С)о После выпаривания растворителя при пониженном давлении полу- ченный остаток растворяют в этилацетате, промывают органическую фазу

- j; LJ. А ij rjjiri i v:.riyT. ii.i-i 1И ЛТиК1-ЛЧС;ПГИ М

давлении подвергают хроматографии

насыщенньм водным раствором карбоната натрия, сушат ее на сульфате магния. Полученный остаток после выпаривания растворителя при -пониженном

„од давлением на силикагеле, причем

в первый раз хроматографир тот с использованием смеси циклогкксан-толу- ол-дизтиламин (80:15:5 по объему).

. .„.

второй раз - с использованием смеси циклогексан-толуол-диэтиламин (90: :7,5:2,5 по объему) и третий раз восстановления основности продукта с помощью 2 н. гидроокиси натрия, экстрагирования в этилацетате и выпаривания при пони ;енном давлении 55 получают 0,45 г Ы-метил-1-М-метиЛ- пропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида в виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики:

Alt

-cm rco-N,

N-

i

3d

QHj,

27

8:3,52 ppm;

S :2,78 ppm;

S :2,-65-2.,78 ppm;

(:7,73 ppm.

Пример 27, Б течение

мин нагревают при рефлюксе 2,93 г

метиленхлорида. осу2-- /2-фешш-4-хинолил/-окси -пропио-нсшой кислоты и 2,2 см тионилхлорида в 75 см хлороформа. Растворители удаляют при пониженном давлении, а полученный остаток добавляют в течение 15 мин к предварительно охлажденному до раствору (10,3 см) ди- эфилат-шна в 100 см ВI течение 1 ч 30 мин при щ(ствляют перемешивание, после чего о)ганическую фазу шестикратно про- MiiiBawT 100 см воды, сзплат на сульфате магния и выпаривают при понижен- Н(|)м давлении. Полученный остаток х эоматографируют на силикагеле, ис- п|)льзуя в качестве элюанта смесь цик- л|)гексан-этилацетат (50:50 по объему) I Полученный остаток рекрйсталлизу- ю|г в простом изопропиловом эфире. Таким образом извлекают 2,09 г К,К-ди- э гил-2 /2-фенил-4-хинолил/-окси - п:)опанамида, плавящегося при .

2- L/2-Фенил-4-хинолил/-окси1-про- п оновую кислоту получают путем омы- соответствующего сложного эти- лЬвого эфира с поморд ю нормального раствора гидроокиси натрия. Получен- м ре ве1чество имеет точку плавления

. .

2- /2-Фенил-4-хинолил/-окси 1 -про- пирнатэтил получают следующим обра- з:ом„

К перемешиваемой суспензии 6,63 г 2-фенил-4-хинолинола и 8,3 г карбоната калия в 200 см метилэтилкетона добавляют по каплям 4,3 см 2-бром- л ропионатэтила. Смесь нагревают в течение 3 ч при рефлюксе« Доводят : .смесь до температуры окружающей ере- jDjbi (примерно 20 С), отжимают нерастворимое вещество, растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 см петролей- ного эфира (40-70.°С) и отжимают. taKHM образом получают 9,2 г Ленил-4-хинолил/-окси -пропионатэти- ла, плавящегося при 80°С.

Пример 28, В течение 3 ч нагревают при рефлюксе 1,1 г 4-Г2/- фенил-4-хинолил/-oкcиJ -бутановой кис- . лоты и. 0,53 см тионилхлорида в

161475928

20 смз хлороформа. Удаляют растворители при пониженном давлении. Затем добавляют к остатку 20 см хлорофор- ма и по каплям вводят при леремеши- вании 2,2 см диэтиламина. Перемешивание осуществляют в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20.С), затем выпаривают раствори- )0 тель. при пониженном давлении; а остаток растворяют в 50 см воды и ,50 см этилацетата. Водную фазу трижды экстрагируют 20 см этипацетата Органические фазы собирают, промыва- 5 ют 50 смз воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматогра- фируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этил- 2Q ацетат (50:50 по объему). Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в простом этиловом эфире, получают 0,47 г хлоргидрата Ы,К-.ци25 этил-4- /2-фенил-4-хинолил/-окси 3- бутанамида, п.павящегося при .140°С.

С/2-Фенил-4-хинолил/-оксиЗ-бу- тановую кислоту получают следующим образом,

.1, Получение 4- /2-фенил-4-хино30

лил/-оксиЗ-бутанола.

35

40

45

50

55

К 30 см метанола добавляют при перемешивании 0,713 г натрия в виде мелких частиц. Проводят перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после чего вводят 24,8 см 1,4-бутан- диола. Осуществляют нагрев для удаления метанола путем дистилляции до 160°С и поддерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100°С и в атмосфере азота добавляют 30 мг меди в виде порошка. Затем реагенты.перемешивают и добавляют к ним небольшими порциями 7 г 4-бром-2-фенилхинолина в течение 30 мин. Зате:м осуществляют нагрев в течение 2 ч при 160 с. .После охлаждения до температуры окружающей среды (примерно ) реакционную среду растворяют в воде, затем удаляют медь путем фильтрования, а фильт- рат экстрагируют в хлороформе. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизации в смеси циклогексан- этилацетат (70:30 по объему) полу- .чают 2,83 г /2-фенил-4-хинолил/-4

.1, Получение

30

лил/-оксиЗ-бутанола.

