Способ получения 4,5,6,7-тетрагидробензимидазольных производных Советский патент 1993 года по МПК C07D235/26 A61K31/415 

Цель изобретений - синтез новых соединений в рядутетрагидробензимидазолов, являющихся сильнодействующими 5-НТз антагонистами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы I, заключающимся во взаимодействии анилинового производного общей формулы

(II)

где Ri, R2, RS и R4 имеют указанные значений с 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- (тио)карбоновой кислотой общей формулы

й.Ж.

HQ-C

(НО

в которой RB, Re, :и X имеют указанные значения,.; . :;:,-. .. ::.: . У. : П р и м е р 1 , 4-Мйтил 2-нитроанилин (30 г, 197 ммоль) растворяют в 500 мл хлор истого метилена и жидкую смесь из 52 мл (1,378 моль) муравьиной кислоты и 31 мл (328 ммоль) уксусного ангидрида по каплям добавляют к раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель перегоняют при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают эфиром, чтобы получить 34,7 г (97,7%) 11-{4-метил-2тнитрофенмл)-формамидэ. Физико-химические свойства: ЯМР-фМСО-de, тетрзметилсилан (ТМС); 100МГц):;v

2-40 (ЗН, синглет, СНз), 7,55 (1Н, двойной дублет, 10 Гц, 1 Гц, АгН), 7,90 (2Н, уширенный синглет, АгН), 8,40 (1Н, уширенный синглёт, СНО), 10,40 (1Н, уширенный синг- лет,11Н).,

Масс-спектр (Е 17): м/е 180 (М+) П р и мер 2. В токе аргона к 400 мл сухого диметилформамида добавляют 8,1 г (202 ммоль)гидрида натрия (60%-ного:в масле) и смесь охлаждают до 5-10°С. К смеси по каплям добавляют 34,7 г (192 ммоль) N- (4-метил-2-нитрофенил)-формемида (раствор в 150 мл сухого диметилформамида). Смесь перемешивают при 50°С в течение часа. После охлаждения заново до 5-10°С к смеси добавляют 18 мл {289 ммоль) йодистого метила (раствор в 30мл сухого диметилформамида). Реакционную систему перемешивают при комнатной температуре в течение 16ч, После растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл воды, за которым следует экстракция зтилацетатом. После промывки

этилацетатного слоя насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивания над безводным сульфатом магния отгоняют при пониженном давлении растворитель.

Полученные кристаллы промывают н-гекса- ном, чтобы получить 31.2 г (83,4 %) М-метил-(4- метил-2-нитрофенил)-формамида. Физико-химические свойства: ЯМР (DMCO-d6, TMC, 100 МГц):

д 2,44 (ЗН, дублет, 1 Гц, СНз), 3.10, 3,40 (ЗН, синглет, М-СНз), 7,60 (2.Н. мультиплет, АгН), 7,90 (1Н, дублет, 14 Гц. АгН), 8,18 (1Н, дублет, 8 Гц, СН О).

Масс-спектр(ГАВ, Роз):м/е 195().

Л рим ерЗ.К 400 мл этанола добавляют Ы-метил-М-(4-метил-2-нитрофенил)-форма- мид (20 г, 103 ммоль) и к смеси по каплям добавляютпри800Сраствор54г(310ммоль) гидросульфита натрия в 300 мл воды, Поеле перемешивания при 80°С в течение 7 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл 1N

водного раствора гидроокиси натрия, после

чего следует экстракция этилацетатом. Ор- ганический слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученные кристаллы промывают эфиром, чтобы получить 10,0 г (67,3%) 1,5-диметил- бензимидазола.

Физико-химические свойства: ЯМР (pMCO-d6, TMG, 100 МГц): д 2,44 (ЗН, синглет. СНз). 3,82 (ЗН, син- глет, N-Me), 7,10 (1Н, двойной дублет, 8 Гц, 1 Гц, АгН), 4,75 (2Н, мультиплет, АгН), 8,10 (|Н, синглет, 2-Н).

Масс-спектр (Е1):м/е 146 (М4). Прим е р 4. К 250 мл воды добавляют (58,1 ммоль) 1,5-диметилбензимидазо- лаи к смеси при 50-60°С по порциям добавляют 21 г (133 ммоль) перманганата калия. Смесь перемешивают в течение 2 ч при той ;же самой температуре. После охлаждения смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 1N раствор соляной кислоты, чтобы довести рН до 4. Перегонка при пониженном давлении дает 20,2 г (включая неорганические вещества) хлоргидрата 1-метилбензимида- эол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: / ЯМР (СНзОД, ТМС. 100 МГц): 54,20(ЗН, синглет, N-Me), 8.05 (1Н, двойной дублет, ю Гц, 1 Гц, АгН), 8.35 (1Н. двойной дублет, 10 Гц, АгН), 8,50(1 Н, квартет, 1 Гц, АгН), 9,54 (1Н, синглет, 2-Н).Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 177 (, в виде свободного основания).

Пример 5. К 300 мл метанола добавляют 20,2 г (включая неорганические вещества) хлоргидрата 1-метилбензимида- зол-5-картбоновой кислоты и к смеси до- бавляют 5 мл конц. соляной кислоты, после чего следует нагревание при температуре кипения с обратным спеканием флегмы в течение 7 ч. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют 200 мл воды. К смеси добавляют при 5-10°С 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 9-10, за которым следует экстракция этилацетатом, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают эфиром, чтобы получить 4.8 г метилового эфира 1-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты (43,6% в расчете на 1,5-диметил- бензимидазол).

Физико-химические свойства: ЯМР (DMCO-de, ТМС, 90МГц): д 386 (6Н. синглет, N-Me, СООМе), 7.65 (1Н. двойной дублет, 10 Гц, 1 Гц АгН), 7,94 (1Н, двойной дублет, 10 Гц, 1Гц, АгН(, 8,24 (1Н дублет, 1 Гц. АгН), 8,32 (1Н, синглет, 2-Н). Масс-спектр (Е1): м/е 190 (М+).

