Способ получения производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 A61K31/429 A61K31/519 A61K31/542 A61P25/28 C07D513/04 

11

Изобретение относится к способу получения новых производных (1-пи- пери;5инилалкил)пиримидиноиа, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных (l пипepидинил aлкил)пиpимидинoнa5 являюищхся специфическими антагонистами по отношению к серотонину.

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 30 ч. 4-ок- си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин-- этанола, 25 ч, карбоната калия, 270 ч, К,К-диметила11;етамида и 75 ч. воды перемешивают при комнатной температуре и одновременно добавляют одной порцией 36ч, 1 , 3-д1:-1бромпропаспО

на: температура поднимается до ЬО и. Смесь перемешивают в течение ночи При комнатной температуре,, Затем упаривают и к остатку добавляют воду. Твердый продукт промывают водой и сушат в вакууме при 00 С, получают 21 ч„ (58%) 3,4-дигидро-7-(2-окси- этил)-8-метил-2Н,6Н--пири1-дадо 2, -в LI ,3 -тиазин-6-она, т.пл, 155 С (промежуточное соединение 1).

Смесь 20 ч. 3,4-дигид,po-7-(2-oкcи этил)-8-мeтил-2H56H-пиpимидo 2, I-BJ LI ,З тиазин-6-она, 50 ч. уксусной кислоты и 180 ч. 67%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте при перемешивании греют до температуры дефлегмирования, Перемешивание продолжают в течение ночи при температуре дефлегмирования,- Реакционную смесь упаривают и твердый остаток растирают в 2-пропаноле. .Продукт отфильтровывают и сушат, получают 24 ч. (100%) 7-(2-бромэтил)- 3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо 2,1-вЗ LI ,3 тиазин-6 -он монобромгид- рата, т.пл. С (промежуточное соединение 2) ,

Пример 2. В раствор 40 ч. гидрата окиси натрия в 500 ч. воды при перемешивании добавляют 400 ч, 2-пропанола. В этой смеси растворяют 186,23 ч. 4-окси-2-мерк.апто-6-ме- тил-5-пиримидинэтанола. Полученный раствор по каплям вводят в течение 2,66 ч в перемеитваемую и дефлегми- руемую смесь 210 ч. кислого карбоната натрия, 1635 ч 1,2-дибромэтана и 1600 ч. 2-пропанола. Перемешиван:ие

0

33492

продолжают в течение 2 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Оста5 ток смешивают трижды с 750 ч. три- хлорметана при комнатной температуре. Фазы трихлорметана упаривают и остаток кристаллизуют из 300 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по

0 объёму) и 100 ч. гексана. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -окси- биспропаном и сушат в вакууме в течение 3 ч при 60 С, получают 51 ч. 2,З-дигидро-6-(2-оксиэтил)-7-метил 5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она. Ма-. точный раствор подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметан - метанол (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кипятят в 50 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по объему). После добавле, ния 50 ч. гексана смесь перемешивают при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -окси- биспропаном, сушат, получают 17 ч. 2,З-дигидро-6-(2-оксизтил)-7-метил5Н-тиазоло З , 2-а -пиримидин-5-она. Общий выход: 68 ч. 2,3-дигидро- 6-(2-оксиэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она, т.пл. 148,7 С

(промежуточное соединение 3).

J

В 79,6 ч„ 25З-дигидро-6-(2-окси- этил)-7-метил-5Н-тиазоло З, 2-а пири- мидин-5-она добавляют по каплям последовательно 95 ч. уксусной кислоты и 303 ч. 30%-ного раствора бромисQ товодородной кислоты в уксусной кислоте при температуре ниже 45 С. Затем смесь нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивают в течение 17,25 ч, при температуре дег флегмирования. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают, смешивают с 52 ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. 2-пропанол ла, сушат под вакуумом при 50 С и рекристаллизуют из метанола., получают 102,3 ч, 6-(2-бромзтил)-2,3-ди- гидро-7-метил-5Н-тиазоло З, 2-а пири- МИДИН-5-ОН монобромгидрата, т.пл.

г 237,2 С. (промежуточное соединение 4). Пример 3. Смесь 50 ч, 2-тиа- золамина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигид- ро-2(ЗН)-фуранЬна, 1,2 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 270 ч.

метилбензола перемешивают и дефлегми руют в течение 2 ч с использованием сепаратора воды. Реакцион} ую смесь охлаждают и в нее при 20-30 С добав- 340 ч. фосфорилхлорида. Смесь медленно нагревают до 100-1 0°С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток сливают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помош хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 1,1 - оксибисэтана, получают 36 ч. 6-(2- хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-aj пиримидин-5-она (промежуточное соединение 5) . I

Пример 4. Смесь 30 ч. 4-ок си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин- этанола, 6,8 ч. гидрата окиси натрия 15 ч. кислого карбоната натрия и 100 ч. 2-пропанола перемешивают при комнатной температуре и в нее добав- ляют 180 ч. тетрагидрофурана и 170 ч воды. Затем одной порцией добавляют 25 ч. З-хлор-2-бутанона и 0,2 ч. Н,Ы,Ы-триэтилбензолметанаминий хлорида и всю смесь перемешивают и нагре- вают до 60 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Перемешивание продолжаю в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную.смесь фильтруют, фильтрат высаливают. Органическую фа зу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 36 ч. 5-(2-оксиэтил 6-метил-2-(1-метил-2 -оксопропил) (ЗН)-пиримидинона в виде маслянистого остатка (промежуточное со- единение 6).

. Смесь 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-ме- тил-2 (1-метил-2-оксопропил) (ЗН)-пиримидинона и 240 ч. 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают за 4 ч до 90 С. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 400 ч. 2-про- панолом и сушат, получают 44 ч. 6- (2-бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиа- золо з,2-а пиримидин-5-он монобром- гидрата, т.пл. 172 С (промежуточное соединение 7).

