Способ получения (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07C211/30 A61P25/24 C07C209/66 C07C211/29 C07C213/02 C07C217/74 

1 ;

Изобретение относится к способу получения нов.ых соединений (1-арш1- циклобутил)-алкиламинов, обладающих антидепрессивной активностью общей формулы

R,, CHRi(CHR2.)nNHo

Ofa

Р

ы

где п О или 1, причем, когда п О,

R - С -С -алкил, С -циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;

RI и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенш1, З-хлор-5- -метилфенил, 3,А-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифе- нип, 4-бромфвнил, З-хлор-4-метилфе- нил, 2-нафтил, 4-фторфенш1 или 4-би- фенипил;

Rj - с,-С -алкил, а также охватывает фармакологически приемлемые соли указанных соединений.

Целью изобретения является разработка способа получения новых (1- -аркпциклобутил)-алкиламинов, о благ, дающих антидепрессивной активностью и одновременно не обладающих тирами- назной ингибирующей активностью.

Пример 1. Раствор хлор- бензилцианида (10 г) и 1,3-дибром- пропана (7,5 мл) в сухом диметип сульфоксиде (12 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к перемеляют воду (60 мл) и водньй слой экст рагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают, получая остаток, который растворяют в метаноле (50 мл). Добав-: ляют 6 н.соляную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном дает

10 хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).

Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем до15 бавления в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состоящей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. Otecb

20 нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир заменяют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как в

шиваемой смеси гидрида натрия (3,6г), 25 примере 1) в толуоле (60 мл) добавляют воду (60 мл) и водньй слой экстрагируют толуолом. Тсулуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и выпаривают, получая остаток, который растворяют в метаноле (50 мл). Добав-: ляют 6 н.соляную кислоту (5 мл), раствор отфильтровьшают и вьтаривают. Растирание с безводным ацетоном дает

хлористо-водородный о( - 1-(4-хлорфе- нил)-циклобутип бензиламин (т. пл. 277-279°С).

Пример 2. Раствор тилмагнийбромида ползгчают путем добавления в атмосфере азота изобутил- бромида (99 г), в простом эфире (150 мл), к перемешанной смеси, состоящей из магниевой стружки (18 г) и эфира в течение 1 ч 45 мин. Otecb

нагревают в течение 30 мин с обратным холстдильНИКОМ, эфир заменяют то- луолом (300 ми) и раствором 1-(4- -хлорфенш1)-1-циклобутанкарбонитри- ла (97,2 г, приготовленный, как в

примере 1) в толуоле (60 мл) добав

диспергированного в минеральном мас- ле (3,6 г) и диметилсульфоксиде (70 мл) при температуре 30 - 35 С. Oiecb перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем по каплям добавляют пропан-2-ол (10 мл) и воду (150 мл). Смесь фильтруют через твердую диатомовую землю целит,; а затем твердый остаток промьгоают :

30

ляют к раствору изобутилмагинйбромида, полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавляют по каплям в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натрия (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержй

вают при 70 С в течение 2 ч и затем эфиром. Полученньй фильтрат экстраги- :этанол (580 мл) удаляют вьпгариванируют эфиром и эфирные вытяжки.сливают-, промывают водой, сушат и вьтаривают. Получают 1-(А-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрил (т. кип. 116 - ; ;120 С при 0,6 мм рт.ст.), отделяют дистилляцией.

FacTBOp бромбензола (15,7 г) в эфире (50 мл) добавляют по каплям при охлажд нии к магниевым стружкам (2,4 ; ) в атмосфере азота до образо-г вания раствора фенилмагнийбромида-1, добавляют раствор 1-(4-хлорфенил)-1- -циклобутанкарбонитрипа (19,1 г), полученного аналогично тому, как .; описано для получения| 1-(3,4-дихлор-: фенил)-циклобутанкарбоннтрила, и эфир заменяют на безводный толуол , ;(130 мл). Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч. ;Образец (20 мл) полученного раствора добавляют к раствору борогидрида нат- : рия (1 г) в диэ.тиленгдикольдиметило- .вом эфире (60 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Медленно дрбав-t40

ем. Добавляют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную соляную кислоту (200 мл) по каплям. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшаю сушат и растворитель удаляют с получением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состоящей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст45 ;Вора гидроокиси натрия. Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хло ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламин (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.ст

Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме шивают при охлаждении льдом и добав ляют 37-40%-ный водный раствор форм альдегида (123 мл). Смепь..нагревают

55 до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - госто щую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натрия (250 мл) Продукт экстрагируют эфиром и экстр

50

ляют к раствору изобутилмагинйброми да, полученному, как указано. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно 90 с в течение 19ч и затем охлаждают. Добавляют по каплям в течение 1 ч 45 мин суспензию борогидрида натрия (30 г) в этаноле (750 мл). Реакционную смесь вьщержйг

вают при 70 С в течение 2 ч и затем :этанол (580 мл) удаляют вьпгаривани

ем. Добавляют воду (70 мл), а затем через 16 ч концентрированную соляную кислоту (200 мл) по каплям. Толуоль- ньй слой реакционной смеси промьшают, сушат и растворитель удаляют с полу; чением в результате остатка, который перемешивают со смесью, состоящей из эфира и петролейного эфира (т.. кип. 40-60 с) и 16-водного раст;Вора гидроокиси натрия. Органический ;слой промывают, сушат и выпаривают с ;получением в результате (4-хлор- ;фенил)-циклобутип;1 -3-метилбутиламина (т. кип. 124-128 С при 0,2 мм рт.ст.),

Первичный амин (102,7 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (310 мл) сме-; шивают при охлаждении льдом и добавляют 37-40%-ный водный раствор формальдегида (123 мл). Смепь..нагревают

до 90-100 с в течение 16ч, а затем охлаждают и выливают в сме сь - гостоящую из льда (500 г) и 16 н,водного раствора гидроокиси натрия (250 мл). Продукт экстрагируют эфиром и экстра

кты промывают, сушат выпариванием с получением в результате N,N-flHMeTmi- -1-С1-(А-хлорфенил)-циклобутил -3- -метилбутиламина (т. шт. 53-55 0. Пример 3. Раствор 1-(3- гхлор-5-метш1фенш1)-1-циклебутан-. карбонитрила (8,0 г), полученного, как в примере 1, в эфире (40 мл) добавляют к раствору бромпропипмаг- ния, полученного реакцией 1-бромпро- пана (6,7 г) и магния (1,3 г) в эфире (80 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5ч

Две трети эфира выпаривают, а затем после охлаждения до 30 с добавляют раствор борогидрида натрия (3,5 г) в этаноле (150 мп). Смесь вьщержива- ют при в течение 1 ч, а затем добавляют воду (50 мл) и потом 5 к. соляную кислоту (50 мл). Эфирный слой отделяют, сушат и выпаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовьшают из пропан-2- -ола, получая хлористо-водородный

1-U (3-хлор-5-ме тилфенил)-циклобу- тилЗбутиламин (т. пл. 145-14б с). ; Хлористо-водородную СОЛЬ, получен ную, как указано, встряхивают с эфит ром и с 5 н.раствором гидрата окиси натрия, потом эфирньй слой вьшарива- ют, ползгчая первичный амин, который превращают в хлористо-водородный . :Ы,Ы-диметил-1-Г1-(3-хлор-5-метилфе- : нил)-циклобутил бутиламин (т. пл., : 148 С) аналогично примеру 2.

Пример 4. Раствор метил- :бромида (173 г) в эфире (800 мл) до- :бавляют к перемешиваемой смеси, со- стоящей из магниевой стружки (45 г) в безводном эфире в атмосфере азота. Oiecb перемешивают без применения внешнего нагревания в течение 30 мин а затем в атмосфере азота добавляют растеор, состоящий из 1-(3,4-дихлор- фенил)-1-циклобутанкарбонитрила;

XJ40 г) в простом эфире (400 мл). ;. Ckecb нагревают с обратным холодиль-: ;.ником в течение 20 ч, при этом вьша- дает осадок, который затем отделяют фильтрацией, промывают- и сушат. Твердый осадок перемешивают с этанолом ; (1000 мл) и борогидридом натрия

(70,6 rj, который добавляют порциями в атмосфере азота в течение 1ч,

Полученную смесь перемешивают в течение 2ч, а затем подкисляют добавле нием концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом. Объем сме

