Способ получения хлоргидрата 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанамида ( @ ) Советский патент 1988 года по МПК C07C103/19 

см

1 . 1443797 относится к улучшенноив п ны ю п

му способу получения хлоргидрата 2- -(аминометил)-Ы,М-диэтил-1-фенилиик лопропана (Z) (лекарственного препа рата мидалципрана) который может найти применение в химико-йормацетз- тической промышленности.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Пример 1,1 Фенилбталимидо 2-ме тшт 1-циклопропанкарбоновая кислота (Z).

Суспензию 52,56 г (0,3 моль) 1-(Ь нил-2-оксо-З-оксабицикло (3:1:3) гексана и 61 г (0,33 моль) Лталимид калия в 270 мл диметилсЬормамида выдерживают при перемешивании при 150 в течение 12 ч.

Полученный pacTBOD после охлаждения до комнатной температуры выливают в 1000 мл воды. После экстракции зтилацетатом водную фазу подкисляют уксусной кислотой, потом охлаждают льдом. Кислоту, которая кристаллизуется, отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этнола, получают 62,6 г вь0леуказанног соединения (выход 65%).

Хроматография в тонком cnoet (дв озшсь кремния - CF 254 Мерк) Rf 0 (хлороформ 85 - метанол 15).

ИК: (КВг) 5 С 0: 1775, 1710 и 1650

ПНР-спектр (CDCl): cf, м.д (ТМС 1,1 - 2 (п1, ЗН, циклопропановые); 3VJ (d, 2Н), CHiN); 7,15 (S, 5Н,

ароматические); 7,75 (S, 4Н, ароматические) ,

Описываемый процесс может быть 40 осуществлен в растворителяхj указанных в табл. 1,

П р и мер 2, Н,Н-Диэтил-1-фе- нил 2-фталимидометилциклопропанамид,

Суспензию экстраги этилацетатом. Органич мывают водой, сушат с Фильтруют и удаляют р пониженном давлении. раствора соляной кисл затем простого эфира кристаллов целевого с

В 30 мл хлористого тионила при пе-.с ход 71%), Т,пл, 180 .

Хроматография в то окись кремния - GF 24

ремешивании при комнатной температуре добавляют 16,2 г (0,05 моль) 1- -фенилфталимидо 2-метилциклопропан карбоновой кислоты. Получают раствор через 2 ч при комнатной температуре. На этой стадии может быть использован оксалилхлорид, процесс ведут при температзФе кипения.

Затем раствор кипятят в течение 2 ч. После удаления избытка хлористого тионила сырой хлорангидрид в растворе в 50 мл хлористого ме.тиле- на вводят по каплям в раствор 1053мл (0,1 моль) диэтиламина в 150 мл хло

0

5

0 панамида

ристого метилена при перемешивании и охлахщении ледяной баней. Вьщержи- вают в течение ночи при перемешивании при комнатной температуре, полученный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Добавлением простого изо- пропилового эфира получают 15,4 г указанного соединения (выхоп 82%), Т.пл. 131° ,

Хроматография в тонком слое (двуокись кремния CF 254 Меок); Rf 0,66 (хлороформ 95 - метанол 5).

ИК:(КВг) С 0:1630, 1705 и 1770 см .

ПМР-спектр (CDCl-j): с, м.д. (ТМС):

0

5

0,65 (t, ЗН. СНз); 1,15 (t, ЗН, СНз): 1,25 (т, 1П, циклопропановые); 1,5- 2,3 (т, 2Н, циклопропановые); 3-3,7 (т, 5Н, CHiN, цикло-CH-N): 4,15 (dd, , цикло-CH-N); 7,1 (S, 5Н, ароматические); 7,6 (m, 4Н, ароматические) . Сравнш-Еые результаты получают, заменяя хлористый метилен хлороформом.

Пример 3. Хлоргидрат 2-(ами- номе тил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопропанамида

а) Суспензию 18,82 г (0,05 моль) соединения по примеру 2 в 95 мл водного 40%-ного раствора метиламина выдерживают при перемешивании при ком- натнЪй температуре в течение 5 ч.

Суспензию экстрагируют 3 раза . этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия. Фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. После добавления раствора соляной кислоты в этаноле, затем простого эфира получавот 10 г кристаллов целевого соединения (выход 71%), Т,пл, 180 .