Пример 5. Смесь 90 ч, ро-2-пиридинамина, 90 ч. 3-ацетил- 4,5-дигидро-2 (ЗН)-фуранона и 810 ч. метилбензола перемешивают при комнатной температуре. По каплям в течение 1 ч добавляют 510 ч. фосфорилхлорида, температура поднимается до 40 С. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмирова- ния и смесь перемешивают и дефлегми- руют в течение 5 ч. Растворитель упаривают. Горячий остаток выпивают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммония. После перемешивания в течение 30 мин продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помош;и хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -ок- сибиспропана, получают 54,8 ч. 3- (2 -хлорэтил) -2 -метил -7 -нитро- 4П -пиридо ,2-а пиримидин -4 -она, т. пл. 170°С ( промежуточное соединение 8) . I

Смесь 40 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-метил-7-нитро-4П-пиридо l ,2-а пирими- дин-4-она и 240 ч. метанола гидроге- низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использовани 0,5 ч. окиси платины. После того, как израсходуют расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в соль хлоргидра- та в ацетонитриле и 2-пропаноле. Сол отделяют фильтрацией и растворяют в воде при нагревании. Раствор обрабатывают активированным древесным углем. Последний отделяют фильтрацией на Хифпо, фильтровальную лепешку промывают водой. Фильтрат перемешивают в разбавленном растворе гидрата окиси аммония. Осажденный продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и петролейным эфиром, а затем сушат, получают 19,4 ч. 7-амино-З-(2- хлорэтил -2-метил-4Н-пиридо D,2-а пиримидин-4-она; т.пл. 185 С (промежуточное соединение 9).

51

Пример 6, В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный предварительно исходя из 112,2 ч. -бром-4-метоксибензола, 15 ч, магния и 540 ч. тетрагидрофу- рана, по каплям добавляют раствор 84 ч. этил-4-(4-фторбензои.п)-1-пипе- ридинкарбоксилата в 360 ч. тетрагид- рофурана. После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании, После охлаждения до 10°С реакционную смесь вливают в смесь 300 ч. колотог льда и 40 ч. уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 360 ч. метилбензола. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают, получают 100 ч. этил- 4- ц4 фторфенил)-окси- 4-метоксифе- нил)метил -1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 10).

Смесь 100 ч. этил-4-(4-фторфе- нил)-окси-(4-метоксифенил)метил -1- пиперидинкарбоксилата, 1200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 160 ч. этанола перемешивают и де- флегмируют в течение 24 ч. До насыщения подают газообразный хлористый водород и всю смесь затем перемешивают и дефлегмируют зз течение 64 ч. Реакционную смесь упаривают и маслянистый остаток растворяют в 1000 ч. воды при нагревании. После охлаждени раствор дважды промывают 210 ч. 1,1 -оксибисэтана и подщелачивают гидратом окиси аммония. Осажденный продукт отделяют фильтрацией и суспендируют в 160 ч, ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и суспендируют дважды в 80 ч„ метанола, получают после сушки 44,4 ч. (52%) 4- (4-фторфенил)-(4-пиперидинилиден)- метил фенола, т.пл. 260°С (промежуточное соединение 11).

Пример 7. В перемешиваем1з1й и дефпегмирующий комплекс Гриньяра, полученный предварительно исходя из 70 ч. 1-бром-4-фторбензола и 10 ч. магния в 270 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 25 ч. этил 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбокси- лата в 90 ч. тетрагид,рофурана. После .этого перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают и выливают на насыщенный раствор хлорида аммония. Органическую фазу отделяют., сушат, фильтруют и упаривают, полу9 .6

чают 40 4.(5i ,1)(4-фторфенил)-1- (фенилметил)-4-пиперидинметанола в виде остатка ( промежуточное соединение 12).

Смесь 40 ч.ос ,о6-бис(4-фторфенш1)- 1-(фенилметил)-4-пиперидинметанола, 120 ч. раствора хлористоводородной кислоты и 50 ч. уксусной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение

2ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней воду и метилбензол, получают три слоя. Две верхние фазы отделяют и обрабатывают гидратом окиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют на 2,2- оксибиспропана, получают 26 ч. 4- бис(4-фторфенйл)метилен -1-(фенил- метил) пиперидина (промежуточное соединение 13).

I

Смесь 1,6 ч. (4-фторфенил) метилен -1-(фенилметил)пиперидина и 80 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 1 ч. 5%-ного родиевого катализатора на древесном угле. После того, как расчетное количество водорода израсходовано, катализатор отдел:яют фильтрацией и -фильтрат упаривают, получают 1,2 ч. 4- бис(4-фторфенил)метилен пиперидина в виде остатка (промежуточное соединение 14).

Пример 8. В перемешиваемую и нагретую до 40 С смесь 600 ч. бром- бензола и 223 ч. хлорида алюминия добавляют порциями 168,8 ч. 1-ацетил- 4-11Иперидинкарбонилхлорида. После

этого перемешивают в течение 1 ч при 50 С в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь 1500 ч. колотого льда и хлористого водорода. Смесь тщательно

перемешивают. Осажденный продукт отделяют фильтрацией, промывают 2,2 - оксибиспропаном и растворяют в смеси 2250 ч. трихлорметана и 200 ч. воды. Слои разделяются. Органический слой

сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток суспендируют в 280 ч. 2,2- оксибиспропана. Продукт отделяют фильтрацией, сушат, получают 94 ч. (34%) 1-ацетш1-4-(4-бромбензоил)пиперидина,

т.пл. 120 С (промежуточное соедине1 г- ч

ние 15).

