Способ получения гидрохлорида N,N-диметил-1- @ 1-(4-хлорфенил)-циклобутил @ -3-метилбутиламина в виде моногидрата Советский патент 1988 года по МПК C07C211/17 A61K31/135 

Изобретение относится к способу получения терапевтически активного N,N-димeтил-1- 1-(4-хлорфенил)-цик- лобутил -3-метш1бутиламина в виде его моногидрата.

Цель изобретения - разработка способа получения гидрохлорида N,N- диметил-1- 1-(4-хлорфенип)-гщкпобу- тил1-3-метилбутиламина в виде его моногидрата, позволяющего получить негигроскопичный продукт.

Пример 1. N,N-Димeтил-1- С1-(4-хлорфенил)-циклобутил -3-ме- тилбутиламин-г.идрохлорид (0,5 г) ра- створяют в 5 МП кипящей воды. Этот раствор фильтруют в горячем состоянии, и фильтрат охлаждают. Кристал- лиззпощийся из охлажденного фильтрата продукт собирают с помощью фильтрации и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая моногидрат N5N-димeтил-1- П(4-хлорфенил)- циршобутил -3-метилбутиламин-гид- рохлорида (т. пл. 193-195,).

Пример 2. М,Ы-Диметил-1- 1-(А-хлорфенил)-цИ Шобутил -3-ме- тиламин-гидрохлорид (5 г) растворяют в кипящей смеси толуола (126 мл) и воды (12,6 мл). Раствор фильтруют в горячем состоянрш, и фильтрат охлаждают. Кристаллизующийся из охлажденного фильтра продукт собирают с помощью фильтрации и сушат в вакууме при комнатной температуре, полу- /чая моногидрат гидрохлорида N,N- диметил-1-Г1-(4-хлорфенил)-циклобу- тил -3-метилбутиламина (т.пл. 194- 196°С).

Пример 3.- М,Н-Диметил-1- 1- (4-хлорфенил ) -циклобутил -3-метилбу- Ti-шамнн-гидрохлорид (10 г) растворяют в кипящей смеси ацетона (110 мп) и воды ( мл). Раствор фильтруют в горячем состоящей и уменьшают объем фильтрата путем отгонки 80 мл растворителя. Продукт, собранный посредством фильтрации охлажденного концентрата, сушат в вакууме при ком натной температуре, получая моногидрат N5N-димeтил-1 1-(4-хлорфеннл)- хщклобутил -3-метилбутиламин.-гидро- хлорида (т.пл. 195°С).

0

который дегидратирован

70 С в течение 7 ч, растворяют

Примеры 4-6. Образец (1 г) К,Н-диметнп-1- 1-(4-хлорфй8ил)-циклобутил 1-3-метилбутиламин-гидрохлорида,

в вакууме при в кипящей смеси воды (0,5 мп) и органического растворителя (4,5 мл). Раствору дают охладиться до комнатной температуры и затем хранят при 4 С в течение 3 сут. Твердое вещество собирают с помощью Фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатней ем- пературе в течение 18 ч, получая моногидрат N,N-диметил-1- 1-(4-xлcp фeнил)-циклoбyтил -3-метилбутиламин- гидрохлорида, т.пл. которого приведена ниже.

Пример Растворитель Промышленный метилированный спирт

1

Т.пл., С 195-198 (усадка при 160)

Пропан-2-ол

195-198 (усадка при 163)

0

5 Q

0

5

2-Этоксиэта- нол

194-198 (усадка при 166)

Примеры 7-11. Образец (1г) Н,Ы-диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида, который дегидратирован в вакууме при 70°Св течение 7 ч,обработан органическим растворителем,указанным ниже (х, мп). Затем добавляют воду (узмп). Смесь кипятят, образовавшемуся раствору дают охладиться до комнатной температуры, затем хранят при 4 С в течение 3 ч. В примерах 10 и 11 раствор хранят при комнатной температуре в течение 18 ч, причем кристаллизацию вызывают посредством уменьшения объема раствора в токе воздуха. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат N,N-диметил-1-L1 (4-хлорфенил)-циклобутил -3-метИл- бутиламин-гид,ро5шорида, т.пл. которого приведена ниже.

