Способ получения замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07C211/29 C07C209/60 C07C233/14 A61K31/137 A61P25/24 

см

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1-(1-фе- нилциклобутил)-алкилам11нов общей форRt CH3 Н3ч-ггл Н9 (СН)П-Ш%

R4

где, если п

и если п

циклобутанкарбонитрила, т.кип. 108- 120°С при 0,15 мм рт.ст., который выделяют перегонкой.

1-(3,4-Дихлорфенил)-1-циклобутан- карбонитрил (21,7 г) растворяют в безводном эфире (50 мл) и раствор добавляют в атмосфере азота к продукту реакции газообразного бромистого ме- Ю тила с магниевыми стружками (3,9 г) в безводном эфире (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 2ч. Добавляют колотый лед, а затем концентрированную соляную кислоту (100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эфирный слой отделяют, промывают водой и вод- ген, трифторметил, ме- 20 ным бикарбонатом натрия, высушивают тил, изопропил, меток-и выпаривают. Перегонкой выделяют

сигруппа или фенил, или 16.5 г -ацетил-1-(3„4-дихлорфения)циклобутана, т.кип. 108-ИО°С при 0,2 мм рт.ст.

251-Ацетил-1-(3,4-дихлорфенил)-цик

лобутан (9,1 г), формамид (6,5 мл) и 98%-ную муравьиную кислоту (3 мл) нагревают при 180°С в течение 16 ч для получения И-формил-1- 1-(3,4-ди 30 хлорфенил)-циклобутилЗэтиламина. Добавляют концентрированную соляную кислоту (20 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, Затем раствор охлаждают, промывают

0,то R 1- С j-C -алкил, С 3-С 7-циклоалкил, цик- логексилметил, 3-буте- нил, фенил, фторфенил или метоксифенил,

1,то RI - водород,Ra - водород, метил или фор- мил, РЗИ В4 (независимо) - водород или галосовместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходи- мости замещенное хлором или заместителями, образующими другое бензольное кольцо,

или их солей в случае, если R1 - водород или метил, обладающих антиде- прессантным действием.

Цель изобретения - выявление но

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К АМИДАМ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-/1-ФЕНИЛЦИКЛОБУТИЛ/-АЛКИЛАМИНОВ ОБЩЕЙ ФОР-МЫ @ ГДЕ, ЕСЛИ N=0, ТО R₁-C₁C006 -АЛКИЛ, C₃-C₇ - ЦИКЛОАЛКИЛ, ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛ, 3-БУТЕНИЛ, ФЕНИЛ, ФТОРФЕНИЛ ИЛИ МЕТОКСИФЕНИЛ И ЕСЛИ N=1, ТО R₁=H, R₂-H, метил или формил, R₃ и R₄ /независимо/ - H или галоген, трифторметил, метил, изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное C1 или заместителями, образующими другое бензольное кольцо, или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R - H или метил, обладающих антидепрессантным действием. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответственно замещенного 1-/1-фенилциклобутил/алканона с формамидом и муравьиной кислотой при 160-185°С. При необходимости, полученный замещенный N-/1-(1-фенилциклобутил/-алкил] формамид обрабатывают водным раствором HCL для получения соединений формулы 1, где R₂-H, или обрабатывают алюмогидридом лития или бис/2-метоксиэтокси/алюмогидридом NA для получения соединений фор-лы 1, где R₂ -метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если R₂-H или метил. 6 табл.

вых соединений в ряду замещенных фе- 35 ЭФИР°М и добавляют раствор гидрооки- нилциклоалкиламинов, обладающих вы-си натрия. Продукт экстрагируют эфиром, и эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют 1-Ј1-(3,4-дихлорфе- 40 нил)-циклобутил этиламин, т.кип. 112раженными антидепрессантными свойствами и не оказывающих побочного действия .

Пример 1. l-tl-(3,4-flHxnop фенил)-циклобутш этил-амина гидрохлорид.

Раствор 3,4-дихлорбензилцианида (25 г) и 1,3-дибромпропана (15 мл) в

118 С при 0,2 мм рт.ст. Амин растворяют в пропан-2-оле и концентрированной соляной кислоте и раствор упаривают досуха. Получают 2,7 г 1- 1безводном диметилсульфоксиде (150мл) 45 (3,4-дихлорфенил)-циклобутил этилами- добавляют по каплям в атмосфере азо-на гидрохлорида, т.пл., 185-195 С.

Пример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.

та к перемешиваемой смеси гидрида натрия (7,5 г), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30-35°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют по каплям пропан-2-ол (8 мл), а затем воду (ПО мл). Смесь отфильтровываПример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.

В условиях примера 1 получают N- формил-1- ()-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутил этиламин, т.кип. 124-125°С.

