1
Изобретение относится к способу получения новых производных салициланилидов, которые обладают параэитоцидной активностью.
Предлагаемые салициланилиды отличаются от известных 1 тем, что (наряду с другими отличиями) у них имеется оС-цианоарилметильная группа в положении 4 анилинового фрагмента молекулы.
Предлагаемые производные салициланилида представляют собой соединение общей формулы (1)
%
с- NH -/ УСН-ЛГ
ч ОН Кб
ИЛИ его фармацевтическиприемлимые
соли,
где Кц - водород, галоид, низший алкил или нитрогруппа;
RZ водород или хлср;
R водород, галоид или нитрогруппа;R водород, оксигруппа ил метил при условии, что, когда R означает оксигруппу или метил, то R означает водород;
Rj - водород, хлор или низший
алкил; R - водород, хлор, циано- или
трифторметильная группа; Ar - фенил, замещенный фенил, тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещенный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы,
состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкоксила или трифторметильной группы.
Низший алкил может иметь прямую или разветвленную цепь и содержать 1-5 атомов углерода, например метил, пролил, изопропил, бутил, трет.-бутил, пентил и т.п.; галоид обозначает бром, фтор, хлор и йод. Предпочтительные замещенные фенилы Аг - галоидфенил, дигалоидфенил, тригало 1дфенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, трифторметилфенил и галоидтрифторметилфенил. Предпочтительным тиенилом являetcя 2-тиенил, а предпочтительным галоидтиенилом - 5-хлор-2-тиенил,
Изобретение также относится к фармацевТически приемлемым солям замещения или присоединения амина соеди нений общей формулы (1). Примерами таких солей являются со ли металлов, например натриевая, калиевая, кальциевая, медная или железная и соли аминов, например пиперидина, пиперазина, триэтиламина, К-метилглюкаг на, метиламина, (Х.-мети бензиламина или этаноламина. Соединения общей формулы (I) полу чают, используя известный способ получения салицил анилидов, путем взаимодействия соответственно замещенной салициловой кислоты или ее реакционносцособного функционального производного с соответственно заме1ценн лм анилином или его реакционноспособным производным (1). Способ получения соединений общей формулы (I) состоит в конденсации галоидангидрида салициловой кис лоты общей формулы {Ц ), предпочтительно хлорангидрида RV ОН с замещенным амином общей форм;;-Л1 1 dK которых и Ar имеют указанны значения. Процесс проводят в среде инертно го органического растворителя, из которого целевые продукты общей фор мулы (I) выделяют обычными методами например выпариванием растворителя и перекристаллизацией остатка. Для увеличения скорости реакции можно повышать температуру, предпочтитель ной является температура кипения с обратным холодильником. Для связывания кислоты, выделяющейся во время реакции, можно добавлять подходящее основание, например NfN-ди-этилэтанамин, пиридин. В качестве инертного органическо го растворителя можно использоЕ1ать любой растворитель, который не взаи модействует в процессе реакции с р агентами общих формул (П) и (Ш )f например простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловы эфир, ароматические углеводоро ЕЫ,, как бензол, толуол, ксилол,, хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид. Лг-снг-Сн+ зйл.е/ «°« IV}У / ТЭБМ fv) Re Ссшициловые кислоты, а также их галоидангидридда общей формулы {и ) и сложные эфиры, включая фениловые сложные эфиры общей формулы,известны и могут быть получены известнЕлми способами. Анилины общей формулы (m ) могут быть получены несколькими путями, Например, они могут быть получены: а)при взаимодействии соогветствующего ариладетонитрила общей формулы (J5 ) с соответствующим замещенным 4-г алоиднктробензолом общей формулы (Y ) в присутствии подходящего сильного основания в подходящем инертном органическом растворителе, или б)последовательным восстановлением нитрогруппы в полученном таким образом соединении (Л ) с помощью стандартных методик восстановления нитрогрупп, например металлическим цирком в уксусной кислоте, металлическим железом и хлористым аммонием, дитионитом натрия или каталитическим гидрированием, используя, например, катализггтор палладий на угле. Подходящими основаниями для проведения реакции соединения (W ) с соединением {N ) являются, например, аг-шды и гидридрл щелочных металлов, такие как амид натрия и гидрид натрия алкоголяты щелочных металлов, такие как этилат натрия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия. Подходящими растворителями для этой реакции являются инертные органические растворители, например такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, и такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир. Хорошие результаты получают при использовании гидроокиси калия в пиридине.. Традиционным и наиболее предпочтительным способом проведения реак-. ции соединения (W ) с соединением () является известный способ 2. Типичным в реакциях такого типа является использование,концентрированной водной щелочи, например 4060%-ной гидроокиси натрия, и подходящего не смешивающегося с водой инертного органического растворителя, например бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, метилеихло- рида, в присутствии подходящего четвертично-аммонийного катализатора, предпочтительно Ы,Н,К-триэтилбензолметанаммонийхлорила (ТЭБМАХ), Приведенные реакции протекают по схем« (-«И Оги .A Iij:f :f:v L
В то же время амины общей формулы (§ ) могут быть получены конденсацией арилацетонитрила обшей формулы (v ) с нитробензолом общей формулы (ЯП) для получения фенилцианометиленхиноноксима общей формулы (уш). Восстановление соединения (Ш) для получения соединения (п} ) можно проводить с подходящим восстанавливающим агенКОН
NOj
-fметанол
Исходные соединения общих формул {|ч ) , ( Y ) и { VJ) ) известны и могут быть получены по известным методикам.