си уменьшают примерно на половину выпариванием, а затем последовательно

добавляют 12 н.раствор гидроокиси

натрия (50 мл), воду и эфир. Получ - ную смесь затем фильтруют и отделяют слой простого эфира, который промывают и сушат. После удаления растворителя получают масло, которое очищают дистилляцией (134 - 138 с при 0,8 мм рт.ст.), получают (3,4- -дихлорфенил)-циклобутил -э типамин. Пример 5. Раствор 3,4-ди- хлорбензилцианида (25 г) и 1,3-ди- бромпропана (153 мл) в сухом диме- тилсульфоксиде (150 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота,к перемешиваемой смеси, состоящей из гидрида натрия (7,5 г), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30 - 35 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют по каплям пропан-2-ол (0,8 мл), а затем воду (ПО мл). Oiecb фильтруют через твердую диатомовую землю типа целит и полученный твердый остаток промьшают эфиром. Спой эфира отделяют, промьтают водой, сушат и вьтаривают. Полут1ают 1-(3,4-дихлорфенил)-1-циклобутанкарбонитг ; рил т. кип. 108-120 С приО,15мм рил (т. кип. 108 - при 0,15 мм рт.ст,), который отделяют дистилляцией.

Раствор 1-(3,4-дихлорфенш1)-1 -циклобутанкарбонитрила (70 г) в промьшшенно производимом метилированном спирте (200 мл) перемешивают с раствором гидроокиси натрия (3,7 г) в воде (5 мл) и добавляют по каплям 30%-ньй раствор перекиси водорода. Смесь нагревают до в течение 1 ч, а затем перемешивают с 10%-ным пал-ладием, нанесенным на активиро- . ванный уголь (0,5 г) в течение I ч. фильтруют и вьтаривают досуха получением 1-(3,4-дихлорфенил)-1- -циклобутанкарбоксамида.

1-(3,4-Дихлорфенш1)г 1-циклобутан- арбоксамид растворяют в диоксане (500 мл), добавляют по каплям конентрированную соляную кислоту (100 мл) и затем раствор нитрита атрия (35 г) в воде (80 мл). Смесь агревают до 85 - 95 с в течение 16 ч, а затем выливают в воду. Смесь кстрагируют эфиром и полученный кстракт повторно экстрагируют с по мощью водного раствора карбоната калия.. Основной экстракт промывают простым эфиром и подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой с получением 1-(3,А-дихлорфе- нил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты (т. пл. 120-121 с).

Раствор 1-(3,4-дихлорфенил)-1- гдиклобутанкарбоновой кислоты (64 г) в тетрагидрофуране (780 мл) добавляют по каплям в атмосфере азота к пе- ремешанной суспензии, состоящей из литий-алюминийгидрида (5%) и тетра- гидрофурана (95%). Смесь фильтруют через диатомовую землю типа целит и продукт экстрагируют в простом .эфире, После промывания водой и сушки эфир отгоняют с получением в результате 1-С1-(3,4-дихло рфенил)-цикло бу тип J- метилового спирта (т. пл. 60-62 С). Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . . -циклобутил метилового спирта (64 г) в пиридине (47 мл) добавляют по каплям к раствору пара-толуолсульфонил- хлорида (54,4 г) в пиридипе (91 г) при охлаждении льдом. В результате реакции температура повьшшется до комнатной и остается на таком уровне в течение 18 ч. В результате выливания реакционной смеси в смесь, состоящую из льда и концентрированной хпористо-водородной кислоты, получают в виде осадка 1-fl-(3,4-диxлopфeнил)кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавляют к раствору борогидрида натрия (3 г) в диэтилен гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45

10 в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным ра створом гидрата окиси натрия и экст рагируют эфиром, эфирньш экстракт с

15 ишт и в него пропускают газообразны хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил амин (т. пл. 223-224 С).

20 Примерб. Используя анало гичную методику, за исключением тог что восстановление с помощью боро- гндрида натрия осуществлялось в метаноле, получают 2-и-(4-хлор-3-три

25 фторметил)-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.

Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит 30 рила (21,1 г)jполученного в соответ ствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавляют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавления

-циклобутил метил-пара-толуолсульфо- з5 раствора пропилбромида (17,6 г) в

нат с т. пл. 99-100 С.

