Способ получения @ -арил-4- @ 4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(3Н)-ил @ -бензолацетонитрилов Советский патент 1988 года по МПК C07D253/06 A61K31/53 A61P33/02 

CM

Изобретение относится к способу получения новых о(-арил-А-С4,5-дигидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил

бензолацетонитрилов общей формулы

CN 1

(1)

где R

R R R водород, галоид, метил метокси;

водород, метил или галоид- фенил;

водород, галоид, трифторметил или метил}

водород, галоид или метил, обладающих антипротозойной активностью.

Цель изобретения - разработка спо соба синтеза новых бензоацетонитрило ряда 1,2,4-триазина, более активных при борьбе с кокцидозом по сравнению со структурными аналогами - соединениями общей формулы ,2

-Ж

,,,. (II)

где R

А

R2

R

3

хлор,

карбонильная группа;

водород, метил или хлор;

хлор.

Получение промежуточных соеди- , нений

П р и м е р 1. Смесь 68 ч. 4-фтор- бензолацетонитрила, 180 ч.этилкарбо- ната, 100 ч. 30%-ного раствора меток- сида натрия и 200 ч. диметилбензола перегоняют до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура Дистиллят охлаждают и добавля40 ванной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упарива ют. Остаток перемешивают в 2,2 -окс биспропана. Продукт отфильтровывают

ют 80 ч, 2-пропанола, после чего по

каплям прибавляют 63 ч.метилсульфата 45 сушат, получая 63,8 ч. (93,3%)

при комнатной температуре (экзотерми- 2,6-дихлор-б(-(4-хлорфенил)-4-нитробензолацетонитрила (промежуточное соединение 3).

ческая реакция: температура повьшает- ся до ) . Остающиеся 120 ч. 2-пропанола добавляют при энергичном перемешивании. Перемешивание продолжают Q в течение 20 ч. Затем в реакционную смесь добавляют 56 ч. гидроокиси калия (экзотермическая реакция: температура повышается до 75 С). Содержибензолацетонитрила (промежуточное соединение 3).

Следуя такой же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получены следующие соединения: 4-хлор-о/-(2- хлор-4-нитрофенил)-о -метил бен золацетонитрил, т.пл. 13У,3°С (промежуточмоё перемешивают и нагревают с обрат-55 ° соединение 4); 2-хлор-с(-(4-хлор- ным холодильником в течение 30 мин. фенил)-4-нитробензолацетонитрил) (про- Реакционную смесь охлаждают и выли- межуточное соединение 5)j о;-(4-хлор- вают в 750 ч. воды. Водный слой отде- фенил)-с;-метил-4-нитро-2-(трифторме- ляют и экстрагируют толуолом. Экст- тил)-бензолацетонитрил (промежуточное

-

ракт сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют, получая 54 ч, 4-фтор-с -метилбензолацето- нитрила, т.кип.110-115°С/1 мм (промежуточное соединение 1).

Пример2, К перемешиваемому раствору из 20 ч. 1,2-дихлор-4-нитро- бензола в 160 ч. пиридина добавляют

to пастообразную массу из 28 ч. твердой гидроокиси калия и 40 ч. пиридина. После охлаждения добавляют 15,6 ч. 4-фтор-о(-метилбензолацетонитрила, По завершении добавления содержимое

15 перемешивают еще в течение 10 ч при -5 С. Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь разбавляют 80 ч, бензола. Содержимое фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток выливают в воду 20 и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из смеси 1,1 -оксибисэтана и бензола, noliy- чая 15 ч.. (2-хлор-4-нитрофенил)-4 фтор-о/-метилбензолацетонитрила, т.пл. 133,1°С (промежуточное соединение 2).

Примерз. К перемешиваемой смеси.из 45,3 ч, 1,2,3-трихлор-5-нит- робензола, 300 ч. 50%-ного раствора

3 гидроокиси натрия, 5 ч. Ы,Н,Н-три- этилбензиламмоний хлорида и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют по кап- лям в течение 5 мин раствор из 33,3 ч. 4-хлорбензолацетонитрила в

35 90 ч. тетрагидрофурана. По завершении реакции перемешивание продолжают в течение 4 ч при 50°С. Реакционную смесь выливают в 1500 ч. раздробленного льда и подкисляют концентриро40 ванной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -окси- биспропана. Продукт отфильтровывают

2,6-дихлор-б(-(4-хлорфенил)-4-нитробензолацетонитрила (промежуточное соединение 3).

Следуя такой же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получены следующие соединения: 4-хлор-о/-(2- хлор-4-нитрофенил)-о -метил бен золацесоединение 6); 2-xJiop-ef, о/-бис(4- хлорфенил)-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 7); 2-хлор- о/-(4-хлорфенил)-5-метйл-4-нитробен- золацетонитрил (промежуточное соединение 8); 2-фтор-с -(4-фторфенил)-4- нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 9); 2,6-дихлор-о -(4-фтор14.437994

(4-хлорфенил)-4-нитробензолацетонит- рил (промежуточное соединение 19); 2,6-дихлор-о/-(4-хлорфенил)-о(-метил- 4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 20); 2-хлор- /-(4- хлорфенил-с,6-дкметш1-4-нитробензол- ацетонитрил (промежуточное соединение 21); 2-хлор-(-(4-хлорфенил),5- фенил)-4-нитробензолацетонитрил (про- Q диметил-4-нитробензолацетонитрил межуточное соединение 10); 2-хлор-а/- (промежуточное соединение 22);2-фтор- (4-фторфенил)-6-метил-4-нитробензол- ацетонитрил (промежуточное соединение 11); (4-фторфенил)-2,6-диметил- 4-нитробензолацетонитрил (промежуточ- g ное соединение 12); 2-хлор-о -(4-хлор- фенил)-5-метил-4-нитробензолацетонит- рил (промежуточное соединение 13). Следуя таким же методикам и (4-фторфенил)( -метил-4-нитробен- золацетонитрил (промежуточное соединение 23) .