Описанное выи)е соединение (4.8 г) растворяют в 26,6 мл 2N серной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 7,2 г сульфат метилового эфира 1-метилбензимидазол-5- карбоновой кислоты.

-.Примере. В автоклав загружают 6,6т (22,9 ммоль) сульфата метилового эфира 1-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты, 60 мл уксусной кислоты и 3,0 г 5 %-ного родий-угольного порошка и гидрирование проводят при 80°С в течение 92 ч под давлением 60 атм. После охлаждения родий- угольные порошки отфильтровывают и фильтрат отгоняют при пониженном давлении. После этого к остатку добавляют 200 мл воды, к смеси добавляют при 0-5°С 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довесит рН до 9-10, за которым следует экстракция этилацетатом. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют, чтобы получить 3,45 г (77,7%) метилового эфира 1-метил- .4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбон овой кислоты (масло).

Физико-химические свойства: ЯМР (GDCb.TMC, 100 МГц): 6 1,70-3,00 (7Н, мультиплет, СНахЗ.СН), 3,50 (ЗН, синглет, М-СНз), 3.70 (ЗН. синглет. СООСНз), 7,30 (СН, синглет, 2-Н).

Масс-спектр (Е1): м/е 194 (М4).

Пример. К 130 мл метанола добавляют 3,5 г (17,7 ммоль) метилового эфира 1-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазоЛ-5-к арбоновой кислоты, затем к смеси добавля- ют 3,53 г (88,3 ммоль) гидроокиси натрия в 15 мл воды, за которым следует нагревание при температуре кипения с. обратным стека- нием флегмы в течение 5ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к ос- татку добавляют 100 мл 1N соляной кислоты. Смесь отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 8,5 г (включая 57 мас.% NaCI) хлоргидрата 1-метил-4,5,6:7- тетрагидробензимидазол-5-карбо новой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР (СРзОО, ТМС, 60 МГц): (52,00-3,10(7Н, мультиплет, СНахЗ, СН), 3,80 (Зн, синглет, М-Ме), 8.75 (Ж, синглет, 2-Н).

Масс-спектр (Е1): м/е 180 (М+, в виде свободного основания).

П р им ер 8, Смесь 5,0 г (32,8 ммоль) 3,4-диаминобензойной кислоты, 50 мл конц. соляной кислоты и 10 мл (0,175 моль) уксусной кислоты нагревают при 100°С ... в течение 24 ч, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, чтобы получить 6,6 г (94,5%) хлоргидрата 2-метилбензими- дазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР (DMCO-de, ТМС. 90 МГц): 6 2.85 (ЗН, синглет, 2-СНз). 7,84 (1Н. двойной дублет, 8 Гц, 1 Гц, АгН),8,05 (Ж, двойной дублет. 8 Гц, 1 Гц, АгН), 8,24 (1Н, дублет, 1 Гц, АгН).

Масс-спектр (FAB, Pos): с/е 177 (М +1, в виде свободного основания).

Приме р 9. К 200 мл метанола добав- ляют 6,6 г (32,5 ммоль) хлоргидрата 2-метил- бензимидазол-5-карбоновой кислоты и к смеси добавляют Б мл конц. соляной кисло- ты, за которым следует нагревание при температуре кипения с обратным стенканием флегмы в течение 8 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл воды. К смеси добавляют 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 9-.10, затем смесь экстрагируют этилацётатом. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют, чтобы получить 5,5 г (93,2%) метилового эфира 2- метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты. Физико-химические свойства: ЯМР (CDCI3, ТМС, 60МГц): 52,65(ЗН. синглет. 2-СНз). 3,90(ЗН, синглет. ОСНз), 7,65 (2Н, АВ-квартет, Гц, 5у 21 Гц, АгН), 8,20(1 Н. синглет. АгН).

. Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 191 (M+-H).

Описанное выше соединение 5,7 г растворяют в 30 мл 1 N соляной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 6,3 г хлоргидрата метилового эфира 2-метилбензимидазол-5- карбоновой кислоты.

П р и м е р 10. В автоклав загружают 6,8 г (30 ммрль) хлоргидрата метилового эфира 2-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты, 6,0 г 5%-ного палладия на сульфате бария и 140 мл уксусной кислоты и гидрирование проводят при 80°С в течение 115 ч под давлением 60 атм при перемешивании. После охлаждения отфильтровывают 5%-ный палладий на сульфате бария и фильтрат отгоняют при пониженном давлении, К остатку добавляют 200 мл воды, затем к смеси при 0-5°С добавляют 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довести р.Н до 9-10, за которым следует экстракция этилацетатом. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлористого метилена и метанола (10:1), чтобы получить 0,70 г(12,0%) метилового эфира 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5 карбоновой кислоты,

физико-химические свойства:

д 1,80-3,00 (7Н, мультиплет, СН2хЗ, СН), 2,35 (ЗН, синглет, 2-СНз), 3,70 (ЗН, синглет, ОСНз), 9,90(1 Н, синглет, NH).

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 195 (М+ ++).

Пример 11, NaOH/MeOH.

К 40 мл метанола добавляют 0,70 г (3,6 ммоль) метилового эфира 2 метил-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты, затем к смеси добавляют раствор 0,74 г (18,5 ммоль) гидроокиси натрия в 2 мл воды, за которым следует нагревание при температуре кипения с обратным отеканием флегмы в течение 16 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем к остатку добавляют 100 мл 1N соляной кислоты, Смесь отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 1,6 г (включая 58 мас.% NaCI) хлоргидрата 2-метил-4,5,6,7-тетрагид- робензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР (СОзОО, ТМС, 60 МГц):

2,00-3,00 (7Н, мультиплет, СН2, СН), 2,60 (ЗН, синглет, 2-СНз).

