Способ получения производных прегнана Советский патент 1976 года по МПК C07J5/00 

где Кз - атом водорода или метильная группа и Кц и RS - низшая алкильная группа с 1-4 атомами углерода, заключающийся в том, что сульфитный эфир стероида общей формулы II

0

где RI, А и - - - - имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию со спиртом или карбоновой кислотой общей формулы III

R2OH(III)

где R2 имеет указанное выше значение, в присутствии связывающего воду средства, например изоцианата карбодиимида, карбонилдиимидазола или активированной окиси алюминия и соли ртути и полученный при этом 17-простой или сложный эфир или выделяют или превращают в 17-оксисоединение, после чего выделяют известными приемами.

В качестве солей ртути пригодны в особенности соли ртути и органических карбоновых кислот, например формиат или ацетат одиоили двухвалентной ртути.

В качестве связывающего воду средства могут применяться инертные связывающие воду неорганические соли или высокомолекулярные соединения, например безводный сульфат кальция, высокоактивированный силикагель, окись алюминия или молекулярные сита. Особенно пригодными являются производные карбоновой или угольной кислот с очень энергобогатой С-О- или С-N-связью, такие, как энергетически богатые производные мочевины, изоцианаты, карбодиимиды, ангидриды карбоновых кислот, эфиры ортомура вьиной кислоты, еиольные эфиры, кетенацетаты или .кетены. В качестве могут быть названы н-бутилизоцианат, УУ,У-карбонилдиимидазол, триметиловый эфир ортомуравьиной кислоты, кетеп и другие. Так как ангидриды карбоновых кислот, эфиры енола и кетены взаимодействуют со спиртами, эти соединения применяют в качестве связывающего воду средства только тогда, когда проводят взаимодействие сульфитного эфира формулы II с карбоновыми кислотами. Эфиры ортомуравьиной кислоты применяются преимуществепно только тогда, когда проводят взаимодействие сульфитного эфира со спиртами.

К реакционной смеси может добавиться еще дополнительный растворитель в качестве агента растворения для солей ртути. Пригодными растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфолан или N-метилпирролидон.

Предлагаемый способ можно проводить при

комнатной или повышенной температуре, преимущественно при О-100°С.

Расщепление 17-сложных или простых эфиров ведут по известным из литературы методам.

Особенно хорошо удается получение 17агидрокспстероидов общей формулы I, если проводят взаимодействие сульфитного эфира формулы II с низщей карбоновой кислотой,

например муравьиной или уксусной, и затем образованный эфир гидролизуют с помощью кислого или основного реагента омыления. При этом гидролизе имеющиеся в данном случае в стероиде 3-ацилоксигруппы или 3-енолэфирные группы могут расщепляться. Если применяют, К примеру, муравьиную кислоту, то возникают очень легко гидролизуемые эфиры этой кислоты, которые уже при подготовке реакционной смеси могут полностью гидролизоваться, если подготовку проводят в кислом или основном растворе.

Нужные для способа исходные вещества частичной формулы И могут получаться путем взаимодействия соответствующих 17р-окси17а-этинилс7ероидов с пиридином и тнонилхлоридом при температурах реакции от -20 до -60°С. Это взаимодействие приводят преимущественно в таком растворителе, как метиленхлорид, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран или бензол.

С помощью предлагаемого способа из 17-оКсоандростанов и 17-оксоэстранов с помощью технически легко осуществимого трехступенчатого синтеза могут быть получены производные прегнапа и поэтому этот способ является ценным вкладом в полный синтез соединений ряда прегнана, к примеру высокоактивных кортикоидов, как например гидрокортизон, преднизолон и др.

Пример 1. а) 50 г 17:|3-окси-17а-этинил-4эстрен-3-она растворяют в 250 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 250 мл пиридина. Раствор охлаждают до -30°С и медленно прикапывают 50 мл тионилхлорида в

50 мл абсолютированного тетрагидрофурана. Через 3 ч при -30°С реакционный продукт выливают в охлажденный льдом водный раствор 1%-ной соляной кислоты (и 8 л) и затем поглощают метиленхлоридом. Органическую

фазу промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме до сухого остатка. Остаток поглощают 800 мл диоксана, смешивают с 1,6 л гексана и в течение 2 ч перемешивают. Отфильтровывают полученный продукт, сущат его и получают 54,8 г бис-(3-оксо-17а-этинил-4-эстрен17Р-ИЛ)-сульфита с т. пл. 121 -123°С.

Найдено, %: С 74,78; Н 8,03; О 12,26; S 4,91.

Вычислено, %: С 75,17; Н8,11; 011,93; S 4,79. б) 42,5 мл триамида гексаметилфосфорной

кислоты смешивают со 100 мл муравьиной

кислоты и 30 г Ы,М-дициклогексилкарбодиимида, причем смесь нагревается до 35°С. При этой температуре добавляют 10,0 г бис-3-оксо17а-этинил-4-эстрен-17р-ил)-сульфита и 1,67 г ацетата ртути (II) и перемешивают смесь при 40°С в течение 90 мин.