П р и м е р 5. Смесь из 20 ч. 4- хлор-о - ( 2-хлор- 4-нитрофенил) -- -метил- бензолацетонитрила, 7 ч. железного порошка, 250 ч. 0,78 N раствора хлористого аммония и 200 ч. толуола пе ремешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Водный слой отделяют и npohtbi- вают толуолом. Объединенные органипользуя соответствующие исходные вещества получены также соединения: 2- хлор-г - (4-хлорфенил) -6-метил-4-нитро- бензолацетонитрил (промежуточное соединение 14); 2-хлор-о -(4-фторфенил)4-нитробензолацетонитрил (промежуточ- 25 ческие слои промывают последовательно

водой, раствором бикарбоната натрия и

30

ное соединение 15); 2-хлор-с1/-(4-метил- феиил)-4-нитробензол9цетонитрил (промежуточное соединение 16).

При. мер4. К перемешиваемой смеси из 14,2 ч. йодистого метила, 153 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия, 1 ч. Н,Ы,Н-тризтилбензиламмо- ний хлорида и 67,5 ч. тетрагидрофура- на по каплям добавляют в течение

15 мин раствор из 37,5 ч. 2-хлор-о(- . .

(4-хлор-ЗСтрифторметил -фенил)-4-нит- (промежуточное соединение 25). робензолацетонитрила в 67,5 ч. тетра- П р и м е р 6. Смесь из 31,1 ч. гидрофурана. Реакционную смесь пере- 4-хлор-с -(2-хлор-4-нитрофенш1)- -мееще раз водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают 1,l -оксибисзтаном и сушат, получая 10 ч. (4-aминo-2- xлopфeнил)-4-xлop-l -мeтилбeнзoлaцeтo- нитpилa, т.пл. 135, (промежуточное соединение 24).

Подобным способом получен также о(-(4-амино-2-хлорфенил)-4-фтор-с(-ме- тилбензолацетонитрил, т.пл. 121,2 С

(4-хлорфенил)-4-нитробензолацетонит- рил (промежуточное соединение 19); 2,6-дихлор-о/-(4-хлорфенил)-о(-метил- 4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 20); 2-хлор- /-(4- хлорфенил-с,6-дкметш1-4-нитробензол- ацетонитрил (промежуточное соединение 21); 2-хлор-(-(4-хлорфенил),5- диметил-4-нитробензолацетонитрил (промежуточное соединение 22);2-фтор-

(4-фторфенил)( -метил-4-нитробен- золацетонитрил (промежуточное соединение 23) .

П р и м е р 5. Смесь из 20 ч. 4- хлор-о - ( 2-хлор- 4-нитрофенил) -- -метил- бензолацетонитрила, 7 ч. железного порошка, 250 ч. 0,78 N раствора хлористого аммония и 200 ч. толуола пе ремешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Водный слой отделяют и npohtbi- вают толуолом. Объединенные органи0

. .

еще раз водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают 1,l -оксибисзтаном и сушат, получая 10 ч. (4-aминo-2- xлopфeнил)-4-xлop-l -мeтилбeнзoлaцeтo- нитpилa, т.пл. 135, (промежуточное соединение 24).

Подобным способом получен также о(-(4-амино-2-хлорфенил)-4-фтор-с(-ме- тилбензолацетонитрил, т.пл. 121,2 С

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения о -арил-4- 4,5-дигидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН) бензолацетонитрилов общей формулы X-N-C(0)-NH-C(0)-CH-N, где X - группа формулы 2 В R при R - Н, метил или галоидфенил; R - Н, галоид, метил или метокси- группа; R - Н, галоид, трифторме- тил или метил; R - Н, галоид или метил, обладающих антипротозойной ак тивностью. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут циклизацией соединений общей формулы X-NH-N C(CN)-C(0)-NH-C(0) 5, где X - имеет указанные вьппе значения, в среде уксусной кислоты в присутствии ацетата щелочного металла при температуре кипения реакционной смеси. Полученное соединение обрабатывают водным раствором гапоидводо родной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре кипения с последующим декарбоксилированием образующегося соединения в среде 2-меркапто- уксусной кислоты при 160-200 С. Новые соединения проявляют активность в отношении Eimeria tenella, Eimeria асег- vulina. 2 табл. ш N 4 CAd vl D Ю

45

мешивают и нагревают в течение 4 ч при 50-60°С. Другую порцию 2,3 ч. йодистого метила добавляют и содержимое перемешивают в течение 1 ч при 50 С. Смесь выливают в 1000 ч. раздробленного льда. Содержимое подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в 160 ч. этанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 - оксибиспропаном и сушат, получая 34,2 ч. (87,8%) 4-хлор-о(-(2-хлор-4- нитрофенил) - С|( -метил-3- (трифторметил ) - бензолацетонитрил, т.пл. 162, (промежуточное соединение 17).