Масс-спектр (Е1): м/е 180 (Мз+, в виде свободного основания).

П р им е р 12, К 5 мл хлористого тионила добавляют 0,60 г (2,95 ммоль) хлоргидрата 4,5.б,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты, затем смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч. После этого отгоняют при пониженном давлении хлористый тио- нил и к остатку добавляют 10 мл хлористого

метилена, 0,4 мл (3,57 ммоль) орто-анизиди- на и 1,0 мл (7,22 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при ком- Натной температуре в течение 18 ч. Смесь промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаточное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан: метанол 10:1). К 0,22 г получающегося пенистого вещество добавляют 0,10 г фумаровой кислоты в этаноле, чтобы получить фумарат. Фумарат пе- рекристаллизовывают из смеси этилацетата

и метанола (10:1), чтобы получить фумарат 0,8 гидрат М-(2-метилоксифенил)-4,5,6,7-тет- рагидробензимидазол-5-карбоксамида. Физико-химические свойства: Температура плавления: 168-170°С,

Элементарный анализ (в виде

Ci9H2iN306 0.8 Н20):

Вычислено, %: С 56,79; Н 5,67; N 10,46. Найдено, %: С 56,91; Н 5,62; N 10,42. ЯМР():

д (м.д.) 2,20 (2Н, широкий синглет, СН2), 2,90.

(5Н, мультиплет, СН2х2. СН), 3,84 (ЗН, синглет, ОСНз), 6,90 (ЗН, мультиплет, Н ароматического ядра), 7,50 (1Н, широкий сигнал, 2-ОН), 7,96 (1Н, синглет, CONH), 8,35. (1Н, двойной дублет, 9 Гц, 1 Гц, Н ароматического ядра).

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М+, в виде свободного основания),

Пример 13. В 0,7 мл хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин 0,13 г хлоргидрата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбон - овой кислоты (содержащего хлористый натрий), после этого летучие компоненты отго- няют при пониженном давлении. Полученный остаток добавляют к раствору 0,14 г 2-аминоацетофенона и 0,15 мл триэтиламина в 2 мл хлористого метилена

при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем к смеси добавляют 5 мл водного раствора карбоната натрия, за которым следует экстракция хлороформом.

Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают затем колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ-метанол), чтобы

получить 0,14 г М-(2-ацетилфенил)-4,5,6.7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида. Путем обработки основания раствором фу- маровой кислоты в смеси метанола и ацето- нитрила получают 0,15 г фумарата М-{2-ацетилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробенз имидазол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 94-98°С.

Элементарный анализ (в виде Ci6Hi N302 -0,5 Н20 -0.5 СНзСМ).

Вычислено, %: 058,80; Н 5,52; N 11,43.

Найдено, %: С 58,81; Н 5,38; N 11,43.

Масс-спектр (Е1): м/е 283 (М+, в виде свободного основания).

Следующие соединения получают по способу, описанному в примере 13.

Пример 14. Фумарат К1-(2 метилтио- фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- карбоксамид.

Физико-химические свойства:

Температура плавления 143-145°С (мета нол-а цёто н ит рил).

Элементарный анализ (в виде СшНпМзОЗ -С4Н404 -0,2 Н20 -0,15 CH3CN).

Вычислено. %: С 56.10; Н 5,33; N 10,68; S7.76.

Найдено. %: С 56,12; Н 5,28; N 10.50; 87,77.-.

Масс-спектр (Е1): м/е 287 (М , в виде свободного основания).

П р и мер 15. Фумарат М-фенил-4,5,6,7- тетрагидрообензимидазол-5-карбоксами- да.

Физико-химические свойства

Температура плавления: 186-188°С.

Элементарный анализ (в виде CuHisNsO -3/4 С4Н404-0,7 Н20).

Вычислено, %: С 59,88; Н 5,73; N 12,32.

Найдено, %: С 59,89; Н 5,58; N 12,26.

Масс-спектр (FAB.Pos): м/е 242 (М4+1, в виде свободного основания).

П р и.м е р 16. 0,5 фумарат М-(2-бензи- локсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 199-201°С(ме- танол-ацетонитрил).

Элементарный анализ (в виде Ci2H2iN302 -0,5C4H404).

Вычислено, %: С 68.13; Н 5.72; N 10.36,

Найдено, %: С 68,18; Н 5,83; N+10,36.

Масс-спектр (Е1): м/е 347 (М+, в виде свободного основания).

П р и м е р 17. Фумарат 1М-(2-феноксифе- нил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ка рбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 182-183°С(ме- танол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в виде C2oHigN302-OiH404 -0,2 Н20). Вычислено, %: С 63,63; Н 5,21, N 9,27.

Найдено, %: С 63,70; Н 5,24; N 9,23. . Масс-спектр (Е1): м/е 333 ,(М+, в виде свободного основания).

П р им е р 18. Фумзрат Ы-(3-хлор-6-ме- токсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства: Температура плавления: 149-152°С(ме- танол-ацетонитрил),

Элементный анализ (в виде С15Н1бС1МзО2 -С4Н404 -0.7 Н20).

Вычислено, %: С 52,53; Н 4,96; N 9,62; CI8.16.

Найдено, %:С 52,49; Н 4,98; N 9,67; C.I 8,32.

Масс-спектр (Е1): м/е 305, 307 (М+, в виде свободного основания).

П р им ер 19. М-(2-Метилфенил 4.5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид. Физико-химические свойства: Температура плавления: 100-105° С (этилацетат). ЯМР (СОСЬ-СОзОО-ТМС): о.м.д. 2,00-3,00 (7Н, мультиплет, СН2 и СНз) 2,25(ЗН,синглет, Me), 7,10-7,50(5Н, мультиплет, АгН).

Масс-спектр (Е1): м/е 255 (М4). П р и м е р 20. Фумарат М-(2-бромфенил - 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самида.