5

0

5

0

5

К 30 см метанола добавляют при перемешивании 0,713 г натрия в виде мелких частиц. Проводят перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после чего вводят 24,8 см 1,4-бутан- диола. Осуществляют нагрев для удаления метанола путем дистилляции до 160°С и поддерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100°С и в атмосфере азота добавляют 30 мг меди в виде порошка. Затем реагенты.перемешивают и добавляют к ним небольшими порциями 7 г 4-бром-2-фенилхинолина в течение 30 мин. Зате:м осуществляют нагрев в течение 2 ч при 160 с. .После охлаждения до температуры окружающей среды (примерно ) реакционную среду растворяют в воде, затем удаляют медь путем фильтрования, а фильт- рат экстрагируют в хлороформе. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизации в смеси циклогексан- этилацетат (70:30 по объему) полу- .чают 2,83 г /2-фенил-4-хинолил/-4

10

15

25

oKCH-j6yTaHoj a, плавящегося при .

II. Получение -4- У2-фенил-4- хинолил/-окси -бутанг;пон кислоты о

К охлажденному до раствору . 2,25 г хромового ангидрида в 5 см 90%-иой уксусной кислоты медленно добавляют раствор 2,20 г /2-фенил- 4-хинолил/-4-окси 3-бутанола в 10 см ледяной уксусной кислоты. Температуру смеси повышают иpи iepнo до 20 С, после чего .перемешивают реагенты в течение часа при этой температзфе. Добавляют 50 см этанола, после чего осуществляют выпаривание растворителей при пониженном давлении, а образовавшийся остаток растворяют в 100 см воды,- отжиътают нераствори-. мое вещество и промглвают его несколь- 20 ко раз в воде. В нерастворимое вещество вводят 15 см нормального раствора гидроокиси натрия и нагревают реагенты-при реЛяюксе в течение 2 ч Нерастворимое вещество удаляют путем фильтрования, а фильтрат подкисляют, используя ледяную уксусную кислоту. Образовавшийся осадок отжимают. Получают 0,740 г 4- /2-фенил-4-хинолил/- оксиТ-бутановой кислоты, плавящейся

при 264°9.

Приме р 29. Действуют по при- меру 28, используя в качестве исходных продуктов 1,25 г 3- /2-фенил-4-хи- .нолил/-окси1-пропановой кислоты, 5 1,25 см тионилхлорида в 100 см хлороформа и 2,66 см диэтиламина. После хроматографии остатка, осуществленной на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси цик Ло- дО гексан-этилацетат (50:50 по объему),, выделяют 0,43 г Н,К-диэтил-3- /2-фе- нил-4-хинолил/-окси -пропанамида, плавящегося при 94°С„

3- /2-Фенил-4-хинолил/-окси -про- 45 пановая кислота, имеющая точку плавления 172°С, может быть получена путем окисления / 2-фенил-4-хинолил/-окси - пропанола, полученного в результате реакции 4-бром-2-фенилхинолина с мо- о носолью натрия 1,3-пропандиола описанными в примере 28 способами получения / 2-фенил-4-хинолш1/-4-оксиЗ-бутано- вой кислоты

30

диэтиламина в 20 см бе гидрофурана

После хроматографии с использованием в каче смеси циклогексан-этила объему) и рекристаллиза изопропиловом эфире пол

Н, -диэтил-2-| /3-фенилокси -пропанамида, плав 117°С.

2- 1 -/3-Фенилизохино пропановую кислоту полу образом.

Выдерживают при кипе 96 ч смесь 2.,42 г З-фен линола, 8 см б -бромпр и 5,4 г карбоната натри 2-бутанона

Растворитель выпарив женном давлении. Добавл воды и экстрагируют вод ды 50 см хлороформа. О фазу сущат на сульфате паривают растворитель п давлении. Остаток хрома на силикагеле, использу элюанта,смесь циклогекс (1:1 по объему). Первые выпаривания дают 1 г ве рое обрабатывают в тече щелока (гидроокиси натр этанола при температуре среды (примерно ). при пониженном давлении 50 см воды, промь1тую 5 этилового эфира водную ют концентрированной со и трижды экстрагируют 5 форма. Органическую фаз сульфате магния, отфиль |и выпаривают досуха при давлении. Получают 0,78 1-изохинолил/-окси -про ты.