При желании соединения общей формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии с подходящим основанием, а из таких солей свободные салилицанилиды в свою очередь могут быть выделены при обработке кислотой
Предлагаемые соединения общей формулы (1) обладают паразитоцидными свойствами.
Они являются очень мощными антигельминтиками, очень активны против печеночной двуустки, а именно Fasciola hepatica, и против нематод, таких как Halmonchus contortus, у овец и крупного рогатого скота.
Кроме того, они обладают высокой активностью против ряда артроподных паразитов, таких как Oestrum oriSf Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Lucillia и т.п.
Ввиду широкого спектра антипаразитической активности соединения изобретения являются ценными средствами для лечения многих теплокровныхживотных, страдаю1дих от таких паразитов.
Способ борьбы с паразитами состоит в обработке зараженных объектов эффективным антипаразитическим количеством предлагаемых соединений, Для этой цели полезно применять 1200 мг/кг веса тела.
Предлагаемые соединения могут быть использованы, например, в виде фармацевтических и ветеринарных рецептур, содержащих антипаразитическое количество соединения и подходящий органический или неорганический, твердый или жидкий носитель, такой как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камедь, полиалкиленгликоли и т.п.
Составы могут быть приготовлены по обычным методикам и могут выпускаться в любой из общепринятых фармацевтических форм, например, для
72
том, например таким как порошок цинка в уксусной кислоте, порошок железа с хлористым аммонием, или каталитическим восстановлением водородом, например, в присутствии палладия на угле в качестве катализатора.
Приведенные реакции протекают по схеме;
Рг di
(III)
HON
систематического введения оральным или парентеральным путем или для внешнего нанесения непосредственно на кожу. Они могут быть стерилизованы, например, для парентерального
0 введения и/или содержать добавки, такие как обычные носители лекарства, консерванты,стабилизаторы,смачивающие. Диспергирующие, дезинтегрирующие или эмульгирующие агенты,
5 наполнители, буферные агенты, бактериостаты, бактерицидные агенты, спороцидальные агенты, уплотняющие агенты, красители и т.п.
Они также могут содержать вещест0ва, полезные в ветеринарии или терапии, включая, например, другие известные антигельминты, такие как тетрамизол, левамизол, мебендазол, тиабендазол, пирвинийпамоат, пипе5разинцитрат, 2-(3-метоксиэтилпиридин) и т.п. Предлагаемые соединения; та1сже могут быть использованы в качестве добавок ипредварительных смесей для питания животных, добавок к питьевой воде и.т.д.
0
В таких составах и рецептурах концентрация предлагаемого соединения должна составлять по крайней мере 0,01%, а предпочтительно по крайней мере 0,05% по весу. Концент5рация Соединения может меняться в очень широких пределах в зависимости от взятой формы состава, в некоторых случаях может достигать примерно 95%.
Например, составы, пригодные для
0 орального введения,, могут быть жидкими или твердыми. Подходящие жидкие составы включают, например, водные концентрированные растворы активных ингредиентов, эти растворы могут
5 содержать один или несколько буферов и/или стабилизирующих агентов, например бисульфит натрия, гидроксиламин или его соли присоединения кислоты, например солянокислую соль.