Физико-химические свойства: Температура плавления 98-100°С (эти- лацетат-метанол).

Элементарный анализ (в виде СщН14Вг- N30 -С4 Н404).

Вычислено, %: С 49,55: Н 4,15: N 9,63; Вг 18,31.

Найдено, %: С 49.27; Н 4,02 N 9.44; Вг 18,55..

Масс-спектр (FAB): м/е 320, 322 (М4 +1,

в виде свободного основания).

П р и м е р 21. Фумарат М-{2-метоксикар- бонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства: Температура плавления: 95-97°С (эти- лацетат-метанол).

Элементарный анализ (в виде

C16H17N302 C4H404).

Вычислено, %: С 57,59; Н 5,63; N 11,19. Найдено, %: С 57,30; Н 5,23; N 11,00. Масс-спектр (FAB): м/е (М41, в виде свободного основания).

П р и м е р 22, Фумарат М-(2-нитрофе- нил)-4,5,6,7 тетрагидробензщимидазол-5- карбоксамида,

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 144-146°С (этилацетат-метанол).-ч

Элементарный анализ (в виде Ci4Hi4N403 ).

Вычислено, %: С 53,73; К 4,50; N 13,92.

Найдено, %: С 53,89; Н 4,30; N 13,71.

Масс спектр (FAB); м/е 287 (М+ +1, в виде свободного основания).

Пример 23. Фумарат (2-метоксифе- нил}-М-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 124-127°С(ме- танол4ацетонитрил).

Элементарный анализ (в виде

C16H19N302 -С4Н404 -0.7Н20).

Вычислено, %: С 58,02; Н 5,95; N 10,15.

Найдено, %: С 57.89; Н 5,66; N 9,87.

Масс-спектр (Е1): м/е286(М++1), в виде свободного.основания.

П р и м е р 24. Фумарат М-(2-этоксифе- нил)-4,5,б,7-тетрагидробензимидазол-5-ка рбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 89-92°С (этилацетат-метанол}.

Элементный анализ (в виде СиеЖэМзОг С4Н404).

Вычислено, %: С 59,84. Н 5,77; N 10,46.

Найдено, %: С 59,55; Н 5.74; N 10,33.

Масс-спектр (FAB): м/е 286 (М+, в виде свободного основания).

П р и м е р 25. 0,5 фумара М-(3-метокси- фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- карбоксамида,

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 195-196°С (ме- танол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в виде CisHiyNsOa

0,5С4Н404).

Вычислено, %: С 62.00; Н 5,81; N 2,76. Найдено, %; С 61,87. Н 5,85; ,46. Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М4, в виде свободного основания).

П р и м е р 26. Фумарат М-(2-бутилоксй- фенил.б.бД-тетрагидробензимидазол-б- карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 157-160°С(ме- танол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в виде-С1вН2з№02 JC4H404 -0,4 Н20).

Вычислено. %: С 60,51; Н 6,42; N 9.62.

Найдено, %: С 60,21; Н 6,10; N 9,71.

Масс-спектр (К1): м/е 313 (М, в виде свободного основания).

П р и м е р 27. 0,5 Фумарат М-(4-меток- сифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол- 5-карбоксамида,

Физико-химические свойства: Температура плавления: 217-218°С (мета н ол-а цетон итрил).

Элементный анализ (в виде Ci7HigN304-0,2H20).

Вычислено, %: С 61.33; Н 5,87; N 12.62. Найдено, %: С 61.28; Н 5,84; N 12,61. Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М+, в виде свободного основания).

5 п ример28. К 10 мл толуола добавляют 0,24 г (0,88 ммоль) М-(2-метоксифенил,- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок саМида, полученного в примере 1, и к содержимому дополнительно прибавляют 0,36 г 0 (0,89 ммоль) реагента Лавессона, за которым следует нагревание при 110-120°С в течение 16 ч. После охлаждения отгоняют толуол и к остатку добавляют 20 мл воды. К смеси добавляют 1N раствор гидроокиси на- 5 трия. чтобы сделать ее щелочной. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороофрмную фазу высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем фильтрат перегоняют при пониженном давлении, Ос- 0 таток разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После этого к 0,20 г получающегося пенистого.вещества добавляют 0,08 г (0,69 ммоль) фумаровой кислоты, чтобы превратить его 5 (вещество) в фумарат, затем фумарат пе- рекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола (10:1), чтобы получить 0,12 j (34,3%) 1,2 фумарата М-(2-метоксифенил): 4.5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-тиокар 0 боксами да.

Физико-химические свойства: Температура плавления: 218-219°С. Элементный анализ (в виде

C15H17N30-1/2C4H404).

5 Вычислено. %: С 59,11; Н 5,54; N 12,16; S9.28.

Найдено, %: С 58,91; Н 5,46; N12,01; S 9,68.

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 288 (М +1, 0 в виде свободного основания).

П р и м е р 29. В растворе 15 мл этанола при обычном давлении каталитически гидрируют 0,24 г М-(2-бензилоксифенил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок

5

самида, используя в качестве катализатора 30 мг 10%-ного палладия на угле. После реакции катализатор отфильтровывают, реакционный раствор концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии

на силикагеле (3 г), (56) М-(2-оксифенил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самида, часть которого очищают в форме фумарата.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 203-205°С(ме- танол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в виде СнН-шМзОа 0,6С4Н404-0.5Н20).

Вычислено, %: С 58,25; Н 5,59; N 12,96.

Найдено, %: С 59,21 ;Н 5,32; N+12,90.

Масс-спектр (Е1): м/е 257 (М , в виде свободного основания).