Пример 31.К с /2-фенил-4-хин олил/-ти кислоты в 24 см хлороф 0,65 см тионилхлорида, перемешивают в течение пературе окружающей сре 20°С). Реакционную смес до 5 С, после чего при нии добавляют в нее 2,5

Пример 30. Действуют по при- . амина. Перемешивают еще

меру 6, используя в качестве исходных продуктов 0,78 г /3-фенилизохи-. нолил/-оксиЗ-пропанов6й кислоты, 0,52 г карбонилдиимидазола и 0,82 см

часа при температуре ок ды (примерно 20°С), вып ворители при пон1гженном в остаток вводят 50 см

0

5

5

0

5 О

5 о

0

диэтиламина в 20 см безводного тетра- гидрофурана

После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (1:1 по объему) и рекристаллизаш-ги в простом изопропиловом эфире получают 0,53 г

Н, -диэтил-2-| /3-фенил1-изохинолил/- окси -пропанамида, плавящегося при 117°С.

2- 1 -/3-Фенилизохинолил/-окси - пропановую кислоту получают следующим образом.

Выдерживают при кипении в течение 96 ч смесь 2.,42 г З-фенил-1-изохино- линола, 8 см б -бромпропионатэтила и 5,4 г карбоната натрия в 20 см 2-бутанона

Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 см воды и экстрагируют водную фазу трижды 50 см хлороформа. Органическую фазу сущат на сульфате магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта,смесь циклогексан-этилацетат (1:1 по объему). Первые фракщги после выпаривания дают 1 г вещества, которое обрабатывают в течение часа 2 см щелока (гидроокиси натрия) и 20 см этанола при температуре окружающей среды (примерно ). Удаляют этанол при пониженном давлении, добавляют 50 см воды, промь1тую 50 см простого этилового эфира водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и трижды экстрагируют 50 см хлороформа. Органическую фазу сушат на сульфате магния, отфильтровывают ее |и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 0,78 г 2- /3-фенил- 1-изохинолил/-окси -пропановой кислоты.

Пример 31.К суспензии 2,5 г /2-фенил-4-хин олил/-ти оЗ-ук сусн ой кислоты в 24 см хлороформа добавляют 0,65 см тионилхлорида, после чего перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С). Реакционную смесь охлаждают до 5 С, после чего при перемешивании добавляют в нее 2,5 см диэтилв течение

часа при температуре окружающей среды (примерно 20°С), выпаривают растворители при пон1гженном давлении, а в остаток вводят 50 см воды и 50 см

этилацетата; оргатшческу о фазу декантируют, водную фазу экстрагируют 50 см. этилацетата Органические фазы собирают, промывают двукратно 20 см воды, затем 20 см нормального раствора гидроокиси аммония и, нако- Н2Ц, двукратно 10 .см воды, после чгго сушат их на сульфате магния и в: таривают при пониженном давлении,. Пэлученный остаток хром-атографирутот на силикагеле используя в качестве э.гпоанта скесь циклогексан-этилацетат (50:5(Vno объему). Полученное масло (t г) растворяют в ацетоне и после п жсоединения раствора.соляной кислота в простом этиловом эфире и рекри- сгаплизации неочищенного хл.оргидрата в этаноле получают 0,68 г хлоргидра- Tfi К,Н-диэтил- /2-фенил-4-хинолил/- тi oJ-aцeтaмидa, плавящегося при .

; /2-Фенил-4-хинолил/-тио -уксусную кислоту получают следующим образом.

; Нагревают при рефлюксе в течение 4|ч 3 г 4-хлор-2-фенилхинолина и 1,38 г тиогликолевой кислоты в 40 см пиридина. После выпаривания пириди- при пониженном давлении в осадок вводят 125 см -воды и 40 см водного

PI

эрмального раствора гидроокиси нат- 1Я. Водную фазу промывают двукратно 50 см простого этилового эфира, под- к сппют до рН 5 ледяной уксусной кис- той и трижды экстрагируют 50 см п|зостого этилового эфира, Эфирсодер- фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и вьтаривают при.по- HilraceHHQM давлении. Таким образом олучают 3,2 г /2-фенил-4-хинолил/- TiioJ-уксусной кислоты, плавящейся П1&И 138°Со ,

Пример 32. К суспензии 4,8 г 2- /2-фенил-4-хинолил/-тио1-пропионо- вой кислоты в 48 см хлороформа добавляют 1,24 см тионилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после .чего ведут нагрев в течение 2 ч 30 мин при рефлюксе. Температуру смеси доводят до 50°С, после чего в течение 20 мин вводят 4,9 см диэтил- амина. Перемешивают еще в течение 39 мин при 5°С, затем еще 30 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С)4 Растворители выпаривают при пониженном давлении., а в образрвавший- сн остаток вводят 50 см воды и 80 см простого этилового эфира. Органичес- к ую фазу декантируют, а водную фазу

экстрагируют дважды 50 см простого этилового з фира. Органические фазы собирают, промывают дважды 20 см

5 воды, один раз 20 см 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и 2 раза 10 см воды, после чего сушат на. сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток раство10 ряют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и двух рекристаллизации в этаноле вьщеляют 1,95 г хлор- гидрата N,М-диэтил-2- / 2-фенил-4-хиноt5 лил/-тиoJ-пpoпaнaмидa, плавящегося при 155°С.

