Способ получения 3,4,5-триметоксибензонитрила Советский патент 1989 года по МПК C07C121/75 C07C120/00 

см

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,4,5- триметоксибен онитрила. 3,4,5-Три- .метоксибензонитрил представляет со- бой известный промежуточный продукт, который применяют в химической промьш - ленности, особенно в фармацевтической промьшшенности. Этот промежуточный продукт применяют при получении tO 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметокси- бензил)-пиримидина(триметоприм-бак териальное средство и сульфонамидный потенциатор).

3,4,5-Триметоксибензонитрил при- |5 меняют также для получения 3,4,5-три- метоксибензальдегида,причем последнее является труднодоступным производным. Указанное соединение чаще всего получают из 3,4,5-триметоксибензонит-20 рила,

Для получения 3,4,5-триметоксибен- зонитрила известно несколько спосо- бов .получения.

Согласно одной группе этих спосо- 25 бов в качестве исходного вещества используют 3,4,5-триметоксибензойную кислоту.

Согласно одному способу 3,4,5- триметоксибензойная кислота вводит- ЗО

ся во взаимодействие с тионилхлори дом, образовавшийся 3,4,5-триметокси- бензоилхлорид путем взаимодействия с гидроокисью аммония переводят в амид 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, и последнее соединение путем дегидра- тации с помощью оксихлорида фосфора превращается в целевой 3,4,5-три- метоксибензонитрил I.Org.Chem 24, 1387, 1959). 40

Этот способ связан с различными недостатками. Синтез состоит из трех стадий способа и промежуточные продукты нужно выделять. Осуществляемое с помощью тионилхлорида образование дз хлорангидрида кислоты представляет собой очень корродирующий процесс, который при функционировании вызывает аппаратурные затруднения. Общий выход .трех стадий (в расчете на - 3,4,5-триметоксибензойную кислоту) относительно умеренный.

Согласно другому способу 3,4,5- триметоксибензойная кислота нагревается с равным количеством роданида свинца.

Недостаток этого способа заключается в том, что используемое соединение свинца очень токсично, и в процессе превращения выделяется сероводород. Этот способ из-за проблем защиты окружающей среды и здоровья непригоден для осуществления в промышленности (Berichte,38, 3635, 1905).

Согласно следующему способу (Be- richte немецкого фармацевтического общества, 277, 221-233, 1934) 3,4, 5-триметоксибензойная кислота нагревется с тиоцианатом свинца при 200 С.

Недостатки этого способа идентичны недостаткам указанного метода. Токсические свойства соединений свинца исключают применимость этого способа в промышленности. В цитированных литературных источниках не ук а 3 а ны ник а к и е в ыходы.

Согласно другой группе способов получения 3,4,5-триметоксибензонитри ла в качестве исходного вещества используется 3,4,5-триметоксибензаль- дегид. Согласно одному способу 3,4, 5-триметоксибензальдегид переводится в соответствующий оксим и таким образом полученный 3,4,5-триметокси- бензальдоксим нагревают при кипении с 10-кратным количеством уксусного ангидрида. Осуществляемое в уксусном ангидриде нагревание представ ляет собой чувствительный к воде и вызывающий коррозию процесс. Кроме того, при выборе дорогостоящего для конструкций материала в промышленности возникают трудности. В этом литературном источнике не сообщается ни о каком выходе (Berichte,41, 506,1921). Согласно другим способам (T.Am.Chem.Ro,83,2203, 1961; Osterr Chemiker Zeitung,63, 6, 177-182 1962), 3,4,5-триметоксибензальдегид в ледяной уксусной кислоте в качестве среды вводится во взаимодействие с нитропропаном и диаммоний- гидрофосфатом. Выход 3,4,5-тримет- оксибензонитрила составляет 74%. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником длительное время (16 ч). .

Недостатки этого способа состоят в том, что реакционная среда из ледяной уксусной кислоты очень корро- дирую1цая, а нитропропан крайне взрывоопасен и с ним трудно обращаться.

Кроме указанных недостатков, исходящий из 3,4,5-триметоксибенз- альдегида способ получен1 я 3,4,5- триметоксибензопитрнла также в промышпеиности нерентабелен, так как 3,А,5-триметокснбенэальдегид является очень труднодоступным исходным веществом. 3,4,5-Трнметокси- бенэонитрил можно получать в промышленных масштабах из 3,4,5-тримет- оксибензойной кислоты рентабельно. Однако из-за описанных недостатков при функционировании известные способы не могут осуществляться рентабельно и благоприятно.

Целью изобретения является упрощение процесса и разработка рента- бельно осуществляемого, исходящего из 3,4,5-триметоксибензойной кислоты способа получения 3,4,5-тримет- оксибензонитрила.

Предметом изобретения является способ получения 3,4,5-триметокси- бензонитрила из 3,4,5-триметокси- бензойной кислоты,, отличающийся тем что 3,4,5- триметоксибензойную кислоту вводят во взаимодействие с мочевиной и сульфаминовой кислотой и затем выделяют полученный 3,4,5-три метоксибензонитрил при указанном соотношении реагентов, температуре и обработке реакционной массы.