Пример 30. К 1,4 т (2,7 ммоль) хлор- гидрата 1-метил-4,5,6,7,-тетрагидробензи- мидазол-5-карбоновой кислоты (включая. NaCI)- полученного в примере 1. добавляют 10 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. После этого при пониженном давлении отгоняют хлористый тионил и к остатку добавляю1т 10 мл хлористого метилена, затем к смеси добавляют при температуре от 0 до 4°С 0,50 мл (4,4 мммоль)орто-анизидинаи 1,0 мл (7,2 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при комнатной температуре в течение 21ч. К реакционной смеси добавляют 40 мл хлористого метилена и смесь промывают 1N раствором гидроокиси натрия, затем ее высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и элюрируют смесью хлористого метилена-мётанола-аммиачной воды (10:1:0,1). Растворитель отгоняют и получающиеся кристаллы перекристаллизо- вывают из этилацетата, чтобы получить 0,18 гидрата М-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетра- гидробензимидазол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 94-96°С,

Элеметный анализ (в виде CieHigNaCh Н20).

Вычислено, %: С 63,34; Н 6,97: N 13.85.

Найдено, %: С 63,02; Н 6.92; N 13,74.

Масс-спектр (Е1): м/е 285 (М4).

Пример 31. К 0.50 г (0,97 ммоль) хлоргидрата 2-метил-4,5.6.7-тетрагидро- бензимидазол-5-карбоновой кислоты (включая 58 мас.% NaCI), полученного в примере -2, добавляют 5 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. При пониженном давлении отгоняют хлористый тионил и к остатку добавляют 10 мл хлористого метилена, затем к смеси добавляют при температуре от 0 до 5°С, 0,20 мл (1,78 ммоль) орто4анизидина и 0,40 мл (2,89 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После добавления 50 мл хлористого метилена смесь промывают IN раствором гидроокиси натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. После этого растворитель отгоняют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлористого метилена-метанолааммиачной воды (10:1:0,1). Растворитель отгоняют и получа- ющиеся бесцветные кристаллы перекри- сталлизовывают из этилацетата, чтобы получить 0,10 г(37,0% моногидрата Ы-(2-ме- токсифенил)-2-метил-4,5,б,7-тетрагидробе нзимидазол-5-карбоксамида. Физико-химические свойства:

Температура плавления: 108-110°С.

Элементный анализ (в виде Ci6Hi9N302-1,05H20).

Вычислено, %: С 63,16; Н 6,98; N 13,81. Найдено. %: С 62,75; Н 6,98; N 13.84.

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е (М+ +1, в виде свободного основания).

П р и м е р 32.

а)В автоклаве растворяют40,0 гсульфа- та метилового эфира бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 600 мл уксусной кислоты и гидрирование проводят при 80°С в течение 5 ч под давлением 60 атм, используя 11 г 10%-ного палладия на угле в качестве

катализатора. После отфильтровывания катализатора маточник концентрируют при пониженном давлении и получают 41.0 г (выход 101%) маслообразного сульфата метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5карбоновой кислоты.

б)В 350 мл воды и 340 мл конц. соляной кислоты растворяют 41,0 г маслообразного сульфата сложнго эфира, описанного в (а), после чего перемешивают при 100°С в течение 3 ч. После концентрирования получающиеся кристаллы промывают ацетоном, чтобы получить 29,6 г (выход 76,8% в расчете на сложный эфир бензимидазола) 4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: Температура плавления: 145-148°С. ЯМР (в de-DMCO): д 1,60-3,00 (7Н, мультиплет), 8,84 (1Н, синглет). Масс-спектр (Е1): м/е 166 (М+, в виде свободного основания).

Масс-спектр (CI): м/е 167(М++1, в виде свободного основания).

Пример 33. Хлоргидрат 1-метил- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-6-карбон овой кислоты.

а) Раствор 9,10 г 3,4-динитротолуола в 100 мл 30%-ного метиламина в метаноле

подвергают реакции при 150°С в течение 6 ч в запаянной трубке. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлений и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 г). Элюирование смесью этилацетата и гексана (Д:3) дает 7,95 г (96%) 3-(М-метиламино)-4-нитротолуо- ла.

Физико-химические свойства:

ЯМР (CDCJ3): -. .

6 2,37 (ЗН, синглет), 3,16 (ЗН, синглет).

6,30-6,71 (2Н, Мультиплет), 8,00 (1Н, дублет, J-9 Гц).

б)в 200 мл метанола растворяют 7,95 г 3-(М-метиламино)-4-нитрдтолуолэ и смесь каталитически восстанавливают, используя в качестве катализатора 1,0г 10%-ного палладия на угле. После отфильтровывания катализатора реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 6,60 г (101%) 1-амино-4-метил-3- /М-метиламино)-бензола.

Физико-химические свойства: ЯМР(СОС1з) д 2,24 (ЗН. Синглет), 2,82 (ЗН, синглет), 4,10 (ЗН, широкий, сигнал, синглет), 6,33-6,80 (ЗН, мультиплет).

в)Смесь 6,60 г 1-амино-4-метил-2-(М-ме- тилаМино)-бензола и раствора 3,5 мл муравьиной кислоты в 50 мл 4NHCI перемешивают при 100°Св течение 3,5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. После промывания этилацета том водную фазу делают щелочной водным раствором карбоната калия, за котррым следует экстракций хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором хлористогб натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (40т). Элюирование этилаце- татом, за которым следует перекри аллй- зация из смеси этилацетата и гексана, дает 4,01 г (57%) 1,6-диметилбёнзимидазола.

Физико-химические свойства: ЯМР(СРС1з): б 2,51 (ЗН, синглет), 3,76 (ЗН. синглет), 7,09 (1Н, дублет, Гц). 7,14 (1Н, синглет), 7,65 (1Н, дублет, Гц), 7,73 (1Н, синглет).

г)Водный раствор (100 м л) 3,95 г 1,6-ди- метилбензимидазола и 10 г перманганата калия перемешивают при 50°С в течение 2 ч и к смеси дополнительно добавляют еще 2 г перманганата калия. Смесь перемешивают при 80°С в течение дополнительных 2 ч. После фильтрации нерастворимых веществ фильтрат подкисляют до рН 4с помощью 1N соляной кислоты и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 7,33 г 1-метилбензимидазол-6-карбоновой кислоты в виде смеси с хлористым калием.