2- /2-Фенил-4-хинолил/-тио -пропи- оновую кислоту можно получить .-аналогично 2- /2-фенил-4-хинолил/ -тио

0 уксусной кислоте, способ получения которой описан в примере 31, используя в качестве исходных продуктов 4,8 г 4-хлор-2-фенилхинолина, 2,54 г тиомолочной кислоты и 50 см пириди5 на на сите. Таким образом получают

5,3 г 2- /2-фенш1-4-хинолил/-тио1-про- пионовой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюпще характеристики:

0

5

0

8-СН/СНз/,-СООН, 4,70 ppm;

S-CH/CH3/-COOH,S: 1,65 ppm

Нч,8:

He о(;

8,14 ppm; 8,22 ppm.

5,8

П p и M e p 33. Действуют no примеру 31, используя в качестве исходных продуктов 3,4 г 3-|72-фенил-4-хи- нoлил/-тиoJ -пропионовой кислоты, 0,88 см тионилхлорида и 3,5 см ди- этиламина.

Полученный остаток растворяют в этаноле и. после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в этаноле 5 получ-ают 2,3 г хлоргидрата - диэтил3- /2-фенил-4-хинолил/-тиа}-пропан-амида, плавящегося при 145°С,

3- /2-Фенш1-4-хинолил/-тйо1-про- пионовую кислоту получают следующим Q образом.

Нагревают при рефлюксе в течение 11 ч 4,8 г 4-хлор-2-фенш1хинолина -и 2,45 г 3-меркаптопропионовой кислоты в 50 см пиридина. После обработ- ки, аналогичной .той, что описана в

примере 31 для 2 ;-/2-фенил-4-хинолил/- ти(з|-уксусной кислоты, .получают 3,4 г 3- /2-фенил-4-хинолил/-тио -пропионо- вой кислоты, спектр ЯМР которой по

33

протону в дейтерннсодержащем хлорофоме имеет следуюг(ие характеристики;

S-CH, -CIl2,-COOH,

н.

5 : 3.,А2 ррт| О: 2,8С ррт; о : 7,62 ррт; Б,Ь 0:8 ррт , .

Пример 34.В течение 3 ч нагревают при рефлюксе 2,5 г /2-фенил 4-хинолил/-2-оксипропаиовой кислоты и 1,85 см тионилхлорида в 50 см хлороформа Растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученный остаток переводят в состояние суспензии в 40 см хлороформа.

К полученной суспензии медленно добавляют пр И перемешивании 1,05 см диаллиламина и 2,63 см триэтиламина в 75 см хлороформа, поддерживая тем пературу на уровне . Реагенты перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 с), выпаривают растворитель при пониженном давлении и растворяют остаток в 50 см этилацетата и 20 см водЫо Органическую фазу декантируют, дважды промывают 10 см воды, затем 10 см нормального раствора соляной кислоты и, наконец, 10 см воды.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в ацетонитриле и кристаллизуют путем медленного добавления простого изопропилового эфира. После рекристаллизации полученного остатка в простом изопропил9вом эфире в присутствии активированной сажи получают 1,9 г Ы,К-дипропен-2-ил-2- /2-фе Hил-4-xинoлил/ oкcиJ-пpoпaнaмидa; Топл. 110°С.

П р и. м е р 35.,Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 1,8 rod-метил-2-фенил- 4-хинолин-пропановой кислоты в 20 см хлороформа, 0,58 см тионилхлорида, 0,81 см N-метилциклогексиламина и 1,88 см триэтиламина в 20 см хлороформа

Полученный остаток рекристаллизу- ют в этилацетате. Таким образом получают N-циклогексил N-метил- тил-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при .

Пример 36. Действуют по примеру 19, используя в качестве исход- :ных продуктов 1,8 г СУ,-метил-2-фенил- j 4-хинолинпропановой кислоты в 20 см хлороформа, 0,58 см тионилхлорида.

61475934

1,44 см дигексиламина и 1,88 см трнэтиламина в 20 см хлороформа.

Полученный остаток хромятографи- pyioT на сшткагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этил- ацетат (80:20 по объему). Остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в про,д стом этиловом эфире.и рекристаллизации неочищенного хлоргидрата, полученного в смеси этанол-простой этиловый эфир (I;3 по ооъему), получают 0,36 г шоргидрата М.К-дигексил «1-ме т1ш-2-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при .

Пример 37. Лействт,тот по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 1,1 г об-метил-3-фенил- 20 1 йфталинпропановой кислоты, 0,37см тионилхлорида в 20 см хлороформа и 2 см диэтиламина в 20 см хлороформа.

Остаток хроматографируют на сапика- геле, используя в качестве элнранта смесь циклогексан-этилацетат (70:30 по объему). Гаким образом получают 1 г М,К-диэтил о -метил-3-фенил-1- нафталинпропанамида, плавящегося при 70°С.