Пример Растворитель х у 7 1,2-Диметоксиэтан10 1

8 Ксилол

9 Циклогексан 30 2

10 1,4-Диоксан 25 1

1 Метилацетат 25 2

у

1

1

2

1

2

Т.пл., °С 196-198 (усадка при

185;

196-198 (усадка при 166)

193-197 (усадка при 160)

196-199 (усадка при 160)

197-202

Изобретение касается аминов, в частности способа получения гидрохлорида Н,Н-диметил-1 1-(4-хлорфенил)- циклобутил -3-метилбутиламина в виде моногидрата, который может быть использован при получении фармацевтического препарата. Цель - получе1ше 1егигроскопичного продукта. Процесс ведут суспендированием гидрохлорида N,N-диметил-1 - f1-(4-хлорфенил)-цик- лобутил -3-метилбутш1амина в воде или перекристаллизацией из воды или смеси воды и несмешивающегося или смешивающегося с водой растворителя. Причем в качестве несмешивающегося с водой растворителя желательно использовать толуол, ксилол или цик- логексан, а в качестве смешивающего- ся - ацетон, пропан-2-ол, промыпшен- ньш метилированный спирт, 2-этокси- этанол, 1,2-диметоксиэтан, тетраг щ- рофуран, 1,4-диоксан или метилацетат. Способ позволяет получать продуктf который при воздействии атмосферы в течение 5 мес не поглощает влагу 2 3. п. ф-лы.

Примеры 12 и 13. Образец (1 г) К,Ы-димет1ш-1- 1-(4-xлopфeнил)- циклoбyтил 1-3-метилбутиламина обра- батывают 5 М хлористоводородной кислотой (1 мп) и смесь растворяют в минимальном количестве кипящего органического растворителя, указанного ниже. Образовавшемуся раствору да- ют охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают органическим растворител,ем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-циклобу- т,ил -3-метилбутш1амин-гидрохлорида, Т.пл, которого показана ниже. Пример Растворитель,Т.пл.,

12 Ацетон194-197

13 Этанол196-201

Пример 14. Образец (5 г) Ы,К-диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-цикло- бутил 3-3-метилбутидамин-гидрохлорида нагревают со смесью толуола (30 мл) и пропан-2-ола (3 мл) до 90°С и дают охладиться до 72 С. Добавляют 0,9 МП воды, смесь охлаждают до , затем помещают в баню с ледяной водой в течение 30 мин. Твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают холодным толуолом и сушат путем отсасывания при комнатной тем- пературе, получая моногидрат N,N- диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-циклобу- тил -3-метш1бутиламин-гидрохлорида. Т.пл. 193-195°С (усадка при 150-155 с)

5 о

5

0

g Q g

Пример 15. Образец (24,1 г) N,N-диметил-1- Li -(4-хлорфенил)-цик- лобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида растворяют в кипящей смеси воды (72 мл) и тетрагидрофурана (7 мл), смеси дают охладиться. Твердое вещество собирают путем фильтрации, сушат при 40 С, получая моногидрат N,N-диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-цик- лобутил -3-метилбутиламин-гидрохлори- да (т.пл. 193-195°С).

Пример 16. Образец (48,2 г) N,N-диметил-1- 1-(4-хл орфенил)-цик- лобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида суспендируют при перемешивании с водой (145 мл) в течение 24 ч при 25 С. Твердое вещество собирают путем фильтрации и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат диметил-1- 1-(4-хлорфенил)- циклобутил }-3-метилбутиламин-гидрохлорида (т.пл. 191-195,5°С).

Негигроскопичный характер продуктов, полученных в приведенных примерах, иллюстрируется след тощим сравнительным экспериментом. Образец N,N- диметил-1- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил -3-метилбутиламин-гидрохлорида деподратйруют в вакуумной печи при 60 С в течение 16 ч и хранят в эксикаторе над пентоксидом фосфора. Анализ показал, что этот материал не содержит воды. Когда этот образец подвергают воздействию атмосферы в течение 1 мес, анализ показьшает, что содержание воды составляет приблизительно 3%, что соответствует около 0,6 молярного эквивалента воды. Однако, когда образец моногидрата Н,Н-диметил-1-(1-(4-хлорфенш1)-цикло- бутил -3-метшгбутиламин-гидрохлорида подвергают воздействию атмосферы в течение 5 мес, то не наблюдают увеличения содержания воды, что указывает на отсутствие поглощения воды образцом.

Таким образом, предлагаемый способ устраняет недостаток известного способа, в соответствии с которым образуется гигроскопичный продукт, что является неудобным при получении фарм- препарата.

Полученный в -соответствии с изобретением продукт при воздействии атмосферы в течение 5 мес не поглощает воду.

Формула изобретения

отличаю- качестве несмешивающегося с водой растворителя используют толуол, ксилол или циклогек- сан.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве смешивающегося с водой растворителя используют ацетон, пропан-2-ол5 про- мышпенньй метилированный спирт, 2- этоксиэтанол, 1,2 диметоксизтан, тет- рагидрофуран, 1-4-диоксан или метил- ацетат.