Аналогичным путем получены также: 2-хлор- d- (4-хлорфенил) -4-нитро-с/- пропилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 18); о -бутил-2-хлор-с 50

55

5

0

5

тил-3-(трифторметил)-бензолацето- нитрила, 2 ч. 4%-ного раствора тио- фена в метаноле и 480 ч. метанола гидрируют в аппарате Парра при 50 С с помощью 3 ч. 5%-ного катализатора на основе платины, нанесенного на древесный уголь. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, промьг вают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток крис- тиллизуют из 160 ч. 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и сушат, получая 23,7 ч. (82,4%) 4-амино-2- хлор-о - 4-хлор-З-(трифторметил)-фенил 1-(/-метилбензолацетонитрила, т.пл. 180, (промежуточное соединение 26) .

Подобным путем получены также: 4-амино-с -(4-хлорфенил)- -метил-2(трифтормётил)-бензолацетонитрила (промежуточное соединение 27); А-ами- но-2-хлор-1, (4-хлорфенил)-бент золацетонитрил (промежуточное соединение 28); 4-амино-2-хлор-о -(4-хлор- фенил) -о -пропилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 29); 4-ами- но- /-бутил-2-хлор-(4-хлорфенил)-бен- золацетонитрил (промежуточное соединение 30); 4-амино-2-хлор- -(4-хлор- фенил)-б ,6-диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 32); 4-ами- но-25б-дихлор-й -(4-хлорфенил)-метилбензолацетонитрил (промежуточное сое-| г мывают 2,2 -оксибиспропаном динение 31); 4-амино-2-хлор-о( -(4- хлорфенил)-о,5-диметилбензолацетонит- рил (промежуточное соединение 33); 4-амино-2-фтор-о/-(4-фторфенил)-о(вого периода при комнатной т туре. Реакционную смесь выли 500 ч. воды. Продукт отфильт промывают водой и растворяют хлорметане. Органический сло фильтруют и упаривают. Остат щают колоночной хроматографи силикагелем, используя смесь форма и метанола (85:5) по в качестве элюента. Чистые ф собирают и элюент выпаривают куумом. Остаток перемешиваю паноле. Продукт отфильтровыв

вают, получ ая 17,5 ч. (74,1 2-С С 5-хлор- 4- 1 - ( 4-хлорфени ноэтил.1-2-метилфенил -гидраз цианоацетил -карбамата (пром

10

метилбензолацетонитрил (промежуточное 2о соединение 44) .

соединение 34); 4-амино-2,6-дихлор-о - (4-фторфенил)-бензолацетонитрШ1 (промежуточное соединение 35)J 4-аМИно- 2-хлор-о(- (4-фторфенил) -6-метилбензол- ацетонитрил (промежуточное соедине- 25 нне 36); 4-амИно-о -(4-фторфенш1)-2,6- диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 37); 4-амино-о(-(4-хлорфенил) -2, 6-диметилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 38). ,„

Следуя указанньм методикам и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 4-амино-2- хлор- -( 4-хлорфенил)-бензолацетонит - рил (промежуточное соединение 39); 4 -амино-2,б-дихлрр-о -(4-хлорфеннп)- бензоладётонитрил (промежуточное соединение 40); 4-амино-2-хлор-о(-(4-хлорфенил)-6-метилбензолацетонитрил (промежуточное соединение 41); 4-амино-2- хлор-с(-(4-фторфенил)-бензолацетонит . рил (промежуточное соединение 42);- 4-амино-2.-хлор-о -(4-метилфенил)-бен- золацетонитрнл (промежуточное соединение 43) „:

Пример 7. К перемешиваемой и охлаждаемой до 5-10°С смеси из, 15,2 ч 4-амино-2-хлор-0 -(4-хлорфенил)-с/, 5- диметилбензолацетонитрила, 14,4 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 125 ч. уксусной кислоты прибавляют по каплям в течение 30-минутного периода раствор из 3,5 ч. нитрита натрия в 15 ч. воды примерно при 10 С. После завершения прикапывания содержимое перемешивают в тече- ние 30 мин, а затем добавляют 10 ч. ацетата натрия и 7,8 ч. этнл-(2-циа- ноацетил)-карбамата в. течение 2-часо40

45

50

Следуя той же методике и эквивалентные количества соо вующих исходных веществ, был ны также: этил 2-циано-2- нo-1-фeнилэтил)-фeнил -гидp aцeтил -карбамат (промежуточ динение 45); этил 2-С ГЗ-хло (4-хлорфенил)-1-цианоэтил -ф разоно -2-цианоацетил -карб межуточное соединение 46); СЗ-хлор-4- 1-циано-1-(4-фто этил J-фенил -гидразоно -2-ц тил -карбамат (промежуточно ние 4); этил 2- U4 (1-(4-хл 1-цианоэтил -3-(трифтормети гидразоно -2-цианоацетил -к (промежуточное соединение 4 L-2-t 4- (бис-(4-хлорфенил) тилJ-3-хлорфенил }-гидразоно ацетил }-карбамат (промежуто динение 49); этил 2- CЗ-xлo (ч-xлopфeнил)-1-циaнoбyтилJ разоно -2-цианоаиетил -карб межуточное соединение 50); хлор-4-t1-(4-хлорфенил)-1-ц тил -фенил -гидразоно -2-ци карбамат (промежуточное сое этил 2- З-хлор-4 D- 4-хлор фторметил)-фенил -1-цианоэт гидразоно7-2-цианоацетил -к (промежуточное соединечие 5 С4- Cl-(4-хлорфенил)-1 этил 3-3,5-дихлорфенил -гидра цианоацетил -карбамат (пром соединение 53); (4-хлорфенил)-1-цианоэти тилфенил -гидpaзoнoJ-2-циaн карбамат (промежуточное сое ние 54); этил 2-циано-2- С4

| г мывают 2,2 -оксибиспропаном

437996

вого периода при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 500 ч. воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в ди- хлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (85:5) по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают под вакуумом. Остаток перемешивают в 2-про- паноле. Продукт отфильтровывают, прои высушивают, получ ая 17,5 ч. (74,1%) этил 2-С С 5-хлор- 4- 1 - ( 4-хлорфенил) -1 -циа- ноэтил.1-2-метилфенил -гидразоно -2- цианоацетил -карбамата (промежуточное

10

о соединение 44) .