(х -Кетил-3-а)енил-1-нафталинпропа- кислоту можно получить следу- югщшг образоМс

1о Получение )ен1ш-1-нафталин- метанола.

25

30

35

К перемешиваемому раствору 5,6 г З-феннл-1-нафталинкарбоксилатэтила в 80 см третобутанола добавляют 1,9 г боргидрата натрия,. Реагенты 40 выдерживают при рефлюксе, затем в течение 2 ч 10 мин вливают 16 см метанола. Продолжают нагревание при рефлюксе в течение еще 2 ч, затем реакционную массу охлаждают до 45 температуры окружающей среды (примерно 20 С), добавляют 40 см воды, затем 4 смз уксусной кислоты и проводят выпаривание при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 см хлороформа и 100 см воды. Органическую фазу . декантируют, промывают tOO см воды и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографир тот на силикагеле, используя в качестве элюанта хло- роформ. Собирают фракции, содержащие 3-фенил 1-нафталинметанол. ГГосле выпаривания, осуществляемого при пониженном давлении, получают остаток, который растворяют в метиленхлориде,

50

35

промывают раствором гидроокиси аммония. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении,

Получают 3,6.г З-фенил-1-нафталин- метанола, спектр ЯМР которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе ииеет следующие характеристики: А--СН.,ОН, : 5,20 ррт;

Нафталиновые п;зотоны Н2,

Н

Щютоны фенилового ядра Ноо ,

iНмм р,

Ч

: S:

7,48 ррт; 7,67 ррт;

.)

: 7,71

ррт;

- J f о: 7,45 ррт. I 3. Фенил-1-нафталинкарбоксилатэтнл мфжно получить путем этерификации 3-|-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты с помощью этанола в присутствии сер- нфй кислоты.

: II, Получение 1-хлорметил-З-фенил- н фталина.

I К перемешиваемому раствору 1 г 34феиил-1-нафталинметанола в 20 см хл|1ороформа, предварительно охлажден- Н(|)гЬ до 0°С, добавляют в течение 1(|) мин 0,78 см тионилхлорида, после 4(fero реагент оставляют для повьпиения температуры до температуры окружающей (примерно 20°С) . При этой температуре осуществляют перемешивание Р€:агентов в течение 15 ч, затем рг1створитель выпаривают при понижен- HciiM давлении. Получают 1,1 г t-хлор- м4тил-3-фенилнафталина, спектр ЯМР которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

S

Ar-CH Cl, Нг1фталиновые протоны IT-, о

- л

IV, 8

Фешиловые

протоны Нмм р, 0;

5,08ррт;

7,65ррт

7,78ррт

7,44ррт

1514759 -36

рефлюксе тетрагидрофурана. Восстанавливают температуру окружающей среды (примерно ) и добавляют g по каплям 2 см ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в 100 см воды и дважды экстрагируют 50 см простого 10 этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают в воде, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 25 смз концентрированного растJ5 вора соляной кислоты и 25 см ледяной уксусной кислоты.

Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при рефлюксе, после чего до максимума выпаривают кислоты при

2Q пониженном давлении, остаток растворяют в 100 см воды, полученный раствор подщелачивают до рН .10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, после чего дважды экстрагируют

25 50 см. простого этилового эфира.

Водную фазу подкисляют до рН 6 уксусной кислотой и дважды экстрагируют 50 см этилацетата Органическую фазу сушат на сульфате магния и

2Q выпаривают при .пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве эдпоанта смесь хлороформ- уксусная кислота (9:1 по объему). Выделяют 1 г о6-метил-3-фенш1-1-нафталинпро- пановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики :

Ароматические протоны, : 7,3-8,2 ррт

40

Аг-СН, Ar-CH,,-gi-, Аг-СН/СНз/ -,

, -, и : 2,7-3,5 ррт о: 1,2 ррт .

.III с Получение о.-метил-3-фенил- 1 нафталинпропановой кислоты.

К 15 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавляют О.,62 г гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в масле. Затем по каплям В19одят раствор 2,69 г метилмалонатди- э №ла в 15 см тетрагидрофурана, а затем в течение 50 мин - раствор 1.95 г 1-хлорметил-З-фенилнафталина в 30 см тетрагидрофурана. Перемеши- в.шие ведут в течение часа при темпе- p.iType окружающей среды (примерно 20 с) ,. а затем в течение 3 ч при

45

Л р и м е р 38. Действуют по примеру 19, используя в качестве ис ходных продуктов 1,2 г (1)енил- 4-хинолил/-окси -пропановой кислоты в 40 смз хлороформа, 0,89.см1 тионилхлорида, 0,41 г тиоморфолина и 1,15 скз триэтиламина в 20 см хлоро- 50 форма.

Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя .в качестве злюанта последовательно мётиленхло- 55 РИД, затем смесь метиленхлорид-этил- ацетат (95:5 по объему)„ Получают

О,7 г 4 2- /2-фенил-4-хинодил/-окси - пропионил -тиоморфолина, плавящегося при 198 С.