0 Жидкие составы включают также растворы в растительном мэслё, например в арахисовом, в диметилацетамиде, полиалкиленгликолях. Твердые составы включают таблетки, пилюли или кап5сулы, которые могут быть сделаны на
основе обычных носителей лекарств. Твердые составы могут представлять собой диспергирующиеся составы, содержащие по крайней мере один твердый адсорбент, например фуллероззу землю или кизельгур. Твердые составы можно выпускать в виде предварительных смесей, пригодных для добавки в пищу животным, или в виде медикаментированных пищевых составов для животных, например составы заключают активные )янгредиенты и пищу для животных. Составы, пригодные для парентерального введения, включают, например, стерильные водные растворы для инъекций и наводные растворы или суспензии.
-В приводимых примерах,если нет: други; указаний, все части являются весовыми.
Пример 1. К перемешиваемой и охлажденной до -5°С смеси 325 ч. азотной кислоты и 975 ч, концентрирванной серной кислоты прибавляют по каплям 220 ч. 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил)-бензола. После окончсшия прибавления перемешивание продолжают 30 мин при , Реакционную смес вьшивают вводу, продукт осаждае;тся в виде масла. Всплывший верхний сло декантируют, а оставшееся масло экстрагируют хлороформом. Экстрс1кт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из иэопропанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая 34,5 ч. 1,2-дихлор-4-{1,1-диметилэтил -5-нитробензола, т.пл. 80°С.
Пример 2. По методике примра 1, используя эквивалентное количество 1,2-ДИХЛОР-4-(1-метилэтил)-бензола вместо 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил)-бензола, получают 1,2-ДИХЛОР-4-(1-метилэтил)-5-нитробензол, т.пл. ниже .
Пример З.К раствору 39 ч. гидроокиси калия в 39 ч. пиридина прибавляют раствор 17 ч. 1-хлор-4-нитробенэола в 46 ч. пиридина. Сме охлаждают до -5°С и прибавляют к ней по каплям раствор 22 ч. 2,4-дихлорбензолацетонитрила в пиридине при охлаждении до -5°С. После окончания прибавления продолжают перемешивание 10 ч. при . После прибавления 90 ч, бензола продукт ос.аждаеся. Его отфильтровывают, промывают на фильтре бензолом и переносят в ВОДУ; Водную смвсь Обрабатывают, уксусной кислотой, в результате чег продукт отделяется в йиде масла. Последнее экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола, 2,2-оксибиспропана, петролейного эфира и хлороформа. Получают 2 ,4-дихлор-с(-(4-нитрофенил) -бензолацетонитрил, т.пл. 81-82,5°С
Пример 4. К перемешанной и нагретой до 30°С смеси 105 ч. 1-хлор-4-нитро-2-(трифторметил)-бензола, 10 ч. N,N,N-тpиэтилбeнзoлмeтaнaминийxлopидa, 900 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия и 135 ч. тетрагидрофурана прибавляют по каплям смесь 67,5 ч, 4-фторбенэогацетонитрила и 450 ч, тетрагидрофурана (реакция экзотермическая, температура поднимается до ). После завершения прибавления продолжают перемешивание при 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на раздробленный лед к смесь подкисляют раствором концентрированной соляной кислоты при охлаждении. Продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток суспендируют в смеси 2,2-оксибиспропана и петролейного эфира Продукт отфильтровывают, полу.чая cL ( 4-фторфенил) -4-нитро-2-(трифторметил)-бензолацетонитрила, т.пл. 68°С,
Пример 5. Работают по методике примера 4, используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают нитрилы, приведенные в табл. 1, со следующей общей формулой
110,2
-6 3 70,4 60,2
2,6--С12 С Нз
122,1
Н CF,
2,,
107
Н CF,
4-ЮСН -С Н
Н CF,
4
87,4
Н CF,
з,4-с1, 124
Н CF,
2,. 139,6
5 Н CI
Продолжение таблицы 1
Продолжение таблицы 2.
ния смеси уксусной кислоты и БО,ЦЫ (1:1 по объему) осаждается масло. Всплывший верхний водный слой декантируют и переносят масло в толуол. Раствор выпаривают. Маслянистый остаток растирают в порошок со смесью 2 , 2-оксибиспропана и петролейного эфира, получают 2 , 4-дихлор-оС- 2-хлор-4-(оксиимино)-5-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден -бензолацетонитрил.