В перемешиваемый и дeфлeг Iиpyющий комплекс Гриньяра, полученньш предварительно исходя из 52,5 ч. 1-бром713

4-фторбензола, 7,5 ч. магния и 216 ч тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 94 ч. 1-ацетил-4-(4-бромбен- зоил)пиперидина в 450 ч. тетрагидрофурана. После этого перемешивают в течение 5 ч при температуре дефлегми ровакия. Реакционную смесь охлаждают, сливают в смесь 300 ч, колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 450 ч. метилбензола. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в метил бензол и смесь упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 75 ч. 1-ацетил-й6-(4-бром- фенил) -об- (4-фторфенил)-4 -пиперидин- метанола в виде остатка (промежуточное соединение 16).

Смесь 75 ч. 1-ацетил-об-(4-бром- фенил) - аЬ- (4-фторфенил ) -4-пиперидин- метанола, 600 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 80 ч. этанола перемешивают и дефяегмируют в течение 18ч. Реакционную смесь упаривают. 500 ч. воды добавляют в остаток. Раствор обрабатьшают гидратом окиси аммония. Продукт дважды экстрагируют 375 ч. трихпорметана. Объединенные органические слои промывают 100 ч. воды сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистьш остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему), насыщенной аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают. Остаток отверждают в 80 ч, ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией (фильтрат I сохраняется) и кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила при О С..Продукт отфильтровывают (фильтрат II сохраняют) и сушат, получают 36 ч,. 4-(бромфенил)-(4-;.-. фторфенил) метилен -ПИП еридинхлоргид- рата.

Фильтрат I и фильтрат II концентрируют до объема 40 ч. Концентрат кристаллизуют. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 4ч. 4-(4-бромфенил-(4-фторфенил) метиленЗ-пипервдинхлоргчцрата.

98

Общий выход: 40 ч. (75%) 4-(4- бромфенил)-(4-фторфенил)метилен пи- перидинхлоргидрата (промежуточное соединение 17).

Пример 19.В перемешиваемый и охлаждаемый комплекс Гриньяра, полученный заранее исходя из смеси 134 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, 25 ч. магния и 652,5 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляют раствор 170 ч. (4-фторфенил)-(3-пиридинил) метанола в 405 ч. тетрагидрофурана при 10-20 С. После этого перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 30 мин при температуре дефлегмирования. После охлаждения смесь разлагают на составные части, для этого ее вливают в смесь колотого льда и хлорида аммония. Добавляют 270 ч. метилбензола. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кипятят в ацетонитриле с активированным углем. Последний отделяют фильтрацией на Хифло, а фильтрат упаривают, получают 240 ч. (95%) об-(4-фторфенил) -об- (1 -метил-4-пиперидинил ) -3-пи- ридинметанола в виде остатка (промежуточное соединение 18).

Смесь 240 ч. oi-(4-фторфенш1) (1-метил-4-пиперидинш1)-3-пиридин- метанола и 900 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 1 ч. Смесь концентрируют до одной трети ее объема. Концентрат обрабатывают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют 4-метил- 2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток чистят с использованием хроматографической колонны на силикагеле и смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) , насьш5енной аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюеит упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси пётролейного эфира и небольшого количества 2,2 -оксибис- пропана (10:1 по объему). Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 112,5 ч. (48%) 3-(4-фтбрфешш)-(1- метил-4-пиперидинилиден)метил пиридина, т.пл. 93,1°С (промежуточное соединение 19).

В перемешиваемый раствор 180 ч. этилкарбонхлоридата в 600 ч. трихлорметана по каплям добавляют в раствор 110 ч. 3-(4-фторфенил)-(1-метил-4 9 1

пиперидинилиден)метил пиридина в 600 ч. трихлорметана. После этого смесь нагревают до дефлегмирования и перемешивание при дефлегмировании продолжают в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток перемешивают в воде и смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют из 4-метил-2 пента нона. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получают 100 ч. (75%) этил-4- (4-фторфенил)-(3-пиридинил) метилен -1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 20) .

Смесь 100 ч. этил-4- (4-фторфенил)- (З-пиридинил)метилен -1-пиперидин- карбоксилата и 375 ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток промывают 2,2 -оксибиспропа- ном. Последний декантируют, остаток перемешивают в воде и всю смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют трихлор- метаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны (2х) на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (80:20 по объему), в качестве элюента. Основную фракцию собирают и элюент упаривают, получают 30 ч. (37%) 3-(4-фторфенил )-(4-пиперидинилиден)метил пиридина в качестве остатка (промежуточное соединение 21).

Аналогично из соответствуюш 1х исходных материалов также получен 4- (4-фторфенил)- (2-тиэнил) метилен пи- перидин (промежуточное соединение 22) Пример 10. В перемешиваемый раствор 50,9 ч. (Л ,о(;-бис (4-фторфенил) 1,2,3,6-тетр агидро-1-(фенилметил)- 4-пиридинметанола в 270 ч. тетрагид- рофурана добавляют 750 ч. IN раствора хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают сначала в течение 7 ч при температуре дефлегмирования, а затем в течение 8 ч при комнатной температуре. Осажденный продукт отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают до удаления всех следов тетрагидро- фурана. После охлаждения твердый . осажденный продукт отделяют фильтрацией и суспендируют вместе с осажденным продуктом, который сохраняют

334910

в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и перемешивают в 40 ч. ацетонитрила при нагревании. После охлаждения до 10 С продукт отделяют

5 фильтрацией и сушат, получают 32,6 ч. (58, 7%) (4-фторфенил) метилен - 1-(фенилметил)-3-пиперидинолхлоргид- рата, т.пл. 266 С (промежуточное соединение 23) .