5 „

0

5

0

Следуя той же методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, были получены также: этил 2-циано-2- 4-(1-циa- нo-1-фeнилэтил)-фeнил -гидpaзoнo - aцeтил -карбамат (промежуточное соединение 45); этил 2-С ГЗ-хлор-4- 1- (4-хлорфенил)-1-цианоэтил -фенил гид- разоно -2-цианоацетил -карбамат (промежуточное соединение 46); этил 2-Г2- СЗ-хлор-4- 1-циано-1-(4-фторфенил)- этил J-фенил -гидразоно -2-цианоаце- тил -карбамат (промежуточное соединение 4); этил 2- U4 (1-(4-хлорфенил)- 1-цианоэтил -3-(трифторметил)-фенил - гидразоно -2-цианоацетил -карбамат (промежуточное соединение 48);-этил L-2-t 4- (бис-(4-хлорфенил)-цианоме- тилJ-3-хлорфенил }-гидразоно -2-циано- ацетил }-карбамат (промежуточное соединение 49); этил 2- CЗ-xлop-4-t1- (ч-xлopфeнил)-1-циaнoбyтилJ-фeнил гид- разоно -2-цианоаиетил -карбамат (промежуточное соединение 50); этил 2Г13- хлор-4-t1-(4-хлорфенил)-1-цианопен- тил -фенил -гидразоно -2-цианоацетил - карбамат (промежуточное соединение 51 У , этил 2- З-хлор-4 D- 4-хлор-З-(три- фторметил)-фенил -1-цианоэтил -фенил}- гидразоно7-2-цианоацетил -карбамат (промежуточное соединечие 52); этил С4- Cl-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил 3-3,5-дихлорфенил -гидразоно -2- цианоацетил -карбамат (промежуточное соединение 53); этил 2-Г 3хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил -5-ме- тилфенил -гидpaзoнoJ-2-циaнoaцeтил - карбамат (промежуточное соединение 54); этил 2-циано-2- С4- 1-циано-1-(4-фторфенил)-этил -3-фторфе- нил -гидразоно -ацетил -карбамат (промежуточное соединение 55); этил Г ,5-дихлор-4- циано-(4-фторфенил)-метил -фенил -гидразоноJ-2-циа- ноацетил -карбамат (промежуточное соединение 56); этилГ2-ССЗ-хлор-4- t циано-(4-фторфенил)-метил -5-метил- фенил -гидразоноЗ-2-цианоацетил -кар- бамат (промежуточное соединение 57)j этил 2-циано-2-СС4-Сциано-(4-фторфе- нил )-метил 3,5- диметилфе НИЛ -гидразо- но -ацетил}-карбамат (промежуточное соединение 58); (4-хлор- фенил)-цианометил -3,5-диметилфенил J- гидразоно 2-цианоацетил -кар6амат (промежуточное соединение 59).

Следуя той же методике .и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: ,3- хлор-4- С(4-хлорфеНИЛ)-цианометил - фенил -гидразоно -2-цианоацетил -кар- бамат (промежуточное соединение 60); 3,5-дихлор-4- (4-хлорфенил)- цианометил -фенил 1-гидразоно -2-циа- ноацетил -карбамат (промежуточное соединение 61 ); З-хлор-4- С(4- хлорфенил)-цианометил -5-метилфенил} гидразоно -2-цианоацетил }-карбамат (промежуточное соединение 62); этил 2- З-хлор-4- (4-фторфенил)-цианометил -фенил -гидразоно -2-цианоаце- тил -карбамат (промежуточное соединение 63); 3-хлор-4-С(4-метил10

15

диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 66); 2-ГЗ- хлор-4- 1-циано-1-(4-фторфенил)-этил - фе ,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 67); (4-хлорфенил)-1/-цианоэтил -3-(три- фторметил)-фенил 5-2,3,4,5-тетрагидро- 3,5 диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонит- рил (промежуточное соединение 68); Кбис-(4-хлорфенил)-цианометил - 3-хлорфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 69); 2-t3- хлор-4-tl-(4-хлорфенил)-t-цианобутил}- фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 70); 2- 3-хлор- 4- l-(4-хлорфенил)-1-цианопентилфе- нил-2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1, 2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 71); 2- 3-хлор-4- 1- Г(4-хлор-3-(трифторметил)-фенил - 1-цианоэтил -фенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбо- нитрил (промежуточное соединение 72); 1-(4-хлорОенил)-1-цианоэтил - 3,5-дихлорфенил -2,3,4,5-тетрагидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонит- рил (промежуточ юе соединение 73); 2- З-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил -5-метилфенил1-2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-кар- бонитрил (промежуточное соедине20