Перемешивают и нагревают до кипения 370 ч. 0,78 н. раствора хлористого аммония. Затем прибавляют 37 ч. железного порошка, после чего по каппям прибавляют раствор 37 ч, 2,4-дихлор с(, 2-хлор-4- (оксиимино) -5-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден -бензолацетонитрила в 333 ч. толуола После окончания прибавления перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционну смесь охлаждают до 60 С, фильтруют и промывают остаток на фильтре тетрагидрофураном. Фильтруют сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток переводят в солянокислую соль в 2,2-оксибиспропане и изопропаноле, получают 4-амино- 2-хлор-оС- (2 , 4-дихлорфенил -5-метилбензолацетонитрила в виде солянокислой соли.
Пример 9. Смесь 40 ч. 4-хлор-d- 2-ХЛОР-4- (оксиймино)-5--метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден 1 -бензолацетонитрила, 50 ч. порошка железа, 1500 ч. 0,78 и. раствора хлористого аммония и 270 ч. толуола перемецивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и про;мывают осадок на фильтре 4-мзтил-2-пентаноном. Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола, получают 4-амино-2-хлор-оС- (4-хлорфенил) -5-метилбензолацетонитрил, т.пл. 152,6°С.
Пример 10, Смесь 4 ч. 2-окси-3,5-дийодбензоилхлорида, 2,9 ч. 4-амино-2-хлор-оС- (4-хлорфенил) 5 -метилбензолацетонитрила и 75 ч,. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 10 мин,, Реакционную смесь выпаривают и маслянистый остаток кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,3 ч. К-{5-хлор 4-(i- (4-хлорфенил) -cL-цианометил -2-метилфенил}-2-окси-3,5-дийодбензамида, т.пл. 217,8с.
Призер 11. Работают по методике примера 10, используя эквивалентные количества соответствуюгцих подходящих замещенных хлорангид1:)Идов салициловых кислот и соответст венно замещенных 4-амино-сС арилбензолацетонитрилов или их солянокислых солей, получают соединения
формулы (I),
температуры плав в табл. 3, которых даны
а б я и ц а 3
Т
Продолжение таблицы 3
Продолжение таблицы 3
Примечание, в этой и последующих таблицах римские цифры соотватствуют номеру примера описания.
Пример 12. Смесь 12 ч. хлорангидрида 3,5-дийодсалициловой кислоты, 8,3 ч. 2-(4-амино-2-хлор)-2-(п-хлорфенил)-ацетонитрила и
5 150 ч. диоксана перемешивают .и 15 мин кипятят с обратным холодильником. Растворитель концентрируют примерно до 50 ч. от его объема. Прибавляют 160 ч. метанола и 5 ч. воды и после окончания кристаллиза0ции отфильтровывают твердый продукт. Его промывают метанолом и сушат в вакууме при 100°С, получают 3-хлор-в(-{п-хлорфенил) -с1.-циано-3,5-дийод-п-салицилотолуидид, т.пл. 229 С.
5
Пример 13. Смесь 3,1 ч. 2-оксибензоилхлорида, 4,2 ч. 4-амиг10-о(.-фенилбензолацетонитрила и 100 ч. диоксана перемешивают и 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем
0 туда прибавляют 0,7 ч. Ы,К-диэтилэтаноламина и смесь выпаривают. Маслянистый остаток растирают в порошок с толуолом. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из толуола, получают 2,3 ч. (о6-циано-бС-фенилметил)-фенил -2-оксибен8амида, т.пл. 176,«С,
Пример 14. Смесь 3,1 ч. 2-оксибензоилхлорида, 4,4 ч. 4-амино-сС- (4-метилфенил) -бензолацетонитрила и 100 ч. 1,4-диоксана перемеши0вают и кипятят с обратным холодильником 1 ч, во время этого кипячения прибавляют 0,7 ч. Н,Ы-диэтилэтанамина. Реакционную смесь выпаривают.
С Остаток перемешивают в этаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата. Его отфильтровывают и растворяют в изопропаноле. Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают,- получают 0,9 ч. N-{4- сС-циано-cL-(4--ме тилфенил)-метил фенил J-2-оксибензамида, т.пл. 157,4С.