Затем реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды, которая содержит 2 г сульфита иатрия и 80 г бикарбоната натрия, экстрагируют бензолом, фильтруют бензольную фазу, промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток настаивают с 15 мл метанола и получают 8,2 г 17а-формилокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона с т. пл. 195-197°С.

Пример 2. 8,5 г 17а-формилокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона нагревают в течение 5 мин до кипения с 200 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, нейтрализуют ее водным раствором карбоната натрия и концентрируют в вакууме. Остаток поглошают в воде и метиленхлориде, метиленхлоридную фазу концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 7,6 г 17а-гидрокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 199- 20РС.

Пример 3. 16,0 г N,N-дицнклoгeкcилкapбодиимида в токе азота и при охлаждении смешивают с 42,5 мл триамида гексаметнлфосфорной КИСЛОТЫ и 50 мл муравьиной кислоты. Смесь охлаждают до 0°С, смешивают ее с 10,0 г бис-(3-оксо-17а-этиннл-4-эстрен-17рил)-сульфита и 1,6 г ацетата ртути и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды, которая содержит 2 г сульфида натрия и 80 г бикарбоната натрия, экстрагируют бензолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, полученный остаток поглошают 20 мл метанола, смешивают с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты, в течение 5 мин нагревают до кипения и выливают в 200 мл ледяной воды. Смесь в течение нескольких часов перемешивают при комнатной температуре, осаждаюшийся продукт отфильтровывают, настаивают с 15 мл метанола и получают 7,5 г 17а-гидрокси-19нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 202-204°С.

Пример 4. 3,15 г бис-(3-оксо-17а-этинил4-эстрен-17р-ил)-сульфита смешивают со 100 мл диметилформамида, 15 мл муравьиной кислоты, 5 г ацетата ртути (II) и 10 г фенилизоцианата и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем выливают реакционную смесь в 1 л ледяной воды, которая содержит г сульфида натрия и 40 г бикарбоната натрия, экстрагируют бензолом, промывают водой бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии. В результате получают 1,7 г 17а-формилокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 195-197°С.

Пример 5. 2,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил-4эстрен-17|3-ил)-сульфита смешивают с 2 л метанола, 1,60 г ацетата ртути (II) и 6 г нейтрально активированной окиси алюминия, и перемешиваются в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь смешивают с раствором 1,64 г сульфида натрия в 10 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой и фильтруют. Затем раствор смешивают с 10 мл 2 н. соляной кислоты и концентрируют его дальше в вакууме. Остаток смешивают с водой, экстрагируют метиленхлоридом, метнленхлоридный экстракт промывают водой и концентрируют. Полученный сырой продукт очищается путем перекристаллизации из ацетон-гексана, в результате получают 1,6 г 17а-метокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона с т. пл. 158-160°С.

Пример 6. Проводят преврашение 17(3гидрокси-17а-этинил - 4 - андростен-3-она, как описано в примере 1а, и получают бис-(3-оксо-17а-этинил-4-андростен - 17р-ил)-сульфит с

т. пл. 203-204°С (с разложением).

Найдено, %: С 75,21; Н 8,40; О 11,73; S 5 17

вычислено, %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93; S 4J9.

10 г бис-(3-оксо-17а-этннил-4-андростен-17рил)-сульфита превращают, как описано в примере 3, и получают 7,2 г 17а-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 208-210°С. Пример 7. 17р-гидрокси-18-метил-17а-этинил-4-андростен-З-он превращают, как описано в примере 1а, и получают бис-(3-оксо-18метил-17а-этинил-4-андростен - 17:р - ил)-сульфит.

10 г бис-(3-оксо-18-метил-17а-этинил-4-андростен-17р-ил)-сульфита н 1,6 г ацетата ртути (II) вводят в смесь из 10,0 г дициклогексилкарбодиимида, 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 60 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 6 ч. После

подготовки реакционной смеси, как описано в

примере 3, получают 6,5 г 17а-гидрокси-18-метил-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 229-231°С.

Пример 8. 17р-гидрокси-18-метил-17а-этинил-4-эстрен-З-он превращают, как описано в

примере 1а, и получают бис-(3-оксо-18-метил17а-этинил-4-эстрен-17р-ил)-сульфит с т. пл. 159-16ГС.

Найдено, %: С 74,96; Н 8,29; О 12,30; S 5,06.

Вычислено, %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93; S 4,79.

5,0 г бис-(3-оксо-18-метил-17а-этинил-4-эстрен-17р-ил)-сульфита превращают, как описано в примере 7, и получают 3,4 г 17а-гидрокси18-метил - 19 - нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 216-218°С.