(дву

Хроматография в тонком слое: окись кремния - GF 245 Мерк),

Rf 0,43 (хлороформ 84 - метанол 14),

ИК:(КВг) С 0:1610 см ,

ПМР-спектр (ВлО): d , м.д. (ТМС) : 0,8 (t, ЗН, СНз); 1,15 (t, ЗН, СН О; 1,5-2,1 (ш, ЗН, циклопропановый); 3-3,7 (т, CH,N); 7,3 (S, ароматические) ,

б) Суспензию 60 г (0,159 моль) соединения по примеру 2 в 60 мл этаноламина выдерживают в течение 1 ч при 90°С при перемеишвании.

314

После цобавления 300 мл ледяной воды экстрагируют 3 раза этилацета- том.

ОрганическуЪ фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильт- руют и удаляют растворитель при по- ниженном давлении.

После добавляют 3 н соляной кислоты в этаноле, затем простого эфира получают 39,7 г кристаллов целевого соединения (выход 88%). Т.пл. 178- 180°С. В сходных УСЛОВИЯХ использованы различные оксиалкиламина (таблица 2).

Формула изобретения

Способ получения хлоргидрата 2- -(аминометил)-Н,Ы- диэтил-1-фенил- циклопропанамида (Z) на основе 1-фе- нил-2-оксо-З-оксабицикло (3,1,3) гексана и тионилхлорида формулы

N.

СН2СНз СН2Сг1

на основе 1-фенил-2-оксо-З-оксабицик- ло(3,1,3) гексана формулы

j,

OL

0

и тионилхлорида, отличающий- с я тем, что, с целью повышения вы-, хода целевого продукта, 1-фёнил-2- оксо-3-оксабицикло (3,1,3) гексан подвергают взаимодействию с фталими- дом калия в диметилформамиде или в диме- тилсульфоксиде, или в 2-метилпирро- лидоне, или в диметилацетамиде при 135-200°С, вьщеленную 2-(фталимидо5 метил)-1-фенилциклопропановую кислоту формулы

он о

обрабатывают тионил- или оксалилхло- ридом при кипячении, образующийся хлорангидрид 2-(фталимидометил)-1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диэтиламином в хлористом метилене или хлороформе, полученньй Ы,К-диэтил-2-(фталимидо- метил)-1-фенилциклопропанамид подвергают действию низшего алкил- или оксиалкиламина и образующийся 2-(ани- нометил)-N,N-диэтил-1-фенилциклопоо-. панамид действием соляной кислоты переводят в целевой хлоргидрат.

Т а б л и ц а 1

Изобретение касается амидов карбоновых кислот, в частности способа получения хлоргидоата 2-(ами- нометил)-Н, N-пиэтил-1 -(Ьенилциклопро- панамида (Z), КОТОРЫЙ может быть использован в химико-фярмацевтической промышленности. Цель - повьшение выхода целевого продукта. Синтез целевого продукта ведут реакцией 1-Фенил- 2-оксо-3-окса6ициклоСЗ, 1,3 гекса- на с фталимидом калия в среде диме- тилформамипа или диметилсульфоксипа, или 2-метилпирролидона, или диметил ацетамила при 135-200°С с выделением 2-(фталимидометил)-1-Аенилциклопро- пянкарбоновой кислоты. Последнюю обрабатывают тионил- или оксалилклп- ридом при кипячении, а образовавшийся хлорангидрид 2-(фталимидометшт)-1- -фенилциклопропанкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диэтиламином в среде . или . Полученный N,Н-диэтил-2-(фталимидометил)-1-фе- нилциклопр.опанамид подвергают действию низшего алкил- или оксиалкилами- на и образовавшийся 2-(аминометйл)- -N,N-яиэтил-1-бенилциклопропанамид обрабатывают НС1 с получением целевого хлоргидрата. Способ позволяет ПРОВОДИТЬ процесс с выходом на пео- вой стадии 15-61%, на второй стадии до 82% и на третьей стадии 67-83%. 2 табл. (У) 1 00 ч со

ДМ(А

Метилпир- ролидон

150 150 150 150 165 200

5/100

ДМСО

135

10

46

180

Редактор Н. Л.азаренко

Составитель В. Волкова Техред Л.Олийнык

Заказ 6402/58

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Таблица 2

Корректор Г. Решетник

Подписное