Промежуточный продукт выделяют фильтрованием после охлаждения реакют через диатомовую землю (целит), и ционной смеси. Затем формамид гидротвердый остаток промывают эфиром. лизуют концентрированной соляной .кислотой в метаноле. Получают гидрохлорид (3,4-дихлорфенил)-циклобуЭфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают, Получают 21,7 г 1-(3,4-дихлорфенил)-1тнл этил амина.

118 С при 0,2 мм рт.ст. Амин раство (3,4-дихлорфенил)-циклобутил этилами- на гидрохлорида, т.пл., 185-195 С.

Пример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.

В условиях примера 1 получают N- формил-1- ()-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутил этиламин, т.кип. 124-125°С.

Промежуточный продукт выделяют фильтрованием после охлаждения реактнл этил амина.

Примеры 3-6. Аналогично примеру 2 получают другие соединения, которые приведены в табл. 1.

Пример 7. N-Формил-1 - 1 (4-хлорфенил)- циклобутил бутиламин,

1-(4-Хлорфенил)-1-циклобутанкарбо- нитрил (15 г), полученный аналогично 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутанкарбо- нитрилу в примере 1, в безводном эфиПолученный кетон (37,0 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (9 мл) добав ляют к формамиду (23,5 мл) при 170° и температуру поддерживают при 175- 180°С в течение 5 ч. Добавляют допол нительную порцию муравьиной кислоты

ре (50 мл) добавляют к продукту реакции магниевых стружек (3,18 г) и бромистого пропила (15,99 г) в безводном эфире (50 мл). Эфир заменяют тет- jj (4,5-,мл) и смесь поддерживают при рагидрофураном и смесь нагревают при175-180°С еще в течение 15 ч. Смесь

перемешивании с обратным холодильни-экстрагируют эфиром, экстракт после

ком в течение 18 ч. Смесь охлаждают и добавляют лед, а затем концентрироупаривания дает вязкое масло, которо кристаллизуется в петролейном эфире

ванную соляную кислоту (.52 мл). Полу-20 (т.кип. 60-80СС). Получают 29,5 г

N-формил-1- 1-(3,4-дихлорфеннл)-цик- лобутил бутиламина, имеющего т.пл. ЮЗ-105°С.

ченную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 10 ч и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают, остаток перегоняют и получают 1-бутирил-1-(4-хлорфенил)-цик- лобутан, т.кип. 106-108°/0,3 ммрт.ст

Смесь кетона, полученного, как описано выше, (21 г) и 98% муравьино кислоты (6 мл) добавляют в течение 1 ч 30 мин к формамиду (15 мл) при 160°С. После окончания добавления температуру повышают до 180-185°С и поддерживают в этих пределах в течение 5 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Получают вязкую смолу, которая при нагревании с пет- ролейным эфиром (т.кип. 60-80°С) дае бесцветное твердое вешество, которое перекристаллизовывают из петролейно- го эфира (т.кип. 60-80°С). Получают 0,47 г N-формил- - 1-(4-хлорфенил)- циклобутил бутиламин, т.пл. 97,5- 98,5вС.

Пример 8. N-Формил-l- l- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амин.

Раствор 1-(3,4-дихлорфенип)-1-цик лобутанкарбонитрила, полученного по примеру (35,2 г), в эфире (100 мл) добавляют к раствору бромистого про- пилмагния, полученного реакцией бромистого пропила (32 г) со стружками магния (6,36 г) в эфире (100 мл). Эфир заменяют безводным толуолом и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют воду (200 мл), а затем концентрированную соляную кислоту (120 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в

течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют эфиром и после промывки, высушивания и упаривания экстракта остаток перегоняют и получают 37,1 г 1-бутирил-1-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутана, т.кип. 120-128°С при 0,25 мм рт.ст.

Полученный кетон (37,0 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (9 мл) добавляют к формамиду (23,5 мл) при 170°С, и температуру поддерживают при 175- 180°С в течение 5 ч. Добавляют дополнительную порцию муравьиной кислоты

(4,5-,мл) и смесь поддерживают при 175-180°С еще в течение 15 ч. Смесь

упаривания дает вязкое масло, которое кристаллизуется в петролейном эфире

0 (т.кип. 60-80СС). Получают 29,5 г

О

5

5

0

5

0

5

N-формил-1- 1-(3,4-дихлорфеннл)-цик- лобутил бутиламина, имеющего т.пл. ЮЗ-105°С.

Примеры 9-12. Аналогично получают другие соединения (табл. 2) общей формулы

CHR NHCHO

R5A Н

Пример 13. N-MeTnn-l- l- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амина гидрохлорид.