Ароматические протоны, : 7,3-8,2 ррт

Аг-СН, Ar-CH,,-gi-, Аг-СН/СНз/ -,

, -, и : 2,7-3,5 ррт о: 1,2 ррт .

Пример 39. К леремепшпаемому раствору 2 г oL -ме.Т11л-2-феннл-4-хина- золинпропановой правопрлтающей кислоты в 20 см тетрагллрофурана добавляют 1,65 г карбонилдиимидаэола. Перемешивание ведут в течение 20 мин до прекращения газовыделения, после чего еще 1 ч, затем добавляют 1,05 см диэ1иламина. Перемешивают в течение ,п ;5 дней при температур окружающей сре- |ды (примерно 20 С), после чего осуществляют нагрев в течение 2 ч при рефлюксе. Растворитель выпаривагот при пониженном -давлении и полученный ос- (5 ;таток растворяют в 100 см простого этилового эфира. Органическую фазу про- мывают 2 раза 10 см воды, затем 2 раза 5 см нормального раствора соляной кислоты, а затем 2 раза 5 см jn нормального раствора гидроокиси натрия и, наконец, 2 раза 5 см воды. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дважды рекристалли- 25 зуют в простом изопропиловом эфире. Такт; образом получают 1,1 г N,N-ди- этил ()1,мегкп-2 -фе 1Йлхииазолин 4-про- |Панямида левовращающего, плавящегося ппи УЗ., при 0,5% в EtOH при 23°Co j3 -17,9±2°-,3

Об-Метил-2-фенил- 4-хиназолинпропа- новую правовра1цаю11гую кислоту можно получить пу гем разделения d -метил-2- фенил-4-хиназолинпропановой рацемической кислоты, действуя следующим 35 образом

I. Получение К-/1-фенил-2-окс1;этил/ . о6 метил-2-фенил-47-хиназолинпропанами-- дов диастереомеров.

40

В атмосфере азота к перемешиваемому раствору 59,1 г о6-метил-2-фенил- 4-хиназолинпропановой кислоты в 1800 см метиленхлорида добавляют 44,5 г 2,2 -дипиридилдисульфида и 45 27 г /-/о -фенилглицинолл. Смесь реагентов охлаждают до 0°С, после чего в течение 15 мин шпателем вводят 53 г трифенилфосфина. Реагенты перемешивают в течение 21 ч при температуре окружающей среды (примерно ZO C),, после чего удаляют раствори тель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 1800 см этилаце- тата. Органическую фазу последовательно промывают 450 см, затем 200 см и затем 100 см нормального раствора гидроокиси натрия, после чего 2 раза 100 см воды и, наконец.

50

55

,п - (5 - jn25 3

35

.

40

45

50

5

200 см 10%-ного раствора гидросульфита натрия, 100 см воды и 100 см насьпченного раствора хлористого нат- рияо Органическую фазу окончательно высушивают на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют под давлением на сяликагеле, используя в качестве злюанта смесь хлороформ-топуол- диэтиламин (50:44:6,по об7,ему,). I

После рекристаллизации двух амидов диастереомеров , в ацетонитриле получают 18,1 г N-/1-фенил-2-оксиэтил/ oi-мeтил-2-фeнил-4-xинaз Sлинпpoпaнaми- да-форма Л, гшавящегося при 199 С, который вымывают первым, а затем , 15,4 г N-/1-фeнил-2-oкc lэтил/o,-метил- 2-фенил-4-хиназолинпропанамида-форма В, который вымывают вторым и который имеет точку плавления, равную . II. Получение cv -метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой кислоты правовра- щаюшей.

Нагревают при реф1шоксе в течение 1 ч 30-мин 19 г N-/1-фенил-2-оксиэтил/ о,-М(:Чтил-2-фенил-4-хииазолин-пропан- амида-форма А в 90 см ледяной уксусной кислоты и 90 см концентрированного раствора соляной кислоты.

Кислоты выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 600 см водьг, подщелачивают до рП 10 конпент- рированньпч раствором гидроокиси аммония и промывают 100 см простого этилового эфггра. Водную фазу подкисляют до рН 5 кристаллизующейся уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат Таким образом получают 13,5 г oi-метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой правоврапьч. кислоты, плавящейся при 179,1 С; при 0,5% в ледяной уксусной кислоте при djy 4+2°.

Пример 40. Лействлтот по примеру 39, используя в качестве исходных веществ 2 г od -метил-2-фенил-4- хиназолин-пропановой левовращаюьцей кислоты в 20 см тетрагидрофурана, 1,65 г карбонилди1 мидазола и 1,05 см диэтиламина. После двух рекриста-чли- заций, осуществленных в простом п.чо- пропиловом эфире, выделяют 1,3 г- N,N-диэтил-)-метил-2-фе}пш-4 -хинлпо- линпропанамида праиовраиииоп .ого, плавящегося при 93.8°С.