25

30

40

45

фенил)-цианоиетил -фенил1-гидразоно - ние 74); 2- 5-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)1-цианоэтил1-2-метилфенил -2,3,4,5- тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин- 6-карбонитрил (промежуточное соединение 75); 2- 4- 1-циано-1-(4-фтор- фенил)-этил -3-фторфенил -2,3,4,5- тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин- . 6-карбонитрил (промежуточное соединение 76); 2-CЗ,5-диxлop-4-tциaнo-(4- фтopфeнил)-мeтил -фенил}-2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбонитрил (промежуточное соединение 77); 2-Гз-хлор-4- циано-(4-фторфенил ) -метил -5-метилфенил -2,3,4,5- тетрагидро-3,5-диоксо-1 2,4-триазин- 50 6-карбонитрил (промежуточное соединение 78); 2- 4-tциано-(4-фторфенил)- метил -3,5-дш-1етилфенил J-2,3,4,5-тат- рагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбонитрил (промежуточное соединение 79); (4-хлорфенил)-цианометил -3,5-диметилфенш1 -2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-трназин-6-кар- бонитрил (промежуточное соединение 80Х

2-цианоацетил -карбамат (промежуточное соединение 64).

П р и м е р 8. Смесь из 7,8 ч. этил 2-циано-2- 4-(1-циано-1-фенил- этил)-фенил -гидразоно -ацетил -кар- бамата., 1,98 ч. безводного ацетата калия и 120 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют до Объема, равного 30 ч. Добавляют воду до выпадения продукта реакции в осадок. Его отсасывают, промывают водой и растворяют в хлороформе. Оставшуюся воду отделяют и органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, получая 6,86 ч. (1-циано-1-фенилэтил)-фенил 2,3, 4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- .азин-6-карбонитрила в виде остатка (промежуточное соединение 65).

Подобны:- путем получены также: 2- ГЗ-хлор-4- 1 -(4-хлорфенил)-1-цианоэтил 3-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,555

10

15

437998

диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 66); 2-ГЗ- хлор-4- 1-циано-1-(4-фторфенил)-этил - фе ,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 67); (4-хлорфенил)-1/-цианоэтил -3-(три- фторметил)-фенил 5-2,3,4,5-тетрагидро- 3,5 диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонит- рил (промежуточное соединение 68); Кбис-(4-хлорфенил)-цианометил - 3-хлорфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 69); 2-t3- хлор-4-tl-(4-хлорфенил)-t-цианобутил}- фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 70); 2- 3-хлор- 4- l-(4-хлорфенил)-1-цианопентилфе- нил-2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1, 2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 71); 2- 3-хлор-4- 1- Г(4-хлор-3-(трифторметил)-фенил - 1-цианоэтил -фенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбо- нитрил (промежуточное соединение 72); 1-(4-хлорОенил)-1-цианоэтил - 3,5-дихлорфенил -2,3,4,5-тетрагидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонит- рил (промежуточ юе соединение 73); 2- З-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-цианоэтил -5-метилфенил1-2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-кар- бонитрил (промежуточное соедине20

25

30

ние 74); 2- 5-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)соединение 91); 2- 3-хлор-4- -(4- хлорфенил)-1-цианопентил -фенил -2,3- 4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-три- азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 92); 2- В-хлор-4- 1- 4-хлор-3-(трифторметил)-фенил J- 1-цианоэтил -фенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоСледуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2- 3-хлор-4-(4- хлорфенил)-цианометил -фенилJ-2,3,4,5-с тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбонитрил (промежуточное соединение 81); 2-СЗ,5-дихлор-4-(4-хлорфе- нил)-цианометил }-фенил -2,3,4,5-тетра- гидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-кар-10 новую кислоту (промежуточное соедине- бонитрил (проме7Г :уточное соединение 823 ; ние 93); (4-хлорфенил)-1-циа- 2- СЗ-хлор-4 С(4-хлорфенил) -цианометил - ноэтил 1 -3,5--дихлорфенил 1-2,3,4,5-тет- 5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагидро- 3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонит- рил (промежуточное соединение 83); 2- 3-хлор-4- (4-фторфенил)-цианометил }-фенил -2,3 у 4,5-тетрагидро-3,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил

15

(промежуточное соединение 84); хлор-4- (4-метилфенил)-цианометил - .фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбонитрил (промежуточное соединение 85).

II р и м е р 9, Смесь из 6,86 ч. 2-D4-(1-циано-1-фенилэтил)-фенил - 2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4- триазин-6-карбонитрила, 30 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 150 ч. уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в хлороформе. Раствор сушат, фильтруют и выпаривают, получая

20

30

.-35

7,2 ч, (1-циано-1-фенилэтил)- фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо 1,254-триазин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 86) .

Подобным путем были получены также: 2-СЗ-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1- . цианоэтил -фенш1 -2,3,4,5-тетрагидро- 3 j 5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую, кислоту (промежуточное соединение 87) ; 2- З-хлор-4- 1-циано-1-(4-фторфенил)- 3 тил -фенил1-2,3,4,5-тетрагидро-З, 5- диоксо-15 2 5 4-триазин-6-карбоновую КИСЛОТУ (промежуточное соединение 88); 2- Г4- D - (4- ХЛорфенил) -1 -цианоэтил J- З-(трифторметил)-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновую кислоту (промежуточное соединение 94); 2- 3-хлор-4- |-(4-хлор- фенил)-1-цианозтил -5-метилфенилЗ-2, 3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4-три азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 95); 2- 5-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-цианозтил -2-метил- фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 96); 1-циано-1-(4-фторфенил)-этилJ- 25 3-фторфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 97); ,5-дихлор-4- циано-(4-фторфенил)- метил J-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 98) ; 2-ГЗ-хлор-4- циано-(4-фторфенил)-метил -5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З, 5-диоксо- 1 ,2,4-триазин-6-карбо- новую кислоту (промежуточное соединение 99); 2- 4- циано-(4-фторфенил)- метил -3,5-диметилфенилJ-2,3,4,5-тетрагидро-З , 5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновую кислоту (промежуточное соединение 100); (4-хлорфенил)- цианометил }-3,5-диметилфенил -2,3,4, 5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 101).

Следуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2- 3-хлор-4- (4-хлорфенил)-цианометил -фенил -2, 3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4- триазин-6-карбоновую кислоту (проме45

Следуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2- 3-хлор-4- (4-хлорфенил)-цианометил -фенил -2, 3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4- триазин-6-карбоновую кислоту (промерагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6карбоновую кислоту (промежуточное со-- жуточное соединение 102); ,5-ди- единение 89); 2-t4-Сбис-(4-хлорфенил)- хлор-4-(4-хлорфенил)-цианометил - цианометил З-З-хлорфенил }-2,3,4,5-тетрагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновую кислоту (промежуточное софенил -2,3,4,5-тетрагидро-З, 5 -диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 103); 2- 3единение 90); 2-Сз-хлор-4-С1-(4-хлор- 55хлор-4-(4-хлорфенил)-цианометил -5фенил)-1-цианобутил -фенил -2,3,4,5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З, 5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-трйазин-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую

б-карбоновую кислоту (промежуточноекислоту (промежуточное соединение 104);

соединение 91); 2- 3-хлор-4- -(4- хлорфенил)-1-цианопентил -фенил -2,3- 4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-три- азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 92); 2- В-хлор-4- 1- 4-хлор-3-(трифторметил)-фенил J- 1-цианоэтил -фенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соедине- ние 93); (4-хлорфенил)-1-циа- ноэтил 1 -3,5--дихлорфенил 1-2,3,4,5-тет-

новую кислоту (промежуточное соедине- ние 93); (4-хлорфенил)-1-циа- ноэтил 1 -3,5--дихлорфенил 1-2,3,4,5-тет-

рагидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновую кислоту (промежуточное соединение 94); 2- 3-хлор-4- |-(4-хлор- фенил)-1-цианозтил -5-метилфенилЗ-2, 3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 95); 2- 5-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-цианозтил -2-метил- фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 96); 1-циано-1-(4-фторфенил)-этилJ- 3-фторфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 97); ,5-дихлор-4- циано-(4-фторфенил)- метил J-фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 98) ; 2-ГЗ-хлор-4- циано-(4-фторфенил)-метил -5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагидро-З, 5-диоксо- 1 ,2,4-триазин-6-карбо- новую кислоту (промежуточное соединение 99); 2- 4- циано-(4-фторфенил)- метил -3,5-диметилфенилJ-2,3,4,5-тетрагидро-З , 5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновую кислоту (промежуточное соединение 100); (4-хлорфенил)- цианометил }-3,5-диметилфенил -2,3,4, 5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 101).

Следуя подобной методике и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2- 3-хлор-4- (4-хлорфенил)-цианометил -фенил -2, 3,4,5-тетрагидро-З,5-диоксо-1,2,4- триазин-6-карбоновую кислоту (проме

жуточное соединение 102); ,5-ди- хлор-4-(4-хлорфенил)-цианометил - жуточное соединение 102); ,5-ди- хлор-4-(4-хлорфенил)-цианометил -

фенил -2,3,4,5-тетрагидро-З, 5 -диоксо- 1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 103); 2- 32-ГЗ-хлор-4- (4-фторфенил)-цианоме- тил -фенил -2,3,4,5-тетрагидро-3,5- диоксо-1, 2, 4-триазин-6-карбоЕ1овую кислоту (промежуточное соединение 105); 2- 3-хлор-4- (4-метилфенил)-циано- метилJ-фенил J-2,3,4,5-тетрагидро-3,5- диоксо-1,2,4-триаэин-6-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 106) . Получение целевых соединений. JQ П р и м е р 10. Смесь из 11,1 ч. 2- З-хлор-4- Г1-(4-хлорфенш1)-1-циано- этил -5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоПодобным путем получили также: 4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2- (ЗН) -ил) -2-фтор-о - (4-фторфе- нил)- -метилбензолацётонитрил, т.пд. 211,б С (соединение 8); 2,6-дихлор-А- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2- ( ЗН) -ил) о1- (4-фторфенил ) -бен- золацетонитрил, т.пл. 250,2°С (соединение 9); 2-ХЛОР-4-(4,5-дигидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-е|{- (4-фторфенил)-6-метилбензолацетонит- рил, т.пл. 222,8°С (соединение 10); 4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-триновой кислоты и 15 ч. 2-меркаптоуксус 5 азин-2-(ЗН)-ил)(4-фторфенил)-2,6ной кислоты перемешивают и нагревают в течение 2 ч при 180 -С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и содержимое обрабатывают бикарбонатом натрия. Продукт реакции экстрагируют 20 хлороформом. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на сили- кагеле, используя смесь хлороформа

диметилбензолацетонитрил, т.пл. 272,3 С (соединение 11); -(4-хлор- фенил)-4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2-(3} )-ил)-2,6-днметилбен- золацетонитрил, т.пл. 259,6°С (соединение 1 2) ,