Продукт примера 7 (4,0 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) быстро добавляют к перемешанной смеси алюмогидрида лития (1 ,4 г) в безвод - ном тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч а затем охлаждают. Добавляют воду (15 мл), а затем 10%-ный раствор гидроокиси натрия (3 мл). Смесь фильтруют через диатомовую землю. Продукт экстрагируют эфиром, затем экстрагируют 5 н. соляной кислотой, водный слой подщелачивают и экстрагируют эфиром. После упаривания эфирного экстракта получают масло, которое растворяют в пропан-2-оле (5 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. Упаривание полученного раствора дает белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Продукт представляет собой гидрохлорид N-метил-1 - 0 - (3,4-дихлорфенил)-цик- лобутил бутиламина и имеет т.пл. 234- 235°С.

5

Примеры 14, 15. Аналогично примеру 13 получают другие соединения (табл. 3) общей формулы

CHRjNHCHj-HCl

Пример 16. И-Метил-1 П (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амина гидрохлорид .

Продукт примера 7 (10 г) в эфирно растворе (50 мл) добавляют к 703-ном раствору бис-(2-метоксиэтокси)алюмо- гидрида натрия в толуоле (40 мл) при 25-30°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. По каплям при охлаждении добавляет воду (25 мл и смесь фильтруют через диатомовую землю. Добавляют водную гидроокись натрия и получают эфирный экстракт. Эфирный экстракт промывают водой и продукт экстрагируют 5 н. соляной кислотой. На поверхности раздела появляется белое твердое вещество (т. пл. 232-235°С), которое отфильтровывают. Основание добавляют к водной фазе и осуществляют последующую эфирную экстракцию. Упаривание эфирного экстракта дает масло, которое растворяют в ;пропан-2-оле (5 мл) и к смеси добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. После упаривания досуха остается белое твердое вещество (т.пл. 233-236°С). Его пе- рекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 25 г гидрохлорида N-метил- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил 3 бутиламина, т.пл. 236-237°С.

Аналогично примеру 16 получают другие соединения (табл. 4), в случае, если исходный формамид был нерастворим в эфире, к перемешиваемой суспензии формамида добавляют раст- фор восстановителя формулы

И НМе-Ш

Ry

.1

Пример 31. Гидрохлорид 1- 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил.

Продукт примера 8 (4 г), диметило- вый эфир диэтиленгликоля (25 мл), воду (10 мл) и концентрированную соляную кислоту (10 мл) смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор промывают эфиром и перед проведением эфирной экстракции добавляют водный NaOH. Эфир

6

ный экстракт промывают рассолом и водой и при выпаривании получают масло. Масло (3,19 г) растворяют в смеси пропан-2-ола (4 мл) и эфира (20 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (1,5 мл). Растворитель упаривают под вакуумом. Повторное растворение в метаноле и упаривание под вакуумом дает смолу, которая затвердевает при нагревании под вакуумом. Продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 100- 120°С). После кристаллизации он име5 ет точку плавления 201-203°С. Получают 2,75 г гидрохлорида (3,4 ди клорфенил)-циклобутилЗбутиламина. Примеры 32-58. Аналогично описанному выше, получают другие соео динения (по мере увеличения размера группы R1 гидрохлориды целевых соединений становятся менее растворимыми в водной фазе и более растворимыми в органической фазе) формулы

СЩ,Шг НС1

5

приведенные в табл. 5.

Аналогично описанному выше получают 2,5 г (4-хлоро-2-фторфенил)-цик- лобутил бутиламин (56), т.кип. 99°С/ /0,05 мм рт.ст., гидрохлорид (2-фторфенил)-циклобутил бутиламина (57), т.пл. 175-177СС и гидрохлорид -(4-хлор-2-метил-циклобутил)бу- тиламина (58), т.пл, 188-190°С.

Пример 59. 2-Ј1-(4-Хлорфе- нил)-циклобутил -1-метилэтиламина гидрохлорид.

-(4-Хлорфенил)-циклобутилJ про- пан-2-он (25 г) и 98%-ную муравьиную

кислоту (10 мл) добавляют к формами- ду (22 мл) при 160°С. Температуру повышают до 175°С и смесь выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают, экстрагируют и . ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой и упаривают. Получают смолу, которую перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 40-60°С). Получают К-формил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил - -метилзтиламин, т.лл, 7173°С.

1 1-Формил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил )-1 -метил этил амин (11,06 г), полученный, как описано выше, нагревают

с обратным холодильником в течение 6 ч со смесью концентрированной соляной кислоты (34 мл), воды (34 мл) и диметилового эфира диэтиленгликоля (40 мл). Смесь охлаждают, промывают эфиром и подщелачивают раствором гидроокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и перегоняют. Получают (4-хлорфе- нил)-циклобутил J-1-метилэтиламин, т.кип. 119-121°С при 0,8 мм рт.ст.). Амин (2,65 г) растворяют в пропан-2- оле (15 мл) и добавляют- концентриро- ванную соляную кислоту до рН 2. До-, бавляют эфир (110 мл) и отфильтровывают кристаллы гидрохлорида (4-хлорфенил)-циклобутил J-1-кетил- этиламина, т.кип. 184-185 С.