П р и м е р 15, Смесь 6,5 ч. 3,5-дийод-2-оксибензоилхлорида, 5,3 ч. 4-амино-2 хлор-с(,-(4-хлорфенил)-5-(1,1-диметилэтил)-бензолацетонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холо дильником 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают -хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве растворителя. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,2 ч, N- {5-хлор-4- с - (4-хлорфенил) -сб-цканометил -2-(1,1-диметилэтил)-фенил}-2-окси-З,5-дийодбензамида, т,пл. 149,,
Пример 16, Смесь 2,9 ч, 3,4,5-трихлор-2-оксибензоилхлорида, 3,3 ч, 4-амино-2-хлор-с(,-(4-хлорфенил-5-(1,1-диметилэтил)-бензолацетонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 20 мин. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем используя хлороформ в качестве элиента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана, Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 100°С/10 мм рт,ст. Получают 3,5 ч, 3 , 4 , 5-трихлор-М--{ 5-ХЛОР-4- оС- (4-хлорфенил) -с(-цианометил -2-(1,1-диметилэтил) -2-оксибензамида, т,пл, 231,,
Пример 17, Смесь 4,8 ч, 2-окси-З,5-дийодбензоилхлорида, 6,5 ч. 4-амино-2-хлор-с -(4-хлорфенил) -5-(1-метилэтил)-бензолацетонитрила, солянокислой соли и 60 ч, 1,4-диоксана перемешивают и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа, гексана и метанола (50:50:5) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрийа, получают 4,2 ч, N- 5-хлор-4-to - (4-хлорфенил) -сХгцианометил -2-(1-метилэтил)-фенил}-2-окси-3,5-дийодбензамида, т,пл, 200,,
Пример 18, Теплый раствор 1 ч, Ы-| 5-хлор-4- ct-(4-хлорфенил)-oL-цианометил -2-метилфенил j-2-окси-3,5-дийод&ензамида, 0,3 ч, 10 н. раствора гидроокиси натрия,.8 ч, метанола и 10 ч. воды оставляют д;ля кристаллизации. Продукт отфильтровыBcUOT, ппокывают водой и сушат, получают 0,7 ч, (67,5%) N J Б-хлор-- - с -(4-хлорфенил)-d-цианометил -2-метилфенил }-2-окси-3,5-дийодбензамида в виде гидрата натриевой соли, т,пл, 270-300с,
Пример 19. 0,65 ч. N-|5-хлор-4- aL ( 4-хлорфекил) -л-циакометил -2-метилфенил}-2-окси-З,5-дийодбензамида и 0,1 ч, пиперидина растворяют в 4 ч. метанола и в 5 ч„ 1,4-диоксана. Отгоняют растворитель в вакууме. Остаток отверждают, растирая в порошок с 2,2-оксибиспропаном, Продукт отфильтровывают и промывают 2 , 2-оксибиспропаном. После сушки получают соединение N-|5-хлор-4- сС-(4-хлорфенил) -ct-цианометил --2-метилфенил}-2-окси-3,5-дийодбензамида с пиперидином, т.пл. I40,3°C (разложение) .
Пример 20, 0,494 ч. N-/5-хлор-4- d. (4-хлорфенил) -с.-цианометил -2-метилфенил j-2-окси-З,5-дийод бейзамида и 0,1 ч, сб-метилбензолметанамина растворяют в 4 ч. метанола и 5 ч. 1,4-диоксака. Отгоняют в вакууме растворитель. Остаток отверждаиот растиранием в порошок с 2,2-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывают и промывают 2,2-оксибиспропаном сушки получают соединение N-{5-хлор-4- оС- ( 4-хлорфенил) -оС-цианометил -2-метилфенил)-2-окси-3,5-бензамида с сС-метилбензолметана.мином, т.пл. 116,7°С (с разложением).
Аналогично получают соединения, температуры плавления которых приведены в табл. 4.