Пример 9. Зр-ацетокси-18-метил-17а-этиНИЛ-5Р, 19-циклоандростан-17р-ол превращают, как описано в примере 1а, и получают

бис-(3р - ацетокси - 18-метил - 17а-этинил-5р, 19-циклоандростан-17р-ил)-сульфит с т. пл. 178-180°С. 4,2 г бис - (Зр - ацетокси - 18 - метил - 17аэтинил-5р, 19-циклоандростан-17р-ил) -сульфита вносят в смесь из 10,0 г нейтрально активированиой окиси алюминия, 1,1 г ацетата ртути (II), 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 20 мл муравьиной кислоты и перемешивают при 40°С в течение 3 ч. Затем отфильтровывают окись алюминия, готовят реакционную смесь, как описано в примере 16, и получают 3,1 г 17а-формилоксиЗр-ацетокси-18-метил-5р, 19-цикло-прегнан-20она с т. пл. 225-229°С. 3,1 г 17а - формилокси - Зр - ацетокси-18-метил-5р, 19-циклопрегнан-20-она омыляют, как в примере 2, и получают 2,4 г Зр, 17а-дигидрокси-18-метил-5р, 19-циклопрегнан-20-она с т. кип. 237-242°С. Пример 10. 17р-гидрокси-17а;-этииил-4,9 (11)-андростадиен-3-он превращают, как описано в примере 1а, и получают бис-(3-окси17а-этинил-4,9 (11) -андростадиен-17р-ил) -сульфит. 3,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил-4,9(11)-андростадиен-17р-ил)-сульфита и 3,0 г ацетата ртути (П) вносят в смесь 4,0 г дициклогексилкарбодиимида, 15 мл муравьиной кислоты и 20 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Готовят реакционную смесь, как описано в примере 3, и получают 2,1 г 17а-гидрокси-4,9 (11)-прегнадиен-3,20-дион с т. пл. 214-216°С. Пример 11. 3-Ацетокси- 17а-этинил-1,3,5 (10)-эстратриеи-17р-ол превращают, как описано в примере 1а, и получают бис-(3-ацетокси-17а-зтинил-1,3,5(10) -эстратриен- 17р-ил)сульфит с т. пл. 184-186°С. 5,0 г бис-(3-ацетокси-17а-зтинил-1,3,5(10)эстратриен-17р-ил)-сульфита и 5,0 г ацетата ртути (II) добавляют к смеси 20 мл муравьиной кислоты, 10 мл изопропенилацетата и 30 мл диметилформамида и перемешивают при 40°С в течение 3 ч. Готовят реакционную смесь, как описано в примере 3, и получают 3,1 г 3,17р-дигидрокси19-нор-1,3,5(10)-прегнатриен-20-она с т. пл. 240-242°С.

Пример 12. 5,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил4-эстрен-17р-ил)-сульфита смешивают с 5,0 г дициклогексилкарбодиимида, 12,5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 2,6 г свежеприготовленного формиата ртути (I). Затем прикапывают в течение 30 мин 12,5 мл

где RI - метильная или этильная группа, R2 - атом водорода, низщая алкильная группа с 1-4 атомами углерода или алканолоксигрупИа с 1-4 атомами углерода иозначает простую или двойную связь, А - группировкибезводной муравьиной кислоты, причем временно охлаждают водой так, чтобы реакционная температура не превышала 50°С. Через 3 ч смесь выливают в 300 мл насыщенного раствора поваренной соли, который содержит 1,6 г гидрата кислого сернистого натрия, фильтруют, промывают осадок водой и экстрагируют его бензолом. Из бензольной фазы получают путем упаривания в вакууме 4,5 г сырого продукта, имеющего ,2°, который согласно газо.хроматографическому анализу содержит 50% 17а-формилоКси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона и 15% 17а-гидрокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона. Пример 13. 5,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил4-эстрен - 17р-ил)-сульфита суспендируют в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 2,6 г ацетата ртути (I). Затем при охлаждении прикапывают 25 мл 98%ной муравьиной кислоты, смешивают с 5,0 г дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч и работают, как описано в примере 14. Получают 5,0 г сырого продукта, который промывается метанолом и дает 3,1 г 17а-формилокси - 19 - нор-4-прегнен-3,20диона ст. пл. 195-197°С. Пример 14. 5,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил-4эстрен-17р-ил)-сульфита превращают аналогично примеру 15, однако к данному количеству ацетата ртути (I) добавляют равной величины количество ацетата ртути (II). Получают 4,0 г 17а-формилокси-19-нор-4-прегнен3,20-диона с т. пл. 194-197°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных прегнана общей формулы I

,СЬ.,„Х.

или

где Ra - атом водорода или метильная группа и R4 и Rs - низшая алкильная группа с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, сульфитный эфир стероида общей формулы II

гд€ RI, А и - - - - имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом или карбоновой кислотой общей формулы III

RaOH(III)

где R2 имеет указанное выше значение, в присутствии связывающего воду средства типа изоцианата, карбодинмида, карбонилдинмндазола или активированной окиси алюминия, в присутствии соли ртути и полученный при этом 17-простой или сложный эфир или выделяют или превращают в 17-оксисоединение, после чего выделяют известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли ртути применяют соль

двухвалентной ртути, например формиат или ацетат ртути (II).

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли ртути применяют соль одновалентной ртути, например ацетат или формиат ртути (t).

Приоритет по пунктам: 06.08.71 по п. 2. 16.06.72 по п. 3.