П р и м е р - 60. Н-Метил-2- 1- (4-хло.рфенил)-циклобутил -1-метил- этиламина гидрохлорид.

70%-ный раствор бис-(2-метокси- этокси)алюмогидрида натрия в толуоле (35 мл) добавляют по каплям к раствору Ы-формил-2- 1-(4-хлорфенил)-цик лобутид -1-метилэтиламина, полученного по примеру 31 (5 г), в безводном эфире (110 мл) при охлаждении, чтобы поддерживать температуру ниже 10е С. Температуру поднимают примерно до 25°С, а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч Реакционную смесь выливают в смесь колотого льда и концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь промывают эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают и выпаривают. Получают жидкость, которую растворяют в петролейном эфире (т. кип. 40-60°С). Через раствор барбо- тируют газообразный хлористый водород, чтобы осадить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из про пан-2-ола. Получают гидрохлорид N-ме тил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил J-

1-метилэтиламина, т.пл. 192-194 С.

Антидепрессантную активность предлагаемых соединений определяют по

способности соединений обращать гипо

термический эффект резерпина (известным способом). Самцов мышей штамма Чарльз Ривер весом 18-30 г разделяют на труппы (по пять мышей) и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измеря

л 0

5 где,

0

5

0

ют орально температуру тела каждой мыши и затем вводят внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг ) в растворе в деио- низованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг. Количество введенной жидкости составляет 10 мл/кг живого веса. Через 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют темпера- туру у мышей и исследуемое соединение, суспендированное в 0,25%-ном растворе гидрооксиэтилцеллюлозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Через 3 ч у мышей снова измеряют температуру. Затем рассчитывают процент восстановления вызванного резерпином снижения температуры тела по формуле: температура через 27 ч - температура через 24 ч х 100 , температура через 5 ч - температура через 24 ч.

Для каждой группы из пяти мышей рассчитывают значение средней дозы, которая вызывает 50%-ное восстановление ().

Результаты экспериментов приведены в табл. 6.

Предлагаемые соединения являются малотоксичными. В указанных дозах они проявляют выраженное антидепрес- сантное действие, не вызывая ингиби- рования моноаминооксидазы, в отличие от наиболее близкого известного структурного аналога - 1-фенил-2- аминоциклопропана.

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1-(1- фенилциклобутил)-алкиламинов общей формулы

RtCH3 25где,

45

R3 НС (CH)n-NHR2

(I)

0,то R, - С С -алкил, С3 -С -,-циклоалкил, цик- логексилметил, 3-буте- нил, фенил, фторфенил или метоксифенил

1,то R, - водород, Fa - водород-, метил или фор- мил, К3и R«- (независимо) водород или галоген, трифторметил, метил, изопропил, метоксигрзшпа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное хлором или заместителями, образующими другое бензольное кольцо,

или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R, -. водород или метил, отличающийся тем, что замещенный 1-(I-фенилцикло- бутил)-алканон общей формулы

RI 9 .

(CHXn-C-tts

(II)

СИНОД-НС

Примечание. А- водная НС1 в метаноле; В - 1-валерип-1-(4-хлорфенил)-циклобутан получают в тетрагидрофуране, гидролиз проводят, используя концентрированную НС1 в метаноле; С - концентрированная НС1, ди- метиловый эфир диэтиленглнколя; D - концентрированная НС1 в метаноле.

Таблица2

если m 0, то если m в 1, то

- метил

иК,-,

водород, а

R 3 и Р.4 име

5

0

ют указанные значения, подвергают взаимодействию с формами- дом и муравьиной кислотой при 160- 185°С, после чего при необходимости полученный замещенный (I-фенил- циклобутил)алкилЗформамид обрабатыва ют водным раствором соляной кислоты для получения соединений общей форму лы (I), где R - водород, или обраг батывают алюмогидридом лития или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия для получения соединений общей формулы (I), где RI - метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если RJ - атом водорода или метил.

Таблица

1

Т,кип. свободного основания превышает при 1,0 мм рт.ст. В виде свободного основания.

Таблиц

.1482522

1 12 Таблица 3

Таблица 4

Примечание, а- температура кипения свободного основания 168°С/

/0,05 Мм рт.ст,

Диметиловый эфир диэтиленгликоля заменяют на диметило- вый эфир этиленгликоля

Таблица 6