, ;,j ..Раствор 1-Г1-(3,4-дихлорфенил)- . -циклобутил метил-пара-толуолсуль фо- ната (116,5 г) и цианида натрия (18,2 г) в диметилсульфоксидеС ОО мл) нагревают на паровой бане в течение 18 ч. Смесь затем вьливают в воду и

, -;;экстрагируют эфиром. После промьшат НИН и сушки эфир выпаривajoT с полупростом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратны 40 холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель за меняют толуолом (75 мл). Реакционн смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждения д

в течение

нением в. результате твердого остатка, 45 25 с к реакционной смеси добавляют

суспензию борогидрида натрия (8 г)

представляющего собой 2-Cl-(3,4-ди- xлopфeнил)-циклoбyтил -aцeтoнитpил. Раствор 2-Cl-(3,4-дихлорфенил)- -циклобутил7ацетонитрила (23 г) в сухом эфире (50 мп) добавляют к раствору бромэтилмагния, полученного путем добавления по каплям бромистого этила (15,83 г) в безводном эфире (80 мл) к перемешиваемой смеси магниевых струткек (3,53 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин н перемешивают без дополнительного нагревания в течение 16 ч, а затем с обратным холодильни50

55

в этаноле (400 мл), и смесь переме шивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, доба ляют воду (200 мл) и затем подкисл ют 5 н,соляной кислотой. Добавляют водный раствор падроокиси натрия и органические растворители вьтарива Остаток охлаждают и экстрагирзпот простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари вают досуха с получением в результ

кoм в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 1-1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил-2-бутанимин- магний и образец твердого вещества (примерно 1 г) добавляют к раствору борогидрида натрия (3 г) в диэтилен- гликольдийетиловом простом эфире (30 мл). Смесь перемещивают при 45 С

в течение 90 мин. Реакционную смесь экстрагируют 5 н.соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром, эфирньш экстракт су-

ишт и в него пропускают газообразный хлористый водород, чтобы осадить хлористо-водородный 1-{Г1-(3,4-ди- хлорфенил)-циклобутил метил -пропил- амин (т. пл. 223-224 С).

Примерб. Используя аналогичную методику, за исключением того, что восстановление с помощью боро- гндрида натрия осуществлялось в ме. таноле, получают 2-и-(4-хлор-3-трифторметил)-циклобутил -1-метилэтип- ам1-ш гидрохлорид, имеющий т. пл. 178-182 С.

Пример 7. Раствор 1-(3,4- -дихлорфенил) -1-циклобутанкарбонит- рила (21,1 г)jполученного в соответствии с методикой, аналогичной примеру 5, в простом эфире (50 мл) добавляют к раствору пропилмагнийбро- МИДа, полученному путем добавления

раствора пропилбромида (17,6 г) в

простом эфире (25 мл) к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (3,) и простого эфира (50 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем простой эфир-растворитель заменяют толуолом (75 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 105-110 С 1 ч и после охлаждения до

в течение

25 с к реакционной смеси добавляют

0

5

в этаноле (400 мл), и смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, добав-. ляют воду (200 мл) и затем подкисляют 5 н,соляной кислотой. Добавляют водный раствор падроокиси натрия и органические растворители вьтаривают. Остаток охлаждают и экстрагирзпот : простым эфиром. Эфирный экстракт промьшаю, сушат, а затем через не- . го пропускают г:азообразньй хлорис- тьш водород. Далее экстракт выпари- вают досуха с получением в результате 1-П-(3,4-дихлорфе нил)-ЦИК ло бутил бутиламин гидрохлорида с т. пл. 200-201 €.

Пример 8. Из изобутилбро- мида (16,44 г) и магниевой стружки. .(2,88 г) в простом эфире (55 мл) получают эфирньш раствор изобутил- магнийбромида. Простой эфир удаляют дистилляцией и одновременно добавляют раствор 1-(4-метоксифенил)-1-цнк- лобутанкарбонитрила (15 г), полученного в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 1, при получении 1-(4-хлорфенил)-1-цик- лобутанкарбонитрила, в толуоле (60 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение 16 ч. После охлаждения медленно добавляют к этой смеси толуол (60 мл) и суспензию борогид- рида натрия (4,79 г) в этаноле (125 мл). Температура смеси пОвьша- ется до 70 С во время добавления указанньк компонентов, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Этанол выпаривают. После охлаждения добавляют воду (10 мл) по каплям, а затем смесь, состоящую из концентрированной соляной кислоты (32 мл) и воды (32 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу этой смеси промывают водным раствором гидроокиси натрия, сушат и растворитель удаляют выпариванием. Остаток перегоняют с получением -fl-(4-мeтoкcифe- ншl)-циклoбyтшl -3-мeтилбyтшIaминa с т. кип. 124-1270С при 0,2 мм рт.ст.