Вышеуказанное соединение нагревают

При температуре кипения с обратным стека- Мием флегмы в 150 мл метанола в течение ночи в присутствии 3 мл конц. серной кислоты, Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к концентрату

добавляют воду. После промывки этилаце- татом водный слой подщелачивают водным раствором карбоната калия, за которым следует экстракция этилацетатом. Этилацетат- ный слой промывают насыщенным водным

раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, чтобы получить2,90 г (56%) метилового эфира 1-метилбензимидазол-6-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР (CDCI3): д 3,82 (ЗН, синглет), 3,91 (ЗН, синглет), 7,71 (1Н, дублет. Гц). 7,84- 8,20 (ЗН, мультиплет).

В 40 мл этанола растворяют 2,80 г вышеуказанного соединения и к раствору по- степенно по каплям добавляют 1 мл конц. серной кислоты при комнатной температуре. Получающиеся кристаллы собирают

фильтрацией, тщательно промывают этанолом и высушивают, чтобы тюлучить 3,78 г сульфата метилового эфира 1-метилбензи- мидазол-6-карновой кислоты,

д) Раствор 3,39 г сульфата метилового

эфира 1-метилбензимидазол-6-карбоновой кислоты в 70 мл уксусной кислоты каталитически гидрируют при 90°С в течение 6 ч под давлением 60 атм, используя в качестве ка- тализатора 1,9 г 5%-ного палладия на угле. После фильтрации катализатора реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к концентрату добавляют этилацетат, после чего подвергают экстракции с помощью 1 N HCI. Водную

фазу подщелачивают карбонатом калия и экстра гируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 2,10 г (92%) метилового эфира 1- метил-2,5,6,7- тетрагидробензимидазол-6- карбоновой кислоты.

Вышеуказанный сложный эфир (2,05 г)

перемешивают при 100°С в течение ночи в 60 мл 3 N раствора HCI. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают ацетоном, чтобы получить 2,19 г. (96%) хлоргидрата 1метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-бкарбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР(ОМСО-с1б-СОзОО, 1:2): (51,70-2,51

(2Н, мультиплет), 2,57-3,20 (5Н, мультиплет),

3.82 (ЗН, синглет), 8,75 (1Н, синглет).

П р и м е р 34, В 50 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл хлористого тионила перемешивают 5,42 г сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензими- дазол-5-карбоновой кислоты при температуре от 55 до 60°С в течение часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл 1,2- дихлорэтана, который затем заново отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана. При перемешивании к смеси по каплям прибавляют 6,25 г орто-анизидина при температуре ниже 30°С. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционный раствор добавляют к смеси 60 мл воды и 30 мл метанола. После этого рН доводят примерно до 4,8 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси натрия и органическую фазу отделяют. К водной фазе добавляют 15 мл метанола. При перемешивании и охлаждении со льдом рН постепенно доводят до 11,0 с помощью 10%-ной гидроокиси натрия. Получающиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью охлажденной воды и метанола (3:1), чтобы получить 5,62 г (выход более чем 100%)М-(2-метоксифенил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 100-101,5°С.

Элементный анализ (в виде CisHiyNaOr 1,5Н20).

Вычислено, %: С 60,39; Н 6,76: N 14,08.

Найдено, %: С 60,47; Н 6,41; N 14,04.

ЯМР (CDCb-DMCO-de): б 1,80-2,40 (2Н, мультиплет), 2,52-3,04 (ЗН, мультиплет), 3,90 (ЗН, синглет), 6,80-7,12 (ЗН, мультиплет), 7,50 (1Н, синглет), 8,12-8,28 (1Н, двойной дублет), 8,30 (1Н, уширенный синглет).

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М4).

П р и м е р 35. В этаноле растворяют 5,07 г М-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробен зимидазол-5-карбоксамида, полученного в примере 23, и обрабатывают раствор смесью этанола и хлористоводородной кислоты, чтобы получить 5.66 г (выход 98,4%) хлоргидрата Ы-(2-метоксифенил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксймидз Физико-химические свойство: Температура плавления: более 250°С.

Элементный анализ (в виде CisHivNaOa -HCI).

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,89; N 13,65; CI 11,52.

Найдено, %: 058,24; Н 5,98; N 13,48;

CI 11,68.

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М+, в виде свободного основания).

П р и м е р 36. Хлоргидрат (ЗН- НЗ-ме- токсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

а)В 70 мл метанола растворяют 5,0 г (+)-М-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроое нзимидазол-5-карбоксэмида, полученного

в примере 34, и к раствору добавляют раствор 3,47 г (-)-дибензолвинной кислоты в 300 мл метанола. Получающиеся кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы перекристаллизовывают дважды из диме- тилформамида и воды, чтобы получить 1,89 г (-)-дебензоил-тартарата (5)-(-)-М-(2-метокси- фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- карбоксамида, показывающего вращение - 55,9° (20°С, Д-линия натрия, с-1,02 г/дл, диметилформамид).

Физико-химические свойства: Температура плавления: 142,0-143,5°С. Элементный анализ (в виде Ci5Hi N302 -CieHuOa -1,2 Н20). Вычислено, %: С 60,86; Н 5,17; N 6,45; Найдено, %: С 60,86; Н 5,17; N 6,61. Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М, в виде свободного основания).

б)К 2 N соляной кислоты добавляют 1,70 г вышеупомянутого тартрата. После промывания этилацетатом к водной фазе добавляют карбонат натрия, чтобы довести рН примерно до 9. Водная фаза экстрагируется смесью хлороформа и метанола (4:1), После

высушивания экстракта над безводным сульфатом магния отгоняют растворитель. Перекристаллизация 0,15 г получающего- ся пенистого вещества из смеси этанола и воды дает 0,1 г (5)-(-)-М-(2-метоксифенил}- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самида, показывающего вращение -27,0° (20°С, Д-линия натрия, ,08 г/дл, метанол), в виде кристаллов.