0 Смесь 27,8 ч. (4-фторфенил) метилен -1-(фенилметил)-3-пипериди- нолхлоргидрата и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной темпе5 ратуре с 3 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. Когда израсходовано расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Оста0 ток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 21-,9 ч. (100%) 4- бис(4-фторфенш1)метилен -3-пипери- динолхлоргидрата, т.пл. 260 С (про межуточное соединение 24) .

Пример 11. В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная ванна) раствор 141,5 ч, 4-пиридинкарбонилхлор- гидрата хлорида в 400 ч. фторбензола

0 добавляют порциями 399 ч, хлорида . алюминия. После этого смесь медленно нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивают при дефлегмировании в течение 6 ч. Реакционную

5 смесь охлаждают, сливают колотый лед и подкисляют 240 ч. 10 N раствора хлористоводородной кислоты. Слои разделяют . Кислую водную фазу дважды промывают 180 ч. метилбензола, подще0 лачивают 60%-ньпу1 раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 900 ч. ме5 тилбензола и раствор обраба.тывают активированным дрересным углем. Последний отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, получают 152 ч.

50 (75,5%) (4-фторфенил)-(4-пиридинил) метанола, т.пл, 85,5 С (промежуточное соединегше 25).

Предварительно получают комплекс fc Гриньяра исходя из 22,75 ч. 1-бром- 4-фторбензола, 3,2 ч. магния и 45 ч. безводного тетрагидрофурана. Всю смесь охлаждают в 2-пропаноле СО при температуре от -20 до-25 с. Раст1113

вор 20,1 ч. (4-фторфенил)-(4-пнриди- нил)метанола в 45 ч. безводного ме- тилбензола по каплям добавляют в течение 30 мин при температуре - 20 С. После этого всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После охлаждения до 0°С реакционную смесь разлагают на составные части добавлением по каплям 50 ч уксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре осажденный продукт отделяют фильтрацией и сохраняют. Из фильтрата органический слой отделяют, промывают 50 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток и осаж- денньш продукт, который был сохранен промывают водой и подвергают дистилляции в азеотропных условиях с 180 ч метилбензола. Твердый дистиллят суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 28 ч. (94%) isi ,об-бис(4-фторфенил)-4-пиридинметанола (промежуточное соединение 26).

I

В перемешиваемую смесь 89,2 ч. ot ,о||/-бис (4-фторфенил) -4-пиридинмета- нола и 720 ч. ацетонитрила по каплям добавляют 55,6 ч. (бромметил) бензола при температуре дефлегмирования. После этого перемешивают в течение 22 ч при дефлегмировании. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 сут при комнатной температуре. Продукт отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют до объема 50 ч. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают, про- мьшают вместе с продуктом, который бьш сохранен ранее, при помощи 2,2 - оксибиспропана и сушат, получают 139,5 ч. С99,2%) (4-фторфенш1) оксиметил -1 -(фенилметил)-пиридиНИИ- бромида (промежуточное соединение 27)

В перемегпиваемый раствор 140,5 ч. 4- бис(4-фторфенил)оксиметил -1-(фе- нилметил)пиридинийбромида в 640 ч. метанола по каплям добавляют в течение 2 ч 15,1 ч. борогидрида натрия при комнатной температуре (при этом необходимо охлаждение смесью лед - вода). После этого смесь перемешивают и дефлегмируют в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 800 ч. воды. Смесь выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь упаривают до полного удаления метанола. Добавляют 1040 ч. ди- хлорметана. Слои разделяют. Органи912

ческий слой промывают 200 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в сухой метилбензол и смесь упаривают, получают 111 ч. (94,5%)

(,(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметано- ла в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 28). Смесь 50,9 ч . oi. , (4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4- пиридинметанола, 320 ч. метанола и 800 ч. 1 N раствора хлористоводородной кислоты, сначала перемешивают в течение 3 ч при температуре дефлегмирования, а затем в течение 56 ч при комнатной температуре. Всю смесь упаривают до полного удаления метанола. Свободное основание освобождают при помощи гидрата окиси аммония.

Продукт экстрагируют при помощи

1040 ч. дихлорметана. Экстракт промывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 270 ч. диметилформамида. Смесь нагревают до 60°С. При 80°С добавляют

2,5 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч при 80 С смесь охлаждают до комнатной температуры. По каплям добавляют 9 ч. йодметана. После завершения этой стадии смесь перемешивают и нагревают за 30 мин до 40 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на 2000 ч. смеси лед - вода. Продукт дважды экстрагируют 450 ч. ме- тилбензола. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле.

с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате чего получают 29,6 ч. (57%) (4фторфенил)метиленЗ -З-метокси-1-(фенилметил) пиперидина в виде остатка (промежуточное соединение 29).

Смесь 29,6 ч. (4-фторфенил) метилен -З-метокси-1-(фенилметил)пиперидина и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После того, как израсходовано расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтра- цией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хрома1313

тографичесюой колонны на силикагеле с использованием сначала смеси три- хлорметана и метанола (90:10 по объему) , а затем смесью трихлорметана и метанола (80:20 по объему), насыщенной аммиаком, в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток переводят в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают, Маслянисть1Й остаток отвержда ют в 70 ч. 1,l -оксибисэтана. Продук отделяют фильтрацией и сушат, получают 16,3 ч, (63,4%) (4-фторфе- нил)-метилен -3-метоксипиперидинхлор гидрата (промежуточное соединение 30

Пример 12. Б перемешиваемьш и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный заранее исходя из 15 ч. магния, 112,2 ч. -бром-4-метокси- бензола и 540 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляется раствор 80 ч. этил-4-бензош1-1-пиперидинкарбоксила та в 360 ч. тетрагидрофурана при температуре дефлегмирования. После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании. После охлаждения в течение ночи реакционную смесь вливают в смесь 300 ч, колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты при 10 С. После перемешивания в течение 15 мин слои раздел яют, Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в метилбензол и последний упаривают. Остаток суспендируют трижды в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана и последний каждый раз декантируют. Остаток упаривают досуха, получают 106 ч. этил-4- окси(4-метоксифенш1) фенилметил -1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 31).