Пример 9. 1-(4-Бромфенил)- -циклобутил (циклопропил)метиламин с т. кип. 136-140 С при 0,1 мм рт.ст получают по указанной методике за исключением того, что продукт отделяют от водной фазы реакционной смеси.

Пример 10. Эфирньш раствор бутилмагнийбромида получают из бу- тилбромида (6,25 г), магниевой ; стружки (1,135 г) и простого .,эфира (10 мл). Простой эфир затем удаляют выпариванием и заменяют cyxi толуолом (20 мл), добавляют раствор, состоя- щнй из 1-(4-хлорфенш1)-1-циклобутан- карбонитрила (6,13 г) в сухом толуоле (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 18 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно до- банляют суспензию, состоящую из боро- гидрида натрия (1,89 г) в абсолютном

спирте (50 мл).Во время добавления температура реакции увеличивалась от , 30 до 65 С, после чего смесь осторо - с но нагревают с обратным холодипьни- ком в течение 2 ч 30 мин, отгоняют спирт и остаток охлаждают, причем в это время по-каплям добавляют смесь, состоящую из концентрированной соляfO ной кислоты (12,5 мл) и воды О 2,5 мл/. После перемешивания в течение 30 мин слой толуола отделяют и водную фазу экстрагирз от простым эфиром. Далее толуольную фазу и фазу простого эфи-

15 ра соединяют вместе, промьшают водой и подщелачивают. Продукт экстрагируют простым эфиром и экстракты вают водой, сушат и вьшаривают лучениём в результате 1-Г1-(4-хлор20 фенил)-циклобутил пентиламина.

(4-Хлорфенил)-циклобутил пен- типамин превращают в N,N-димeтил-l- (4-хлорфенил)-циклобутил1пентш1- амин гидрохлорид с т. пл. 182-184 С, 25 в результате реакции между указанным амином, формальдегидом и муравьиной кислотой в соответствии с методикой, указанной в примере 2.

Пример 11. Раствор 1-(3- 30 -хлор-4-метилфенил)-1-циклобутанкар- бонитрила (7,4 г) в сухом эфире (400 мл) добавляют по каплям к перемешанному раствору пропилмагнийбро- МИДа, получе1шому путем добавления 35 пропштбромида (6,2 г) в сухом эфире (10 мл) к магниевой стружке (1,2 г) в сухом эфире (80 мл) при комнатной температуре. Растворитель заменяют безводным толуолом и смесь нагревают 40 на паровой бане в течение 2 ч. Раст- воритель далее выпаривают в вакууме до маленького объема и добавляют этанол (50 мл). Перемешиваемую смесь обрабатьшают суспензией,, состоящей 5 нз борогидрида натрия (3,22 г),в абсолютном этаноле (100 мл).при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С в течение 1 ч, затем охлаждают, обрабатьшают водой (30 мл) и 5 н.со- 0 ляной кислотой (30 мл). Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат и вьтаривают до получения маслаi Это масло сушат путем повторной азеотропной дистил- 5 ляции с пропан-2-Олом с получением

в результате 1-f1-(3-хлор-4-метилфе- нил)-циклобутил бутиламин гидрохло- ряда, имеющего т. пл. свьше 300 с, к(эторый превращают в Н,Н-днметил-1- Cl - (3-хлор-4-метилфенил}-циклобутил бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. 225-226 Cf при реакции указанного гидрохлорида с формальдегидом и му- равьиной кислотой в соответствии с методикой, аналогичной указанной в примере 2.

Пример 12 о Метнпмагнийбро- мид получают в результате барботиро- вания газообразного.метилбромида через перемешаннзто смесь, состоящую из магниевой стружки (0,65 г) в сухом эфире (15 мл). Как только все количество магния растворится, полуг1ен- ную смесь вместе с 1-(2-нафтил)-1- -циклобутанкарбонитрилом (3,9 г) в безводном простом эфире (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4ч, Протекание этой реакции контролируют с использованием хрома- тографированйя в тонком слое. С целью завершения реакции добавляют дополнительное количество метилмаг- нийбромида, полученного из газооб- разного метипбромида, магния С0,65г} в сухо,м эфире (20 нл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют раствор боргидрида натрия (3 г) в абсо- лютном этаноле (150 мл) и смесь на гревают с обратньв-i холодильником 3ч После охлаждения добавляют воду и соляную кислоту, а этанол удаляют вьтариванием. Остаток промывают про-. стым эфиром и подщелачивают. Полученньй основной раствор экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат. Газообразный, хлористьй водород пропускают через высушенный экстракт, пос- ле выпаривания получают 1-Е1-(2-наф- тш1)-циклобутил}этш1амин гидрохлорид /имеющий т. пл. 208-212 0.