Физико-химические свойства: Температура плавления: 99,5-100,5°С. Элементный анализ (в виде Ci5Hi7N302 -Н20).

Вычислено, %: С 62.27; Н 6,62; N 14,52. Найдено, %: С 62,33; Н 6.67: N 14,55. Масс-спектр (Е1): м/е (М4).

в)Соединение, полученное выше, растворяют в смеси этанола и этилацетатз и раствор обрабатывают раствором хлористого водорода в этилацетате. чтобы получить

0,49 г хлоргидрата ((2-метокси- фенилН 5.6,7-тетрагидробензимйдазол-5- карбоксамида, показывающего вращение ,2р (20°С, Д-линйя натрия, О1,08 г/дл, метанол), в виде кристаллов.

Физико-химические свойства:.. ,.

Температура плавления: 215-222°С (разложение).

Элементный анализ (в виде CigHiTNaQz HCI -0,5 HzO). Вычислено, %: С 56,87; Н 6;05; N 13;26.

Найдено, %: С 56,77-И 6,01; N13,24,

Масс-спектр (Е1):м/е 271 ( в виде свободного основания);

П р и мер 37. Хлоргидрат (НИ+Ж-(2-ме токсифенил)-4«5,6,7-тетрагидро6ензимида зол-5-карбоксамида :

а) (КН ЧЗ-метоксифенилН.б. рагидробензимидазол-5-карбоксамид (+)- дибензоил-тартрат, показывающий вращение +56,1 ° (20°С, Д-линия натрия, ,03 Г/дл, диметилформамид), получают в виде кристаллов, используя (+}-дибензоил- винную кислоту, по способу, описанному в примере 25(а).: Г

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 139,0-141,.

Элементный анализ (в виде Gi5Hi7N302 CisHwOfl -1.1Н20).

Вычислено. %: С 61,03; Н 5,15; N 6.47.

Найдено, %: С 60,99; Н 5,11; N 6,57.

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М, в виде свободного основания).

б)(RH)-N{2-MвтoкcифeнилH.5,6,7-тeт- рагидробензимидазол-5-карбоксамид, показывающий вращение t27,4° (20°С. Д-линия натрия.х С 1,04 г/дл, метанол), получают в виде кристаллов из тартрата, полученного в (А) по способу, описанному в примере 36 (б).

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 100.0-101.0°С.

Элементный анализ (в виде CisHiVNsOz Н20)..; .. : ::, , / .:.-.. .;;, /

Вычислено, %: С 62.27; Н 6,62; N 14.52.

Найдено, %; С 62.07; Н 6.65; N 14,51. ; Масс-спектр (Е1): м/е 271 ;(M)t ; в)(КН)-М- 2-Метоксифенил)-4.5,6.7-тет- рагидробензимидазол-5-карбоксамидхлор гидрат, показывающий вращение +12,3° (20°С, Д-линия натрия, C-f,09 г/дл, метанол), получают в виде кристаллов из соединения полученного в (б) по способу, описанному в примере 36 (в).

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 2 t7-223°C,

Элементный анализ(в виде CisHiTNaOfe Н СI).

Вычислено, %: С 58,54; Н 6,01; N 13,24.

Найдено, %: С 58.54: Н 5,93; N 13.59.

Масс-спектр (Е1): м/е 217 (М+, в виде свободного основания).

Следующие соединения получают по способу, описанному в примере 34. 5 п р и м е р 38. М -ФторфенилН.б.б,- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид. Физические свойства: Температура плавления: 164-165°С. Элементный анализ (в виде 0 G14H14N30F-НгО),

Вычислено, %: С60,64; Н5,82; N 15,15; F6i85.,-. -: - : : -.- :. : . Найдено, %: С 60.82; Н 5.79; N. 15.18; FBM. - : . :. ..- .

5 Масс-спектр (Е1): м/е 259 ().

П р и м е р 39. Ы-(2,4,6-Трифторфенил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самид. .-. .: : ; : , .

Физико-химические свойства: 0 Температура плавления: 223-224°С.

Элементный анализ (в виде Ci4Hi2N3pF3-0.4 Н20).

Вычислено, %: С 55,59; Н 4.27; N 13,89; : F18.84. ; ,.....- : , -.vv;/.- 5 Найдено, %: С 55,53; Н 4,43; N 13,84;

. ;-..F:ia,75;, .-;:,- - ,.. : . ; .

Масс-спектр (Е1): м/е 295 (М).

П р и м е р 40. М-(2-Трифторметилфенил)- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок 0 самид.|

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 222-223°С.

Элементный анализ (в виде Ci5Hi4N30f3 -О.бНгО).

5 вычислено. %: С 56,60; Н 4.75; N 13,20; F 17,90.

Найдено. %: С 56.51 ;Н 4,74; N13.16; F 17,13Масс-спектр (Е1): м/е 309 (М1). П р и мер 41. Хлоргидрат 1-метил- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-6-карбон овой кислоты, полученный в примере 33, обрабатывают по способу, описанному в примере 34, и в дальнейшем превращают в 5 фумарат по известному методу, чтобы получить фумарат Г Н2-метоксифенил)-1-метил- 4.5.6.7-тетрагидробензимидазол-6-карбок самида, -.; :,/.- .; ..

Физико-химические свойства: 0 Температура плавления; 1.88-190°С (ме- танол-ацетонитирил).

Элементный анализ (в виде CieHt bOz

С4Н404- -Н20).

Вычислено, %: С 57.27; Н 6,01; N 10,02. 5 Найдено, %: С 57,56; Н 5.56: N 10.12.

Масс-спектр (Е1); м/е 285 (М+. в виде свободного основания).