Изобретение основано на том, что в случае, если 3,4,5-триметоксибен- зойнук кислоту вводят во взаимодействие с мочевиной и сульфаминовой кислотой, то получают 3,4,5-триме- токсибензонитрил с хорошим выходом на единственной стадии способа.

Согласно пЁ)едлагаемому способу сульфаминовая кислота может применяться либо сама по себе, либо она может образовываться in situ в реакционной смеси.

Предлагаемый способ ведут при следующем соотношении реагентов, а именно в расчете на 1 моль 3,4,5-тр метоксибензойной кислоты используют 2 моль мочевины и 2,0-2,5 моль сульфаминовой кислоты. Реакция может осществляться при 190-200 С; предпочтительно при температуре примерно . Реакция протекает в течение нескольких часов; время реакции сотавляет 3-5 ч.

Предпочтительно добавлять к реакционной смеси в качестве разбавителя кипящий выше 200°С растворитель. Для этой цели можно применять диалкиленгликольмоно- или диалкило- вые простые эфиры (например, дизти- ленгликольдиметиловый эфир или диэтилен1 ликольдиэтиловый эфир) , I-JIH- коли (например, пропилеы ликоль), простые гликолевые эфиры или ароматические углеводороды (например, декалин). Диэтиленгликольмонометиловый эфир наиболее предпочтительный.

Согласно другому варианту осуществления предлагаемого способа

0 сульфаминовая кислота получается

in situ путем взаимодействия мочевины с хлорсульфоновой кислотой. Взаимодействие мочевины с хлорсульфоновой кислотой может осуществляться

5 при нагревании, при температуре примерно 100°С. 3,4,5-Триметоксибен- зойную кислоту добавляют по окончании газовыделения. Взаимодействие осуществляется при 190-200°С, предпочтительно при температуре примерно 200°С. В этом случае в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кис лоты применяют 3,0 моль мочевины и 1,8 моль хлорсульфоновой кислоты.

5 Реакционную смесь можно обрабатывать различными способами.

Согласно одному способу реакционную смесь выливают в воду и подщелачивают водным раствором основания

0 (например,с помощью водного раствора гидроксида щелочного металла). Не- органические соли и непрореагировавшая 3,4,5-триметоксибензойная кислота переходят в водную фазу, а осац дившийся 3,4,5-триметоксибензонитрил можно отделять путем фильтрации или центрифугирования.

Согласно другому способу 3,4,5,- триметоксибензонитрил экстрагируют

0 пригодным растворителем (например, толуолом) и экстракт выпаривают.

Пример 1. Смесь 125 кг (0,59 кмоль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 71 кг (1,18 кмоль) моче5 вины и 144 кг (1,48 кмоль) сульфаминовой кислоТы расплавляют при 140 С, после чего температуру повышают до 190°С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при этой температуре. Пос0 ле добавки 90 л диэтиленгликольмоно- метилового эфира температура снова повышается до 190°С и реакционная смесь, перемешивается в течение сле- дуюрщх 2-х ч при этой температуре.

Реакционн то смесь выливают в 1000 л воды, после чего слабо нагревающаяся суспензия охлаждается до 20°С. После добавки 670 кг 25%-ного водного раствора гидроксида натрия

5

неорганические соли и непрореагировавшая 3,4,5-триметоксибензойная кислота переходят в водную фазу. Суспензию центрифугируют. Получают 95 кг плавящегося при 90°С 3,4,5- триметоксибензонитрила. Выход 83,5%. После перекристаллизации из метанола получают 76,5 кг 3,4,5-триметокси- бензонитрила. Выход 67,22%. Т.пл. 94°С.

Полученный после центрифугирования маточный раствор охлаждают до 40-45°С и устанавливают рН равным 1 путем добавки концентрированной со- ляной кислоты. Образовавшуюся суспензию охлаждают до , выделившуюся 3,4,5-триметоксибензойную кислоту промывают водой до полного освобождения от кислоты. Получают 50 кг влажной после центрифугирования 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Этот продукт суспендируют в 200 л воды. К суспензии добавляют вплоть до растворения 25 л водного раство- ра гидроокиси аммония. Нерастворившееся вещество удаляют путем центрифугирования, а в фильтрате путем добавки концентрированной соляной кислоты устанавливают рН-значение рав- ное 1. Осадившуюся 3,4,5-триметоксибензойную кислоту центрифугируют, промывают водой до удаления кислоты и высушивают. Отделенную 3,4,5-триметоксибензойную кислоту (25 кг) возвращают в способ получения 3,4, 5-триметоксибензонитрила. В расчете на прореагировавшую 3,4,5-триметоксибензойную кислоту селективность в 3,4,5-триметоксибензонитрил состав ляет 84,0% (перекристаллизованный 3,4,5-триметоксибензонитрил).