Пример 13 Изобутклмагний- бромид получают добавлением по кап- лям изобутилбромида (15,34 г) в сухом эфире (20 мл) к перемешиваемой смеси, состоящей из магниевой стружки (2s9 г) в сухом эфире (20 мл).

После того, как все количество магния растворится, к полученной смеси добавляют раствор, состоящий из 1-(4-фторфенил)-- -циклобу танк арб о- нитрила (14,0 г) в сухом простом эфире (20 мл). Эфир удаляют вьшарнвани- ем и одновременно заменяют его сухим толуолом (50 мл) до тех пор, пока температура не становится равной 110°С. Полученную смесь перемешивают.

при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем добавляют раствор борогидрида натрия (5,0 ,т) в абсолютном этаноле (200 мл и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждения смеси к ней добав. ляют воду (50 мл) и раствор подкисляют 5 н.соляной кислотой. Избыточное количество этанола удаляют выпариванием. Полученньй раствор экстрагируют простым эфиром, экстракт затем промывают и сушат. Далее газообразный хлористьй водород пропускают через экстракт, который выпаривают досуха с получением в результате твердого продукта, который после кристаллизации из петролейного эфира имеет т. кип. 60-80 с и является 1- (4-фторфенил)-циклобутш1-3-метил бутиламин гидрохлоридом, рдеющим температуру плавления 203-210 С.

Пример 14. Раствор, состоящий из изобутилбромида (3,16 г) в сухом простом эфире (20 мл), добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии, . состоящей из магниевой стружки (554 мг) в сухом эфиреС20мл} в атмосфере азота. Перемешивают в течение 30 мин. Простой эфир удаляют дистилляцией и при этом добавляют по каплям сухой толуол (30 мл), затем добавляют по каплям в течение 30 мин раствор, состоящий из1-(4-бифенилил) -1-циклобутанкарбонитрила (5,0 г) в сухом толуоле (50 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивают- и нагревают на паровой бане (до 90 С) в течение 68 ч. Смесь охлаждают до и частями добавляют раствор, состоящий из борогидрида натрия (1,2 г) в абсолютном этаноле (60 мл). Получехжую смесь перемешивают в течение 1 ч без нагревания пос- ле достижения теьшературы, равной , и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждают до , добавляют по каплям воду (10 мл) и смесь оставляют стоять на ночь. После охлаждения до при перемешивании добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту. Толуольньй слой отделяют, вод- ньй слой экстрагируют простым эфиром Затем орг алический слой соединяют, промывают водой и сушат. Сухой экстракт концентрируют с получением в результате масла оранжевого цвета.

13

которое перемешивают со смесью, состоящей .из простого .эфира (100 мл), простого петролейного эфира (100мл), имеющего т. кип. АО-бО С и 5 н.раствора гидроокиси натрия (ЮО мл),в течение 1 ч. Слой простого эфира отделяют и водньй слой экстрагируют простым эфиром. Эфирные слои соединяют, промьшают водрй и сущат. В результате удаления, растворителя получают твердый остаток кремового цвета, который дистиллируют при 174- и давлении 0,5 мм рт.ст. В результате получают фракцию, которую растворяют в 50 мл простого эфира и добавляют к раствору, состоящему иэ малеиновой кислоты. (1,31 г,:

0,011 моль) в простом эфире (100 мл), Раствор охлаждают с получением в ре- зультате твердого продукта, который отфильтровьгоают, промьшают простым эфиром и сушат в вакууме. В результате получают 1-Гl-(4-бифeнилшI)-цик- лoбyтнл -3-мeтилбyтилaмин малеат, имеющий т. пл. 135-138 €