При 0,5% в Eton при 23(: г) +17,

Об-Метил-2-фенил-4-хиназолинпропа нфвую лево-вращающую кислоту можно получить по аналогии с ее эиантио- мером правовращающим (описано в при- мфре 39), но с использованием в ка- чпстве исходных веществ 16,4 г N- / 1-фенйл-2-оксиэтил/ об -метил-2-фе- шш-4-хиназолинпропанамида в форме.

В

8(1 ее

полученного согласно примеру 39, см ледяной уксусной кислоты и см концентрированного раствора

лянои кислоты.

: Получают 11,4 г .-метш1 2-фенил- 4-|-хиназолинпропановой левовращающей кислоты, плавящейся при 179,3 с.

При 0,5% в ледяной кислоте uf D -44.2° при 21 °С.

Пример 41, К перемешиваемо- му раствору- 2г. об-метил-2 -фенил-4- х }1назолинпропановой правовращающей кислоты в 20 см тетрагидрофурана дфбавляют 1,65 г карбонилдиимидазола Перемешивание реагентов проводят в

. Т(1чение часа при-температуре окружа- среды (до окончания газовыделе- ), после чего добавлшот 1,03 см N -метилизопропиламина, Перемеищвают в течение трех дней при температуре окружающей среды (примерно 20° С), затем нагревают при рефлюксе в течение 6 ч и добавляют 1,03 см N-метилизо- п)ропиламика, после чего нагревают

- еще 12ч при рефлюксе, Последз/ющая обработка аналогична описанной в примере 39. После двух рекристаллизации осуществленных в ацетонитриле, вьще- лнют 19 г N-изoпpoпил-N-мeтил тял-2-фенилхиназолин-4-пропанамида левовращающего, плавящегося при 171,

D

При 0,5% в EtOH при 23°С -12,1i2o. .

П р и м е р .42. Действуют по при Miepy 41, используя в качестве исход- НЬЕК веществ 2 г -метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой левовращающей кислоты в 20 см тетрагидрофурана, 1,65 г карбонилимидазола и 1,03 ск N-метилизопропиламина.

После двух рекристаллизации в ацетонитриле получают 1,1 г N-изопро- Пил-К-метил-()(-метил-2-фенил-хиназо- 1 ин-4-пропанамида правовращающего, плавящегося при 171,0°С,

При 0,5% в EtOH при 23 С oij, +16,3i2, .

5

5

0

0

5

0

5

Соблюдая тот же порядок действий и исходя из соединений формулы III, получают следуюрще соединения.

Пример 43. N,N-диэтил-2-/3- трифторметилфенил/-4-хиназолин-про- панамид; т, пл. 115 С.

.Пример 44,N,N -диэтил-2-тие- нил-4-хиназолинпропанамид; т.пл. Юб Со .

Пример 45. .Н,К-диэтил-6-бром- 2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т.пл. .

Пример 46. К,Ы-диэтил-6-мето- кси-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т. пл. .Пример 47. Н,Н-диэтил-8-метил-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид;т.пл. 80°С. .

Пример 48., Ы,Ы-диэтил-/4- фенил-2-хинолил/-окси-ацетамид; Топл, 100°С.

Пример 49. N,N -диэтшl-/2- фенил-4-хиназолинил/-окси-ацетамид; т.пл. 113°С„

Пример 50., N,N-диэтил-/4фенил-2-хиназолинил/-окси-ацетамид, Т.Ш1-. 88°С.

Пример 51. Ы,М-диэтил-/3- фенил-1-изохинолил/-окси-ацетамид, т.пл. 102°С.

Пример 52. N,N-диэтил-/1- фeнил-3-изoxинoлил/-oкcи-aцeтaмид; T.njio

Пример 53. Ы,К-диэтил-2- | /2-фенил-4-хиназолинил/3-окси-про- панамид; т.пл. ЛбО С.

Пример 54. К,Ы-диэтил-2- /2-фенил-4-хиназолинил/-окси1-про- панамид; левовращающий; т.пл. 160°С. ....

Пример 55. Ы,Н-диэтил-г2- | /2-фенил-4-хиназолинил/-окси -про- панамид; правовращающий; т.пл. 160°С,

Пример 56, N,N-диэтил- /4- фенил-2-хинолил/-тио |-ацетамид, хлор- гидрат ,

Пример 57. N,N-диэтип- /3- фенил-1-нафтил/-окси1-ацетамид, т.пл. 82 С.Пример 58, Ы,К-диэтил-2- / е 1кл- -на тш1/-окси -пропанамкд1 т. пл. 109°С. .

П р и,м е р 59. К,М-диэтил-2- 112-фе нил-8-трифторме тш1-4-хинолил/- окси -пропанамид; т.пл„ б С.

Пример 60. N,N-nH3THn-anb(ha- метил-.-фенил-4-хинолеин-ацетамид; т.пл. .

Соединения формулы (I), смесь их стереомеров, соль этих соединений или смеси в сочетании с любым другим фрамацевтически приемлемым веществом могут быть использованы в фармацевтических композициях. Лекарст-.л ва на их основе можно вводить орально, парентерально, ректально или топически.