Смесь 106 ч. этил-4- окси(4-меток- сифенил)фенилметил -1-пиперидинкарбоксилата, 1200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 200 ч. этанола перемешивают и дефлегмируют в течение 18 ч. Через смесь барботируют газообразный хлористьш водород и перемешивают в течение 18 ч при температуре дефлегмирования. Смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси 200 ч, этанола и 1950 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Смесь перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. После выпаривания остаток суспендируют в 1000 ч, воды и обрабатывают гидратом окиси аммония. Масло растворяют в 2100 ч.

914

трихлорметана. Раствор промывают при помощи 500 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток суспендируют три раза в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана

и последний упаривают каждый раз, Остаток осаждалот ацетонитрилом (40 ч.), продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 20 ч. (25%) 4- фенил(4-пи- перидинилиден)метил фенола, т.пл.

260 С (промежуточное соединение 32)

П р и м е.р 13. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный ранее исходя из 80,2 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, 14,6 ч.

магния и 270 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляют раствор 101 ч. (2- фторфенил)фенилметанона в 450 ч. тетрагидрофурана. После этого перемешивают в течение 18 ч при температуре

дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и разлагают на составляющие при помощи раствора 32 ч. хлорида аммония в 160 ч. воды. После перемешивания в течение 30 мин продукт отделяют фильтрацией и про- мгзгоают тетрс1гидрофураном. Фильтрат упаривают, остаток переносят в метил- бензол, а последний вновь упаривают на кипящей водяной бане. Остаток

растворяют в 700 ч. 2,2 -оксибиспропана . Мутньш раствор фильтруют и через фильтрат барботируют газообраз- 1-Пз1Й хлористый водород. Твердый продукт отделяют фильтрацией и суспендируют в 1000 ч. воды. Суспензию обрабатывают гидратом окиси аммония и дважды экстрагируют 280 частями 1,1- оксибисэтана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из

240 ч. ацетонитрила. После охлаждения до продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 66 ч. (44%) cyl/-(2-фтopфeнил)- I -метил-о{,-фенил-4-пиперидинметанола

(промежуточное соединение 33).

I

В перемешиваемую смесь 66,0 ч. o6-(2-фтopфeнил)-I-мeтил-Qi-фeнил-4пипер1здинметанола и 450 ч. метилбен- зола по каплям добавляют 28,2 ч. . этилкарбонилхлоргидрата. После этого перемешивают в течение ночи при температуре де4|легмирования. Реакционную

смесь разбавляют 630 ч. диметилбензо- ла и всю смесь перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Осадок отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток отверждают при перемешивании

151

в 210 ч. 2,2 -оксибиспропана. Продук отдепяют фильтрацией и сушат, получают 27 ч, (34,5%) этил-4-(2-фтор- фенил)оксифенилметил -1-пиперидин- карбоксилата (промежуточное соединение 34) ,

Смесь 26,0 ч. этил-4-(2-фторфе- нил)оксифенилметил -1-пиперидинкарб- оксилата и 375 ч, 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 60 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 250 ч. воды. Смесь обрабатьшают гидратом окиси аммония и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт экстрагируют трижды 300 ч. трихлорметана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при noMomji хроматографии на силикагеле с исполь зованием смеси трихлорметана и метанола, насьш1енной аммиаком (90:10 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток превращают в соль хлор- гидрата в 2-пропаноле. Смесь выпаривают и твердый остаток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 14,3 ч. (65%) 4-(2-фтopфeнил)-фe- нилмeтилeнЗ пиперидинхлоргидрата, т.пл. 260 С (промежуточное соединение 35). . Получение целевых продуктов.

Пример 14. Смесь 3,8 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а2пиримидин-5-она, 3,5 ч. 4- бис (4-фторфенил) метилен) пиперидина, 10 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодид калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему в качестве элюента. Чисты фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 2,8 ч. (4- фторфеНИЛ)метилеи -1-пиперидинилЗ этил - 7-метил-5Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-5-она, т.пл. 145,5°С (соединение 1) .

В условиях примера 14 получают соединение 6- (2-тиенил)-мети349 б

-пиперидинил э-тилЗ-2,3-дигидро- 7-метил-5Н-тиазолр 3,2-а пиримидин- 5-он (Е)-2-бутандиоат (1:1), т.пл. 204,2°С.

Аналогично, используя эквивалентные количества соответствуюш;их исходных материалов, получают соединения, указанные в табл. 2.

Пример 15. Смесь 7,4 ч.

7-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-8-метил- 2Н, бН-пиримидо 2,1 -в l , ЗЗ тиазин-6-он монобромгидрата, 6,6 ч. 4-(дифенил- метилен)пиперидинбромгидрата, 12- ч. карбоната натрия и 120 ч. 4-метил-2 пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток под0 вергают очистке хроматографией на

силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пен- танона и 2,2 -оксибиспропанона. Продукт отделяют фильтрацией и рекрис- таллизуют из 2-пропанола, получают 5,5 ч. (60%) (дифенилметилен) 1-пиперидинил этил -3,4-дигидро-8- метил-2Н,бН-пиримидо 2, -в 1, зин-6-она, т.пл. 176,0°С (соединение 104).