Пример f5. Раствор изобу типмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (12,95 г), магния (2,3 г) и сухого простого эфира (50 мл). Добавляют по каплям раствор, состоят щий из 1-(2-нафтил)-1-циклобутанкар- бонитрила (13,05 г) в сухом толуоле (30 мл), и при этом одновременно отгоняют простой эфир. Полученную смесь перемешивают при 95°С в тече- : ние 18 ч, охлаждают до комнатной тем- прратуры, а затем медленно добавляют суспензию, состоящую из борогидрвда натрия (4,0 г) в абсолютном этаноле (125 мл). После завершения добавле- ния полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После отстаивания при комнатной тем- пердтуре в течение 2 вьшариванием и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют по каплям смесь, состоящую из концентрированной соляной кислоты (50 мл) и воды (50 мл), и полученный продукт экстрагируют простым ром. Эфирные экстракты соединяют, озшаждают на льду и подщелачивают 16 н.раствором гидроокиси натрия. Фазы разделяют и водньш слой экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют с отделенным органическим слоем. промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением масла, которое перегр14- 160°С

и давлении

няют при 143 0,4 мм рт.ст.

Газообразный хлористьй водород g барботируют через раствор, состоящий из 3 г масла в сухом простом эфире. Растворитель удаляют выпариванием с получением белого твердого продукта, который растворяют в воде, а затем 10 добавляют концентрированную соляную кислоту. Твердый осадок, которьй кристаллизуется при охлаждении, собирают и сушат в вакууме при 60 С. Выхрд 2,7 г. Этот продукт перекристагшизо- 15- вьгоают из бензина, имеющего т. кип. 60-80 С,с использованием горячей фильтрации, что позволяет получить 1- Е (2-нафтил)-циклобутил -3-метил- бутиламин гидрохлорид, имеющий т. пл. (разложения), и размягчающийся при .

Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгоняют дистилляцией и одновременно заменяют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 30 не становится Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к горячей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 35 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют медленно суспензию борогидрида натрия (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 40 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавляют по каплям смесь, состоящую ч этанол удаляют g 3 концентрированной соляной,кислоты

20

25

(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удаляют дистилляцией. После охлаждения слои разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты

50 срединяют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в ледяной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натрия. Слои отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфи55 ром. Все органические фазы соединяют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давлении

14 - 160°С

и давлении

няют при 143 0,4 мм рт.ст.

10 15

20

30 35 0 g

25

Пример 16. Раствор изобу- тилмагнийбромида получают из изобу- тилбромида (21,78 г), магниевой стружки (3,9 г) и сухого простого эфира (30 мл). Эфир отгоняют дистилляцией и одновременно заменяют его толуолом (100 мл) до тех пор, пока температура в верхней части аппарата 0 не становится Юб с. Раствор 1-(4- -бромфенил)-1-циклобутанкарбонитрила (25 г) в сухом толуоле (20 мл) к горячей смеси. Полученную таким образом смесь перемешивают при нагрева- 5 НИИ с обратным холодильником 1,5 ч. затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют медленно суспензию борогидрида натрия (6,6 г) в абсолютном этаноле (170 мл) и полу- 0 ченную смесь вьщерживают в атмосфере азота в течение 2 дней, а затем на-: гревают с обратным холодильником в течение 2ч, смесь охлаждают и к ней добавляют по каплям смесь, состоящую g 3 концентрированной соляной,кислоты

(50 мл) и воды (50 мл), а этанол удаляют дистилляцией. После охлаждения слои разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Экстракты

0 срединяют с отделенной толуольной фазой, охлаждают в ледяной воде и перемешивают вместе с 16 н.раствором гидроокиси натрия. Слои отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфи5 ром. Все органические фазы соединяют, промьшают водой, сушат и вьшаривают с получением в результате масла желтого цвета, которое очищают перегон- . кой при 133 - и давлении

0,2 мм рт.ст.в результате получают фракцию, которую растворяют в 200 мл простого эфира. Через этот раствор барботируют сухой газообразный хло- ристьй водород. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме с получением белой пены, которую сушат азеотроп- ной дистилляцией с пропан-2-олом. Полученный остаток растирают вместе с незначительньм количеством простого сухого эфира и получают бесцвет вый твердьй продукт, который растворяют в горячей воде.«Раствор вьгаари- вают до незначительного объема и рх- лаждают на льду с получением в результате l-f2- 4-бромфенил -циклобу- тип -3-метш1бутш1амин гидрохлорида, имеющего т. пл. .