Соединения формулы (I) и их сс-ли обладают интересными фармакологическими свойствами. С акцепторами бензо- диазепинов периферического типа эти соединения пригодны к использованию в-качестве анксиолитических, проти- восудорожных, противоангорных препаратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Аффинитет соединений формулы (I) к акцепторам бензодиазепинов периферического типа определен на почечных мембранах крысы при использовании в качестве лиганды Н-РК 11195 | К-ме- тил N-/1-метилпропил/-1-/2-хлорфе- шт/-3-изохинолинкарбоксамид и со- ставляет от 0,001 до 1,5 тМ,

Сродство определяется по способ- ости сбединений смещать Н РК 11195 о своего места связи и выражается знаением К , которое рассчитывается по ормуле

a-

42

Продолжение таблицы

Изобретение касается амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы I : @ X-(CH₂)_N-(CHR)_M-C(O)-NR₁R₂, где A и B - одинаковые или разные азот, CH

V и W-H, галоген, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, CF₃

Z (находится в орто- или пара-положении по отношению к B) - фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моно- или ди-C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, CF₃, NO₂, CL

группа -X-(CH₂)_N-(CHR)_M-C(O)-NR₁R₂ находится в орто-положении или пара-положении по отношению к B

R-H, C₁-C₃-алкил

R₁ и R₂ - одинаковые или разные н- или разветвленный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, фенил, C₃-C₆-алкенил при условии, что двойная связь не находится в положении 1, 2 к атому азота, или NR₁R₂ - цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина

X-CHR₃ при R₃-C₁-C₃-алкил, H и M=0 или 1, N=0-2, или X = *980 или *98S и M=1, N=0-2, за исключением веществ, где A=B - N, а Z - в пара-положении к B, и X-CHR₃, когда A - CH и B - N, а Z - в орто-положении к B, X - *980, R - Н и (M+N)=0-3, или их дистериоизомеров, рацематов или аддитивных солей, прогодных для лечения иммунодепрессивных состояний. Синтез ведут из соединений формулы I, где вместе NR₁R₂ - группа E - C₁-C₄-алкокси- или C₁-C₄-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина формулы II : NHR₁R₂ с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль. Новые вещества малотоксичных (ЛД₅₀=200 мг/кг). 1 табл.

1C

50

Ч

D

где С

концентрация используемого iH РК 11195;

константа сродства Н РК

11195; концентра1щя соединения,

необходимого для 50%-ного торможения образования связи Н РК 11195 (см.таблицу).

43

1614759

Соединения, полученные по изобретению, имеют низкую токсичность. 200 мг/кг при оральном введении мышам (значение LD рассчитывалось по истечении 3 дней наблюдений по кумулятивному методу).

Дпя использования в медицинсюта целях можно применять соединения фор- ifynbi (I) в том виде, как они есть, ли в.виде солей с фармацевтически фриектемыми сильными кислотами, если ти соли существуют, j Таким образом, предложенный спо- с|об позволяет получить соединения формулы (I), которые обладают низкой токсичностью и ярко вьфаженными ан- Ксиолитическими и противосудорожными Свойствами

Формула изобретения Способ получения формулы

-(CH,)tt-(CHVCO-NC

Z

де А и В - одинаковые или различные, азот или группа V и W - водород, галоген, .

С4-С5-алкил , С, кокси, трифторметил; Z находится в положении орто или пара- по отношению к В и представляет собой фенил, тне- НИЛ, пиридил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы СрС -алкил, кокси трифторметил, нит- ро;

Цепочка X-(CH)-(CHR)-CO-NR,R2 аходится в положении орто или паа по отношению к В . - водород, С -Сз-алкил.; R тлК одинакоэые или различные С,-С -алкил, линейный или разветвленный, Сэ-С,- циклоалкил, фенил, ( алкенил, при условии, что двойная связь не на44

0

ходится в положении 1,2 по. отношению к азоту, или К и R 2 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирро- лидина, пиперидина, мор- фолина или тиоморфолина; X - группа CH-RJ; т- 0,1, п 0,1 или 2, или X - кислород или сера,, тогда m 1, п 0,1 или 2, за исключением .соединений, где А и В - каждый азот, а Z находится в положении пара по отношению к В и X - группа CH-Rj. при А - группа СН, В - азот, Z находится в положении орто по отношению к В, X - кислород и R - водород, а m+n 0,2 или 3, 5 или их диастереомеров, рацематов

энантиомеров или их аддитивных солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы /

5

0

30

Х-(СН2),-ССН)-СО-Е

1

где Е - С -С -алкокси, С,-С -алкоксикарбонилокси}

N -имидазолильный остаток; X, А, В, V, W, Z, R, т, п имеют

указанные значения,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы/

45

HN

R

где R и R 2 - имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта, или разделением эйантио- ,меров, или переводом полученного продукта в аддитивную соль кислоты.