Следуя подобным методикам и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2-хлор-с -(4-хлори метанола (95:5 по объему) в качест-25Фенил)-4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4ве элюента. Чистые фракции собираюттриазин-2-(ЗН)-ил)-бензолацетонитрш1,

и элюент выпаривают под вакуумом.т.пл. 197 С (соединение 13); 2,6-диОстаток перемешивают в 2,2 -оксибис-хлор-с/-(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидропропапе. Продукт отфильтровывают и3,5-диоксо-1,2,4-тpиaзин-2-(ЗH)-ил)бензолацетонитрил, т.пл. (соединение 14); 2-хлор-о/-(4-хлорфенил)-4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-4-(ЗН)-ил)-6-метилбензолацетонитрил, т.пл. 266,5 С (соединение 15); 2-хлор-4-(4,Ь-дигидро-3,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2- (311) -ил) -о(- (4-фторфенил) - бензолацетонитрил, т.пл. 184, (со единение 16); 2-хлор-4-(4,5-дигидровыcyшивaют, получая 5 ч. (50%) 2- хлор-о -(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро- 3 5 5-диоксо-1,2,4-триазин-2- () -ил) - с/-6-диметилбензолацетонитрила, т.пл. 226,7°С (соединение 1).

Подобным путем получили также: 4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2-(ЗН)-ил)-15/-метил-о -фенил-бен- золацетонитрил, т.пл. 189,2°С (соединение 2); 2-хлор-о -(4-хлорфенил)-4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2(ЗН)-ил)-о(-метилбензолацето- нитрил, т.пл. 235,1 С (соединение 3) 2-хлор-4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-2- (ЗН)-ил)-о/-4-(фтор- фенил)-« - метилбензолацетонитрил, т.пл. 202,8°С (соединение 4)(4- хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо- 1,2,4-триазин-2-(ЗП)-ил)-о -метил-2- (трифторметил)-бензолацетонитрил, т.пл. 232, (соединение 5) ; о , бис- (-хлорфенил)-2-хлор-4-(4,5-дигидро-З ,5-диоксо-1,2,Д-триазин-2- ()-ил)-бензолацетонитрил, т.пл. 229,9°С (соединение 6); 2,6-дихлор-о(- (4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-З,5-ди- оксо-1, 2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)- -метилбензолацетонитрил, т.пл. 184,5 С (соединение 7).

Подобным путем получили также: 4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2- (ЗН) -ил) -2-фтор-о - (4-фторфе- нил)- -метилбензолацётонитрил, т.пд. 211,б С (соединение 8); 2,6-дихлор-А- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-2- ( ЗН) -ил) о1- (4-фторфенил ) -бен- золацетонитрил, т.пл. 250,2°С (соединение 9); 2-ХЛОР-4-(4,5-дигидро-З,5- диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗН)-ил)-е|{- (4-фторфенил)-6-метилбензолацетонит- рил, т.пл. 222,8°С (соединение 10); 4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-тридиметилбензолацетонитрил, т.пл. 272,3 С (соединение 11); -(4-хлор- фенил)-4-(4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2-(3} )-ил)-2,6-днметилбен- золацетонитрил, т.пл. 259,6°С (соединение 1 2) ,

Следуя подобным методикам и используя соответствующие исходные вещества, были получены также: 2-хлор-с -(4-хлор3,5-диоксо-1,2,4-тpиaзин-2-(ЗH)-ил)0

5

5

Q

0

бензолацетонитрил, т.пл. (соединение 14); 2-хлор-о/-(4-хлорфенил)-4- (4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4-три- азин-4-(ЗН)-ил)-6-метилбензолацетонитрил, т.пл. 266,5 С (соединение 15); 2-хлор-4-(4,Ь-дигидро-3,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2- (311) -ил) -о(- (4-фторфенил) - бензолацетонитрил, т.пл. 184, (со единение 16); 2-хлор-4-(4,5-дигидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗH)-ШI)- (4-мeтилЛeнил)-бeкзoлaцeтoнитpил, т.пл. 163°С (соединение 17).

Пример 11. Смесь из 10,7 ч. 2- 3-хлор-4- 1-(4-хлорфенил)-1-циано- этил -5-метилфенил -2,3,4,5-тетрагид- ро-3,5-ДИОКСО-1,2,4-триазин-6-карбо- новой кислоты и 15 ч. 2-меркаптоук- сусной кислоты смешали и нагревали в течение 2,5 ч при 160 с. Реакционную смесь охладили и всю ее обработали бикарбонатом натрия. Продукт подвергли экстракции с помощью хлороформа. Органический слой высушили, отфильтровали и выпарили. Остаток .подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси треххлористого метана и метанола . (в объемном соотношений 95:5). Чистые фракции собрали и элюент выпарили

в вакууме. Остаток перемешали в 2,2- оксибиспропане. Продукт отфильтровали и высушили с получением в результате 3 ч. (30%) 2-хлор-й -(4-хлор- фенил-4-4,5-дигидро-З,5-диоксо-1,2,4- триазин-2(ЗН)-ил беизолацетонитрила,

т.пл. .