П р и м е р 2, Смесь 396 г (6,6 моль) мочевины, 639 г (6,59 мол сульфаминовой кислоты и 700 г (3,30 моль ) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты нагревают при 190 С в течение 4-х ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,5 л воды, 5 л толуола, и 100 г карбоната калия. Образовавшийся 3,4,5-триметоксибензонитрил переходит в толуольную фазу. Реакционную смесь нагревают 20 мин при и охлаждают до комнатной тем- пературы. После добавки насьщенио- го раствора гидроокиси аммония и 25 г костяного угля раствор фильтруют и фильтрат распределяют между

776

органической и водной фазой. Толу- ольный слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1,5 л ацетона и добавляют 25 i костяного угля. Смесь нагревают и отфильтровывают. Фильтрат при перемешивании выливают в воду, осадивпшй- ся продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 510 г 3,4,5-тримет- оксибензонитрила.Выход 80%-. Т.пл.

93 С.

Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь оставляют стоять, осадивщийся продукт отфильтровывают, промьшают водой до нейтральной реакции и высушивают. Таким образом, полученную 3,4,5-триметоксибензойную кислоту (35 г} возвращают в производство 3,4,5-триметоксибензонитрила. Рассчитанная на прореагировавшую 3,4,5- триметоксибензойную кислоту селективность в 3,4,5-триметоксибензонитрил составляет 84,3%.

ПримерЗ. К 18,Ог (0,3 моль мочевины при перемешивании и охлаждении водой при температуре ниже 50 С прикапывают 20,4 г (0,18 моль) хлор- сульфоновой кислоты. Смесь нагревают до 100°С и по окончании газовыделения перемешивают при этой тем пературе. После добавки 21,2 г (0,10 моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение 4-х ч при 190- , охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл 10%-но- го водного раствора гидроксида натрия. Образовавшуюся суспензию фильтруют, продукт на фильтре промывают водой и высушивают. Получают 15 г 3,4,5-триметоксибензонитрила. Выход составляет 77,7%. Т.пл.92 С. После перекристаллизации из метанола получают 12,5 г плавящегося при 3,4,5-триметоксибензонитрила, Выход составляет 64,7%.

Содержащуюся в фильтрате 3,4,5- триметоксибензойную кислоту регенерируют описанным в примере 1 способом в количестве 4,5 г. Рассчитанна на прореагировавшую 3,4,5-триметоксбензойную кислоту селективное j в 3,4,5-триметоксибензонитрил составляет 82,2%.

Предлагаемый способ осуществляют в одну стадию с получением целевого

7

продукта с выходом 6/4,7-80%. При этом не требуется использования токсичных: соединений свинца, в процессе превращения которых выделяется сероводород, в результате чего в условиях известного способа возникает проблема окружающей среды и здоровья (при зтом выход в прототипе не указывается).

Формула изобретения

1. Способ получения 3,4,5-тримет- оксибензонитрила из 3,4,5-триметок- сибензойной кислоты при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 3,4,5-триметоксибензойную кислоту подвергают взаимодействию с моче- виной и с сульфаминовой кислотой при молярном соотношении соответственно равном 1 : 2:2-2, 5 и температуре 190- 200°С с последующей обработкой реакционной массы водным раствором ос- нования, отделением целевого продукта и обработкой водного раствора, полученного после отделения целевого

продукта кислотой с вьщелением непрореагировавшей 3,4,5-триметокси- бензойной кислоты, которую возвращают в процесс.

2. Способ поп.1,отличаю- щ и и с я тем, что используют суль- фаминовую кислоту, полученную in situ из хлорсульфоновой кислоты и мочевины, взятых при молярном соотношении 1,8:3 в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.

3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде монометилового эфира диэтилен- гликоля.

4.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что отделение целевого продукта ведут фильтрованием или центрофугированием.

5.Способ поп.1,отлича ю- щ и и с я тем, что обработку водным раствором основания ведут в присутствии толуола с получением при зтом толуольного экстракта, из которого упариванием выделяют целевой продукт.

Изобретение относится к нитри-. лам ароматических карбоновых кислот, в частности к получению 3,4,5-тримет- оксибензонитрила, который используется в качестве промежуточного продукта в химической промьгашенности. Цель - упрощение процесса.Получение целевого продукта ведут из 3,4,5-три- метоксибензойной кислоты, мочевины и сульфаминовой кислоты при молярном соотношении 1:2:(2-2,5) и 190- 200 С. Предпочтительно используют сульфаминовую кислоту, полученную in situ из хлорсульфоновой кислоты и мочевины, взятых при молярном соотношении 1,8:3 в расчете на 1 моль 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Процесс проводят с последующей обработкой реакционной массы водным раствором основания, предпочтительно в присутствии толуола с получением при этом толуольного экстракта, из которого упариванием выделяют целевой продукт. Водный раствор,полученный после отделения целевого продукта, обрабатывают кислотой с вьщелением непрореагировавшей 3,4, 5-триметоксибензойной кислоты и возвращают в процесс. Предпочтительно процесс ведут в среде монометилового эфира диэтиленгликоля и отделение целевого продукта ведут фильт; рованием или центрофугированием. Выход 64,7-80%. Способ ведут в одну стадию без использования токсичных соединений РЬ. 4 з.п. ф-лы. С/) ел to NU vj