Аналогично, используя эквивалент5 ные количества cooтвeтcтвyюш x исходных материалов, получают:

6- (дифенилметилен)-1-пипе- ридинил этил -3,7-диметил-5Н-тиазоло Q 3,2-а пиримидин-5-он, выход 35%, т.пл. 150,6 С (соединение 105);

(4-метилфенил)мети- лен -1-пиперидинил -этил -3, 7-диме- тил-5Н-тиазсшо 3, пиримидин-5-он, .j выход 41%, т.пл. 167,8°С (соединение 106);

(дифенилметилен)-1-пипе- ридинил этил -2,3-дигидро-7-метил- 5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он ди0

гидрохлорид, выход 17%, т.пл. 271,1 С

(соединение 107);.

7- (4-мeтилфeнил)мeти- лeн J- 1 -пиперидинилЗ этил -3, 4 дигид- ро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо 2, l-BJQ ,) г тиазин-6-он, выход 31%, т.пл. 124,0 С (соединение 108);

(4-метилфенил)мети- -пиперидинил ,3-дигид- ро-7-метил-5Н-тиазоло 3,2-аДпиримиДИН-5-ОН дигидрохлорид моногидрат, выход 23%, т.пл. 117,°С (соединение 109) ;

6- 2- 4- бис (4-хлорфенил) метил ев 1-пиперидинил |этил -2,3-дигидро-7- метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-Зон, выход 56%, т.пл. 177,5°С (соединение 10);

6- 2- 4- (4-фторфенил)фенилмети- лен -1-пиперидинил этил -7-метил-5И- тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он, выход 66%, т.пл. 126,2°С (соединение 111).

Пример 16. Смесь 5,6 ч. 6- (2-бромэтш1 )-3,7-диметил-5Н-тиазо- ло- З,2-а пиримидин-5-он монобромгид рата, 3,5 ч. (4-фторфенил)метилен пиперидина, 2 части 30%-ного раствора метилата на-трия, 8 ч. карбоната натрия и 240 ч. 4-метил-2-пен танона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 4,3 ч. (72,8%) .(4-фтор- фенил) -метилен -1 -пиперидинил этил - 3,7-диметил-5Н-тиазоло 3,2-а -пири- мидин-5-она, выход 72,8%, т.пл. 183,8°С (соединение 112).

Аналогично, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают соединения, указанные в табл. 2.

Пример 17. Смесь 4,5 ч. 3- (2-хлорэтил)-5,7,8,9-тетрагидро-2- метш1-4Н-пиридо l, 2-а пиримидин-4-он монохлоргидрата, 4,6 ч. 4-(4-фтор- фенил) фенилметил ен пиперидинхлор- гидрата, 2 ч. 30%-ного раствора метилата натрия, 8 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил 2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трикл.орметана и метанола (92:8 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент упаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в ацетонитри- ле и 2-пропаноле. Соль отделяют

5

0

5

0

5

0

5

0

5

фильтрацией и сушат, получают 4,8 ч. (60%) (4-фторфенил)фенил- метилен -1-пиперидинил}этилJ-6,7,8,9- тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо l ,2-аЗ пиримидин-4-он дихлоргидрата, т.пл. 264, (соединение ).

Аналогично, используя эквивалент- ные количества соответствующих исходных материалов, получают:

3- (4-фторфенил)(3-метил- фенил)метилен - -пиперидинил этил - 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пири- до l, 2-а пиримидин-4-он, т.пл. 166, (соединение 138);

4- .(4-фторфенил) фенилмети- лен -1-пиперидинил этил -7-метил-5Н- тиазоло З, 2-а пиримидин-5-он моно- хлоргидрат, т.пл. 239,3 С (соединение 139);

3- 2- 4- .(4-фторфенил) 3-(трифтор- метил) фенил метилен -1-пиперидинил ,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н- пиридо ,2-а пиримидин-4-он дихлор- гидрат, т.пл. 254,0 С (соединение 140);

7-амино-З-L2-1 - бис(4-фторфенил) метилен -1-пиперидинил этил -2-ме- тил-4Н-пиридо l ,2-а пиримидин-4-он,

т.пл. 209,9 С (соединение 141). i

Пример 18. О,75 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия дважды суспендируют в 14 ч. петролейного эфира, причем последний каждый раз декантируют. Остаток суспендируют в 9 ч. К,К-диметилформамида и добавляют одной порцией в перемешиваемьш раствор 7.,35 ч. (4-фторфенил)-(4-ок- сифенил)метилен - -пиперидинил этил 3 J, 7-диметил-5Н-тиазоло 3, 2-а пирими- дин-5-она в 45 ч. N,N-димeтилфopм- амида. Смесь нагревают до 45 Си перемешивают в течение 30 мин при 45 С. После охлаждения до 25 С одной порцией добавляют 2,13 ч. иодметана (экзотермическая реакция: температура поднимается до 30°С). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в 300 ч. смеси лед - вода.Осажденный продукт отделяют фильтрацией и растворяют в 240 ч. 4-мет ;1л-2-пен- танона. Органическую фазу промывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток суспендируют в 40 ч.ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и кристаллизуют из 40 ч. ацетонитрила. После охлажде19

ния до продукт отфильтровывают и сушат, получают 3 ч. (40%) (4-фторфенил)(4-метоксифенил)мети- лен -1-пиперидинилЗ ,7-диме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-она т.пл. 140,2°С (соединение 142).