Пример 12. Смесь из 1.1,8 ч. 2-13,5-дихлор- (4-1 -хлорфенил -1 --циа- ноэтил -5-метилфенил-2,3,4,S-тетра- гидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-кар- боноврй кислоты и 15 ч. 2-меркаптоук- сусной кислоты смешали и нагревали в течение 2 ч при 200 С. Реакционную смесь охладили, добавили к ней воду и всю обработали бикарбонатом натрия. Продукт экстрагировали хлороформом. Органический слой высушили, отфильт - ровали и выпарили. Остаток подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием смеси хлороформа и метанола (в объемном соотношении 95:5) в качестве элюента. Чистые фракции собрали, и элюент выпарили под вакуумом. Остаток перемешали в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровали и высушили с получением в результате 3,5 ч. (34%) 2, 6-дихлор-с/- (4-хлорфенил) -4- (4,5-дигидро-З ,5-диоксо-1,2,4-триазин-2-(ЗП) ил бензолацетонитрила, т.пл. 290°С.

Фармакологические испытания.

Сильная антипротозойная активность соединений формулы (I) четко демонстрируется результатами, полученными в последующих опытах, данные о которых представляются только для иллюстрации полезных антипротозойных свойств соединений.

Пример 13. Испытания антико цидальной эффективности против Einu- ria tenella.

Циплят Хисекса вскармливают продажным основным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента.

Восемнаддатидневных ць:плят рассортировывают по группам из двух птиц. Воду подают автоматически, а корм с добавлением медицинских препаратов подают по желанию со дня заражения (О дн.) до седьмого дня (не включительно) после заражения. Корм без добавления медицинских препаратов подают, на выбор, двум группам из четырех птиц для незараженных и зараженных контрольных птиц.

Корм без добавления медицинских препаратов является продажным основ

с 0 5

5

0

5

0

5

0

ным панком, не содержащим кокцидио- статического агента. Корм с добавлением медицинских препаратов получают из корма без добавления медицинских препаратов путем тщательного смешивания последнего с необходимым количеством испытуемого соединения. На 0-й день птицы заражаются орально с 10 скорообразующих социс- TOBv Eimeria tenella. На 5-й день определяется и маркируется фекальная метка: О кровяные пятна отсутствуют; 1 один или два кровяных пятен;

2 от трех до пяти кровяных пятен;

3 более, чем 5 кровяных пятен.

На седьмой день определяют продуцирование социста путем сбора фекалий и подсчета социста на грамм фекалий (СНГ) и птицы взвешиваются. Результаты исследований приведены в табл. 1.

Пример 14. Испытания антикок- цидальной эффективности против Eimeria auvulina.

Цыплят Хисекса вскармливают про-- дажным основным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента.

Восемнадцатидневных цыплят рассортировывают по группам из четырех птиц. Воду подают автоматически и корм с добавлением медицинских препаратов дают по желанию со дня заражения (О дн.) до седьмого дня (не включительно) после заражения. Корм без добавления медицинских препаратов подают, на выбор, двум группам из четырех птиц для незараженных и зараженных контрольных птиц,

Корм бе добавления медицинских препаратов является продажным основным пайком, не содержащим кокцидиостатического агента. Корм с добавлением медицинских препаратов получают из корма без добавления медицинских препаратов путем тщательного смешивания последнего с необходимьм количеством испытуемого соединения.

На 0--Й день птицы заражаются орально с 2 -10 спорообразующих социстов Einuria acervulina. На 4- и 5-й день определяется и маркируется фекальная метка: О нормально; 1 слегка мягкие фекалии;. 2 белая водянистая диар- рея; 3 вязкая слизистая диаррея.

На 5- и 6-й день определяют продуцирование социста путем сбора фекалий и подсчета социста на грамм фекалий

151443799

(ОНГ) и птицы взвешиваются, Результа- подвергают ТЫ исследований приведены в табл.2.

сусной ки щелочАого м кипения реа ное соедине

Формула .изобретени

Способ получения о/-арил-4-С4 5- дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2- (ЗН)-илJ-бензолацетонитрилов общей

формулы

PI

CN

сЧО)

в

о

Tl

где Е - водород,галоид, метил, метокси;

R - водород, метил или галоид- фенил; R - водород, галоид, трифторметил, или метил;

R - водород, галоид или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

CN Ч-Ш-С I ffs С-Nn «-С-р-Ш-К OC

где R ,R,R ,R имеют указанные зна- 30 в среде 2-меркаптоуксусной кислоты чения,. при 160-200 С.

43799

подвергают

16

циклизации в среде уксусной кислоты в присутствии ацетата щелочАого металла при температуре кипения реакционней смеси, получен- ное соединение общей формулы

-о2 (

CN . Х,

с -О-V о

10

где R ,R,R,R имеют указанные значения,

обрабатывают водньм раствором га- лоидводородной кислоты в среде уксусной кислоты при температуре кипения с последующим декарбоксилировани- ем образующегося соединения общей

формулы

25

где ,R,R имеют указанные значеТаблица 1

4-F

4-F

4-F

H

H

4-Cl;H

2-Cl

2-Cl

2-CH,

2-CH,

6-Ci.

6-CH,

6-Ci,

6-CH,

13

4-ClH

2-Cl

H

u

4-ClH

2-Cl

6-Cl

15

4-ClH

2-Cl

6-CHi

16

4-F

2-Cl

H

100 78

101 96 98

0

0

0

0

0

459 0 0 0

17

4-СНз Н

2-С1 Н

18

Н

2-С1 Н

19 A-CHjO Н

2-С1 6-С1

В о B -a-A- I O

Нёзараженный объект. Зараженньй контрольный объект.

«

5

1

00

10

10

1

7

100 94 92 95 97 93

в

о

0,2

О

0,5

О

О

О О О О О

о

23

14А3799 ,24

Таблица2

Незараженные контрольные птицы. 3араженные контрольные птицы.