Таблица 4
Продолжение таблицы 4 Пример 21. К перемешиваемо смеси 4 ч. 3-(I,1-диметйлэтил)-2 -окси-6-метил-5-нитробензойной кислоты, 6,9 ч. 4-амино-2-хлор-с1.-( 4-хлорфенил)-5-метилбензацетонитрила и 55 ч. хлорбензола прибавляют по каплям раствор 1,5 ч. хлорокиси фос фора в 11 ч. хлорбензола при . После окончания прибавления перемешивают еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 450 ч. петролейного эфира. Последний декантир ют и(Оставшийся осадок кипятят в 350 ч, 1,1-оксибисэтана. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом и фильтруют. Фильтрат дважд промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остато.к кристаллизуют из толуола, получают 4 ч. (471) N- |5-хлор-4- с(г ( 4-хлорфенил) -с,-циано метил -2-метилфенил}-3-{1,1-диметил этил)-2-окси б-метил-5-нитробензами Т.Ш1. 133,f С. Пример 22. Работают по мет дике примера 23, используя эквимоле кулярные количества соответствующих исходных материалов, В табл. 5 приведены температуры плавления полученных соединзний, Таблица 5
Продолжение таблицы 5 Пример 23, К переметиваемо раствору Ь ч, 3-(1,1-диметилэтил) -2-окси-5-йод-Ь-метилбенЗОЙКОЙ кислоты и 5 ч. 4-aMKHo-cf,-( 4-хлорфенил)-2-(трифторметил)-бензолацетонитрила в 5Ь ч. хлорбензола прибавляют по каплям раствор 1,2Ь ч. хлорокиси фосфора в 11 ч. хлорбензола, нагревая при . После окончания прибавления перемешивание продолжают 2 ч при . После охлаждения до прибавляют вторую порцию 2,5 ч, 4-акшно-оС- {4-хлорфенил) -2- (трифторметил) -бензолацетонитрила и смесь перемешивают 2 ч при 120°С. Реакционную змесь охлаждают и прибавляют 300 ч. щлороформа. Раствор фильтруют и 1)ильтрат промывают раствором карбоната натрия, с чпиат, фильтруют и выпаривают. Остаток очишзют хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа, Ь0% гек сана и 5% Ь5етанола в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристгшлизуют из циклогексана, получают 2,5 ч. N-J4- оС- ( 4-хлсрфенил) -ti-цианометил -3-(трифторметил) -фенил )--3- (1 ,1-диметилэтил)-2-окои-5-йод-б-метилбен 3амида , т.пл. 154,3 С. Пример 24. Работают по методике примера 10 и используют эквивалентные количества ссответствующих исходных материалов, при этом получают следующие соединения общей формулы (I): 3,5-дибром-К- 5-хлор-4- о(г ( -хлорфекил) -оС-цианометил -2-метилфенил}-2-оксибензамид;3,5 Дибpoм-N- 15-ХЛОР-4-- OL- ( 4-хпорфенил) -сб-цианометил -фенил )-2-окси бен 3 аьот д; N- 52-хлор-4- oL- ( 4-хлорфенил) -оС-цианометил -фенил 2-окси-3,5-дийодбензат 1ид;19 3,4, 5-трихлор-К- 2-хлор-4- аС- ( 4-хлорфенил) -оС-цианометил -фенил5-2-оксибензамид;4-хлор- Н-|5-хлор-4- оС- (4-хлорфенил) -сС-цианометил) -2-метилфенилЗ-2-окси-3,5-дийодбенэамид; 4-хлор-Н- 5 5-ХЛОР-4- с(- (4-хлорфенил)-с6-цианометил -фенил -2-окси-3,5-дийодбензамид; З-бром-4,5-дихлор-И- 5-хлор-4- сС- (4-хлорфенил) -ct-цианометил -2-метилфенил}-2-оксибензамид и 3-бром-4,5-дихлор-М- 5-хлор-4- cL-(4-хлорфенил) -сС-Цианометил -фенил -2-оксибензамид. Пример 25. Смесь 8,75 ч. 4-амино-2-хлор-сз6-(4-хлорфенил) -5-метилбензолацетонитрила, 2,10 ч. треххлористого фосфора и 176 ч. 3 хлорбензола перемешивают и 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до 60°С прибавляют 11,7 ч. 2-окси-З,5-дийодбензойной кислоты и всю смесь нагревают до 115С. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при 115°С. Реакционную смесь фильтруют горячей. Продукт кристаллизуется из фильтрата при комнатной температуре. Его отфильтровывают и сушат, получая 10,5 ч. (52,8%) N- 5-хлор-4- сС- (4:;хлорфенил) -t -иианометил -2-метилфенил j-2-окси-3,5-дийодбензамида, т.пл. 217°С. Данные анализа соединений, полученных согласно примерам 10-25, представлены в табл. 6,
цэ Id Я s с;
О
а
ЕН
К
CJ
и и
и
о и U
и и о и
и
о см
114
я
X
fj о
и
и и
CJ U
ж
ш
и
CJ
и
In «N
мм X
н X
н
м X
;
X
X
о
О
о и и и
и
о
Г1
и X
и X
&
о
07
я
о
вз и к к
и
я
и
и
с.