Аналогично получают:

3- 2- 4- (4-фторфенш1) (4-метокси- фенил)метилен -1-пиперидинилЗ 2-метил-4Н-пиридо П ,2-а пиримидин-4- он дихлоргидрата моногидрата, т.пл. 257,7°С (соединение 143);

(4-фторфенил) (4-метокси фенил)метилен -1 -пиперидинил 7-метил-5Н-тиазоло 3,2-аЗпиримидин- 5-он монохлоргидрат, т.пл. 165,7 С (соединение 144);

7- 2- 4- (4-фторфенил) (4-метокси- фенил) метилен -1 -пилеридинил 3,4-дигидро-8-метил-2Н,бН-пиримидо 2,1-в 1 jSlтиазин-6-он дихлоргидрат т.пл. 271,1°С (соединение 145);

(4-фторфенил) (4-метокси- фенил) метилен -1 -пиперидинил этил - 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н пиридо 1,2-аЗ-пиримидин-4-он дихлоргидрат, т.пл. 268,5°С (соединение 146);

(4-фторфенил) (2-тиенил) метилен -1-пиперидинил -этил -7-ме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-оди дигидрохлоридмоногидрат, выход. 43%, т.пл. 235,2°С (соединение 157);

6- f2- 4- (4-фторфенил)(2-тиенил) метилен -1 -пиперидинил этил -3,7-ди- метил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5- один, выход 28%, т.пл. 149,6 С (соединение 158);

6- (4-фторфенил)(2-тиенил)- метилен - 1-пиперидинил -этил }-2, 3- дигидро-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-один дигидрохлорид моногидрат, выход 58%, т.пл. 222,7°С (соединение 159);

3- (4-фторфенил)(2-тиенил) метилен -1-пиперидинил}-этил -6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-а)пирими- ДИН-4-ОДИН дигидрохлорид, выход 80%, т.пл. 271,7°С (соединение 160).

Пример 19, Смесь 4 ч. (4-фторфенил)метилен -1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиазоло З,2-а1пиримидин-5-она, 1,3 ч. (+) R-/R,,3-диоксибутандионо- вой кислоты и 96 ч. 2-пропанола перемешивают и нагревают до полного растворения продуктов. Раствор охлаждают при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,1 ч.

920 ,

(98%) ( + )-6- (4-фторфенил) Мбтилей - -пиперидинил -этил -7-ме- тил-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-5-он ,,3-диоксибутандиона (1:1)

выход 98%, т.пл. 98,7°С (соединение 1 47) .

При помощи аналогичных реакций, сопровождающихся образованием соли, получают также:

3- 2- 4- бис(4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до , пиримидин-4-он сульфат (1:2) дигидрат, выход 35%, т.пл. 188,7 С (соединение 148);

3- (4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до l , 2-а пиримидин-4-он (Z)-2-6yTeH- диоат, выход 47%, т.пл. 201,8 С (соединение 149);

3- 2- 4- бис (4-фторфенил)метилeHj- 1-пиперидинил этил -2-метил-4Н-пири- до l , 2-а пиримидин-4-он 2-окси-1,2,3- пропантрикарбоксилат (1:1), выход 33%, т.пл. 172,0°С (соединение 150);

6- 2- 4-Сбис(4-фторфенил)метилен2- 1-пиперидинил|-этил1-7-метил-5Н-тиаГ 1

золо 3,2-aJ пиримидин-5-он(Z)-2-6y- тендиоат (1:1), выход 71%, т.пл. 180,3°С (соединение 151);

6- 2- С4- бис (4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3, 2-а пиримидин-5-он сульфат (1:2) моногидрат, выход 78%, т.пл. 178,6 С (соединение 152);

(4-фторфенил)метилен - 1 -пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-сн 2-окси- 1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) мо- ногидрат, выход 41%, т.пл. 149,1 С (соединение 153);

(4-фторфенил)метилен - 1-пиперидинил этил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-он фосфат (5:2) моногидрат, выход 52%, т.пл. 150,6 С (соединение 154);

6- 2-.4- бис (4-фторфенил)метилен }- 1-ПИП е ридинил э тил -7-метил-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-5-он дихлоргид- ат, выход 32%, т.пл. 188, (содинение 1 55).

Пример 20. 5 ч. бис(4-фторфенил)метилен -1-пипериди- ил этил -2-метил-4Н-пиридо l, 2-а иримидин-4-он дихлоргидрата раствояют в воде и основание высвобождают гидратом окиси аммония. Продукт экстагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают в разбавленном растворе гидрата окиси аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток 5 кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пен- танона и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отделяют фильтрадией и сушат, получают 2,2 ч, (4-фторфе- нил)метилен -1-пиперидинил -этилЗ-2- О метил-4Н-пиридо l ,2-аЗпиримидин-4-она, т.пл. 108,7°С (соединение 156).

В табл. 1 приведены константы полученных предлагаемым способом соединений.

Проведены биологические испытания соединений, полученных в условиях предлагаемого способа.

При комбинированном испытании на крысах апоморфина (АРО), 5-гидрокси- триптамина (серотонина, TR5 ) и нор- эпинефрина (NOR) в качестве подопытных животных берут взрослых самдов крыс Вистара (вес 240±10 г). После ночного голодания этим животным вводят подкожно (1 мл/100 г) водный раствор испытуемого соединения, затем животных помещают под наблюдение в изолированные клетки. Через 30 мин крысам вводят внутривенно 1,25 мг/кг апоморфина гидрохлорида (АРО), после чего, наблюдая в течение 1 ч, определяют наличие таких вызываемых апо- морфином явлений, как возбудимость и характерное жевание. Затем тем же животным вводят внутриве нно 40 мг/кг 5-гидрокситриптамина (TRY), после чего отмечают типичные для триптамина последствия в виде двухсторонних нарастающих спазматических явлений. Через 2 ч после начала испытания тем же животным вводят внутривенно 1,25 мг/кг норэпинефрина (NOR) и в течение 1 ч ведут наблюдения возможных смертных случаев.

В табл. 3 приведены значения ЕД ряда исследуемых соединений. Величина Efljo представляет дозу (мг/кг вес тела), которая защищает 50% животных от последствий ввода апоморфина, 5- гидрокситриптамина или норэпинефрина

Испытуемым соединениям, получаемым по предлагаемому методу, противопоставлены соединения, имеющие аналогичную структуру (первые находятся в левой половине табл. 4, другие - в правой ее половине).