ЯМР(ОМСО-а1б); д 1.48-2.16 (2Н, мульти- плет), 2,34-3,13 (5Н, мультиплет), З.ЭО (ЗН.

синглет), 3,79 (ЗН, синглет), 6,58 (2-Н, синг- лет). 6,72-7,1 (ЗН.мультиплет), 7,68(1 Н, синглет), 7.88 (1Н, дублет, Гц), 9,16 (1Н, синглет).

Соединения настоящего изобретения ингибируют в особенности транзиторную брадикардию (пониженную частоту сердечных сокращений), индуцированную серото- нином у аннестезированных крыс и, как полагают, таким образом, обладают 5-НТз- антагонистической активностью.

Поэтому соединения настоящего изобретения предотвращают рвоту,, индуцированную противоопухолевыми средствами, такими как цисплатин или тому подобными, и излучением, и должны рассматриваться как эффективные при профилактике и лечении мигрени, гистаминовой головной боли, тригеминальной (тройничного нерва) невралгии, страха, желудочно-кишечных расстройств, пептической язвы (желудка или 12-перстной кишки(, синдрома раздра- женной толстой кишки и т.д,

фармакологические эффекты соединений настоящего изобретения были подтвер- ждены следующим образом,

1)5-НТз-антагониетическая активность.

Самцы крыс штамма В истар 9-ти недельного возраста были анестезированы путем внутрибрюшинногР ввода уретана (этиловый эфир карбаминовой кислоты) при дозе 1 г/кт. При искусственном дыхании были измерены кровянбе давление и частота сердечных сокращений. Транзисторное понижение в частоте сердечных сокраще- .ний и в кровяном давлении, индуцированное путем внутривенного ввода серотонина или 2-метилсеротонина, который является селективным агрнистом (веществом, обладающим сродством к рецептору) для 5-НТз, было использовано в качестве показателя для реакции через 5-НТз рецептор. .

Соединения настоящего изобретения были внутривенно введены (от 0.03 до 3 мкг/кг) за 10 мин до или орально введены (6т 1 до 30 мкг/кг) за 60 мин до ввода серотонина и 2-метилсеротонина; понижение в частоте сердечных сокращений и кровяном давлении, индуцированное серотонином или 2-метилсеротонином, было ингибирова- -но в зависимости от дозы.

Ингибиторная активность Соединений настоящего изобретения на индуцированный серотонином рефлекс Безольда-Джа- риша (рефлекс БД) у крыс представлена ниже в табл. 1.

2) Ингибирующее действие от рвоты, индуцированной канцероцидным средством.

Путем ввода соединений настоящего изобретения подкожно или перорально самкам африканского хорька весом от 1 до 1,5 кг при доае от 0,01 до 0,3 мг/кг рвота, индуцированная путем внутрибрющинно- го ввода 10 мг/кг цисплатина, была предот- бращена..

3) Ингибирующее действие от стрессовой дефекации..

Самцы крыс штамма ВистарЭ-недель- ногр возрзста вносятся в клетку для созданий стресса на ограничение, и количество фекалий было измерено. Соединения настоящего изобретения или их соли предотвращают за виси мое от дозы ускорение дефекации, индуцированное стрессом на ограничение. /;

Соединения настоящего изобретения имеют низкую токсичность. Острая токсич- ность у самцов мышей (метод вверх и вниз) составляет от 100 до 150 мг/кг при внутривенном вводе..

; Фармакологические данные для остальных соединений приведены в табл. 2Формула из о б р е т е н и я

Способ получения 4,5.6,7-тетрагидро- бензймидазольных производных общей

формулы

Rl

где RI, R2 и РИз - независимо друг от друга водород, оксигруппа, галоген, группа низшего алкйла, незамещенного или замещенного галогеном, группа низшего алкокси, низшего алкилтио. группа аралки- локси, арилокси, низшего алканоила, карбок- си, низшего алкрксикарбрнила или нитро,R4, RS и Яб независимо друг от друга водород или группа низшего алкила;

X кислород или сера,

от л и.ч а ю Щ и и с я тем, что осуществляют реакцию анилинового производного общей формулы.:.. -:.

Rt . П

где RI. Ra, RS и R4 имеют указанные значения, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- (тио)карбоновой кислотой общей формулы

но-сгде Rs. Re и X ния.

имеют указанные значе23

1836358

Та б лица 1

Использование: в качестве 5-НТз антагонистов, Сущность изобретения: продукт общей формулы Rt R Изобретение относится к способу получения новых производных 4,5,6,7-тетрагид- -робензимидазола, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств общей фоомуле ,п (О где Ri. Ra, R3, независимо - водород, оксиг- руппа, галоген, низшая алкильная группа, где Ri, R2 и Rq, независимо друг от друга, - водород, оксигруппа, галоген, низший ал- кил, замещенный галогеном, низшая алкок- сигруппа, низший алкилтио, аралкилокси, арилокси, низший алканоил, карбокси. низший алкоксикарбонил .или нитрогруппа: , Rg и Re, независимо друг от друга, - водород или низший алкил; X - кислород или сера. Реагент 1: анилиновое производное общей формулы RI где Ri, Ra, R 3 и R4 имеют указанные значения. Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидробензими- дазол-5-(тио)карбоновая кислота общей формулыXfsj HO-C-(XV.R6 N I R5 где Rs, Re и X имеют указанные значения. 41 пример, 2 табл. замещенная атомом галогена, низшая ал- коксигруппа, низшая алкилтиогруппа, аралкилоксигруппа, арилоксигруппа, низшая алканоильная группа, карбоксигруп- па, низшая алкоксикарбонильная группа или нитрогруппа; . R4, RS, RG водород или низшая алкиль- ная группа; X - кислород или сера. Известна реакция взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами. (Л С 00 Сл) о со СЛ 00 со

Фармакологические данные:

Ri

R

Таблица 2

Ra, Й4, Рб-Н Х-О