«
о
и
о
и и
1/1
-огfi i3s
о о-тм м
чп « ч
нГ м н н
м
н
нн
н X X X X X
X
XX
X XX
X
о о
О Z
2 2 Ш
ж
«
$cM$rr. ™
ххххххх
X X
X
X X
X
имеют тот же состав, что описан в примере 27.
В табл. 9 приведены структура ряда предлагаемых соединений и их эфBS
)-, CN
ОН ОН
I
NOo ОН
он он он
ЫО„ он он он он он
он он он он
J
Т
CI
CI
CI CI
CI CI CI CI
CI
сн.
J
J
сн.
CI
CI
CI 7
J
ет - С Н -
NOj
СИ, N0 рет-С4Н9 сн.
сн.
фективность при одной внутригу1ы:иечной дозе 2,5 мг/кг живого веса. Эффективность выражена в процентах уменьшения трематод по сравнению с контролем.
Т а
лица
/Л-Ьн-Лг
RI
2,4-(С1).-СбНд
42 72 71 83 75 71
4-С1-С Н 4-(СНд). 4-(OCH.j) 4-Р-СбН 2,4-(С1) 2,4-(С1) 45 79 57 96 85 60 75 73
4-сг-СбН4
4-Вг-С Н
4-(СНз)
Hf ,
4-(COHj) 71 3-{CFj)
100 69 99 99 84 61
4-(CHj) 2-Нафтил --5- :е-2-тиенил 62 87
-Ч- ™
4-CI-C H 91 4-CI-C4H4
100 Пример 29. Показывает эффективность соединений изобретения против Hypoderma bovis у крупного рогатого скота. Тест проводят со скотом с естественным заражением, у.которого имеются видимые личинки каждого овода, вызванные Hypoderma bovis. Животным бреют спину, чтобы сделать хорошо видимымц мраморные пятна (для подсчета) . Лекарство вводят внутримышечной инъекцией 5%-ного раствора для инъекций N- 5-хлор-4- d-(4-хлор фенил)-с6-цианометил -2-метилфенил} - -2-окси-З,5-дийодбензамида, имеющего тот же состав, что в примере 28. Через 10 дней после введения лекарства личинок выжимают из желвако и проверяют, живые они или мертвые. Такое исследование дает возможность прямого наблюдения дальнейшег развития личинок в искусственном окружении от.стадии куколок до окон чательного вида. Полученные экспериментальные дан ные приведены в табл. 10. Таблица ЖивотАктивность контроля че ное 10 дней после лечения, мертвые личинки (извле ченные личинки) Доза соединения 2,5 мг/кг 1285 12/15 21915/6
Продолжение табл. 9 Продолжение таблицы 10 оединения 5 мг/кг 44 ормула изобретения соб получения производных илида обшей формулы БЧ О V-л СЛ -NH-/ V JH-Ar ОНВ6 армацевтически приемлемых водород, галоид, низший апкил или нитрогруппа; водород или хлор; водород, галоид или нитрогруппа;водород, оксигруппа или метил при условии, что, когда R4 означает оксигруппу или метил, тогда R является водородом;
RJ. - водород,
хлор, или низший алкил;
6 водород, хлор, циашэ- или трифторметильная rpynnai; фенил, замещенный фенил, Аг тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещешный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкоксила и трифтормехильной группы,
тличающийся тем, что заещенную салициловую кислоту общей ормулы
.,
- ъалоад
В.
К/ ОН
подвергают взаимодействию с анилином общей формулы
NHj.
в которых заместители имеют указанные значения,
в среде инертного органического растворителя .
Приоритет по признакам 13,01.76 при всех значениях радикалов, кроме RJ - галоид.
R 5 - галоид, Ед - водород, Аг - фенил или замещенный фенил.
Источники информации, 0 принятые во внимание при экспертизе
кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип).
V. 30, 20, p. 3723-3735.