О

5

0

Судя по результатам, приведенным .в табл. 4, противопоставленные соединения являются антагонистами как по отношению к 5-гидрокситриптамину (се- ротонину), так и по отношению к апо- морфину и норэпинефрину. Соединения по предлагаемому способу являются антагонистами исключительно по отношению к серотонину.

Производные (-пиперидинилалкил) пиримидинона мало токсичны при дозе 40 мг/кг живого веса, летальный исход Не наблюдается ни в одном случае, ни на одном животном, что свидетельствует о том, что LDj-Q для испытуемых соединений должей быть значительно выше, чем 40 мг/кг живого веса.

При этом они являются специфическими антагонистами по отношению к серотонину.

Формула изобретения

Способ получения производных (1- 25 пиперидинилалкил)пиримидинона общей формулы

/

X

где R Н, ОН, X - S, СН

5

R,

2

I

R,R,

Rj - Н А -

С -;

2

ИЛИ

RZ Н, R, - СН

-С ,-, -CHjCH CH -,

3

0

R, R R. - RC R, - R - водород.

NH

z

H, R.

CH,

водород; R 5

0

5

3

- H;

галоид, g - R - метил; Ar - фенил, фенил, замещенный галогеном или метилом, пирид11п;

Аг - фени.п, фенил, замещенный галогеном, окси-, метокси- метил- или трифторметильной группой, или их солей присоединения фармадев- тически прием.лемых кислот, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Х. N . А У Г

где X, А имеют указанные значения; V/ - галоид.

СЩ

вводят во взаимодействие с пиперидином общей формулы

R

HN

АГ

где R , АГ , Аг имеют указанные зна- .чения,

в А-метил-2-пентаноне в присутствии щелочного агента.

Приоритет по признакам:

01.11.82 при R - Н; X - S, СН, СН-СН; А - , - или

R

-

(ш.,

-С-С-, где R Kg - Н, СН, ,

RaRf

Rj- CHj, Ar, - фенил, фенил, замещенный .галогеном или метилом; Аг - фенил, фенил, замещенный галогеном, ОКСИ-, метокси-, трифторметил.

27.07.83 при. R-OH, ОСИ,,, X - -ТСН/-СНRR.

А - -С-6-, где галоид; R4-H; К -метил; Ar - фенил, замещенный пиридилом; Ar,, - фенил, фенил, замещенный галогеном, ОКСИ-, метокси-, трифторметил.

Таблица 1

R

-

Основание 0,00071

- -0,0025

0,0013 0,0013

- ,0025

- ,0025 2НС1

2HCI 2НС1

2НС1

0,00032 .сО,0025 0,0025 0,00071

Т..SС 1 :СССН,)2иCjH,A-OH-CjH,

75SClIi-CHj,2НCj,IIf4-ОН-СбН4

78С1 СНСН-СН2НC il, -ОН-С Н

80SСН СИ 2НC llj4-OH-C il

81S С1ЬС(СН,)2НCjHy2-СН,-С4Н4

85SСН С СН,)2НC HjЗ-СР -СьН

86CHjCHj-CH.i-CH 2НCj Hj . 3-CF,-CeH

87CHrCHСН СН2НС Н,3-CF -CtH

89. SСН СН2НCJ1,3-CF,-CbH

90SCH.i-CHi2НСбН,З-СР -С Н

92CHjCHj-CH -CHi 2 Н ,2-СН -С Н4 Бутендио- 0,00032

новая-кислота

Таблиц а4

Д./ Шп,к л

А УТГ .

- у-Шг-Шг-( , о

1

,.

Аг Аг АРО TRY NOR ..ьи, TBV п

нение XАI АгЛРО TRY KOR

LILL : 1iIL1SCH CH 4Г-СбН5 40 0,16 40 ASCHrCH , 0,02 0,01 0,63

113S CHj -CHjiF-C HjAF-C Hj 400,08 40ВS . CH,-CH 4F-C,Hj 0,220,110,78 3CHj-CHj CHj-CH,AF-CjH,4F-CjH5 400,04 40СCH,-CH, CHj-CHj4F-C(Hs 1,250,162,5

114S CHj-CHj4F-C4H5AF-CjHj 400,04 40DS CH,-CH,4F-C,HjO,310,631,25

CH CH4F-C6H54F-CjH5 400,OU 40ECH :CH CH CH4F-CjH5O,l6O,1O1,25

Составитель В. Волкова Редактор И. Николайчук Техред И.ПоповичКорректор Л. Патай

Заказ 1983/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб..д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

е 0,00071

0,0025

0,0013 0,0013

0,0025

0,0025

0,00032 .сО,0025 0,0025 0,00071

Изобретение касается производных пиримидина, в частности (1-пи- перидинилалкил)пиримидинона общей формулы I CH-CH -TSS-(CH2 2 C-ClOb-N-A АгЧг -С-СН -СН CHj-C-14-C-X где R - Н, ОН, X - S, ОН,, ,-, и ,; А- (СН),-; -(СН),-; , при R4 Н, СН, или R4 - NH и Rj- - Н; или R галоид и Rg - Н; или R - Н и Rj - Ar - фенил, не/или замещенный галогеном или СН, пири- дил; Аг - фенил, не/или замещенный галогеном, окси-, метокси- или группой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди производных пиримидина были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих га- лоидзамещенного пиримидинона и пиридина в среде 4-метил-2-пентанола в присутствии щелочного агента. Вьщеле- нне I ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания I показывают, что они малотоксичны и являются антагонистами в отношении только серотонина и мало активны к апомор- фину или норэпинефрину. 4 табл. i О) со оо со 4 со с/1