П р и м е р 17. Раствор, состоя- из изобутипбромида (29,45 г) в простом эфире (30 мл),, добавляют к перемешиваемой смеси, состоящей из магния (5,15 г) и простого эфира (20 мл). Спустя 1 ч добавляют раствор, состоящий из 1-(3,4-дихж рфе- нип)-1-циклобутанкарбонитрипа С35,8 г) в простом эфире (30 мл). Эфир заменяют толуолом (100мл) и полученную таким образом смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее добавляют пропая-2-ол (20 мл), а затем суспензию, состоящую из бо- рогидрида натрия (6 г) в пропан-2- -оле (125 мл), и полученную crtecb нагревают с обратным холодильником чВ течение 3 ч. Далее добавляют воду, а затем избыточкюе количество.соляно кислоты. Водный слой промывает про- ст1 эфиром. вытяжки и органическую фазу соединяют вместе, су

шат и растворитель удаляют выпари- ванием. Остаток помещают в простой эфир и полученный раствор фильтруют. После удаления простого эфира вьша- риванием получают остаток, кото1я Й экстрагируют петролейным эфиром, имеющим т. кип, 40-60 0. После удаления растворителя получают твердый материал палево-желтого цвета, который растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия. Водньй раствор подвергают экстрагированию простым эфиром и экстракт смешивают с ..эфир- ;ным раствором малеиновой кислоты. В результате получают 1-Г1-(3,4-дихлор фенш1)-цшслобутш1 -3-метилбутипамин :малеат, имеющий т. пл. 153-154 С.

Соединения, полученные предлагаемым способом, обладают антидепрессивной активностью, которую определяют следующим образом.

Самцов мьшей штамма Чарльз Ривер GDI весом 18-30 г разделяют на группы по пять мышей и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измеряют

орально температуру тела каждой мы- щи Мьш1ам вводят внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг) в растворе в деио- низованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг).Количество инжектированной жидкости 10 мг/кг живого веса. %рез 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют температуру у мьш1ей и мьш1ам дают исследуемое соединение, суспендированное в 0,25%-ном растворе оксиэтилцеллю- лозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Че-. рез 3 ч снова измеряют температуру у мышей. Затем рассчитьюают процент восстановления вызванного резерпином снижения температу1я 1 тела.

Рассчитывают среднее значение для каждой группы из пяти мьш1ей при различных дозах, чтобы оценить значение средней дозы, которое вызывает 50%- ное восстановление (EDj-o). Все соединения дают значения ED около 30 мг/кг, при этих значениях каких- либо признаков токсичности не отмечено.

Известное .соединение 1-фенил-2- -аминоциклоПропан, обладающее также антидепрессивной активностью, одновременно действует в качестве ти- раминазного ингибитора (МАОИ), что приводит к побочным эффектам и невозможности использования этого соединения для лечения больньж, находящихся в угнетенном состоянии.

Предлагаемые соединения не обладают тирамииазной ингибирующей активностью.;

Формула изобретения

Способ получения (1-арилциклобутил) -алкиламинов общей формулы (CHR2)

ti.

где п О или 1, причем, когда п О,

R/ - С,-С -алкил, Cj-циклоалкил или фенил; когда п 1, R - водород;

R и R вместе с фенильным кольцом образуют 4-хлорфенил, З-хлор-5- -метипфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор- -3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-бромфенил, 3-хлор-4-метилфенип 2-нафтил, 4-фторфенил или 4-бифениг; .лил;

Ri - С,-С -алкил,;

или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что карбонитрнп формулы

(CHRi)

где R, Rj, R и п имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с реактиСоставитель Л. Иоффе Редактор О. Юрковецкая Техред Л.Олийнык Корректор в. Гирняк

Заказ 548/59

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. ГагаринГ О

BOM Гриньяра формулы или RjrMgBr, .где R и R имеют указанные значения, в среде эфира или толуола при температуре от комнатаой до температуры кипения растворителя с образованием соединения формулы

10

5

где Z - радикал формулы CRi NMgBr или CHR CRi NMgBr, где R, R, R ц R имеют указанные значения, которое восстанавливают с помощью боргидрида натрия в растворителе, таком, как этанол, метанол или ди- этиленгликольдиметиловый эфир, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармакологически приемлемой соли.

Подписное