Способ получения производных 3,7,11-триметил-2,4-додекадиеновой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07C69/587 C07C67/00 

изобретение относится к способам получения производных 3,7,11-триметил-2,4-додекадиенЬвой кислоты общей формулы

Вг

Ш

Ы./чЛхчХ- 5 где R - водород или С--С..-алкоксигруппа;

Rg - С -С -алкил,

Rj - .-алкил. Соединения общей формулы I, например иэопропил-(11-метокси-3,7,11-триметил-2 (Е), 4(Е) - додекадиеноат) (в дальнейшем - метопрен) и этил-(3,7,11-триметил-2СЕ), 4(Е)-до декадиеноат) (в дальнейшем - гидроцрен), представляют собой торговые соединения, которые используют для ащиты растений и в ветеринарной медицине против насекомых-вредителей.

С метопреном получены хорошие результаты, например против комаров, например малярийных комаров, мух, например домашних мух, мучных жуков лиственных вшей, например зеленых вшей листьев гороха и та;раканов. Гидропрен успешно применен против вшей картофельных листьев и других насекомых-вредителей злаковых культур,

. Известен способ получения этил-(3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноатов) путем взаимодействия 6,7-дигидроцитронеллала с анионом, образованным из ДИЭТИЛ-2-ОКСО-Т1РОПИЛфосфоната. Полученный 2-оксо-б,10-диме ил-3-ундекан вводят в реакцию с литиевой солью уксусной кислоты. Образовавшуюся 3-окси-3,7,11-триметил-4-ундеценовую кислоту, в реЭультате взаимодействия с фосфорилхлоридом и N-этилдиизопропиламином переводят в хлорангидрид кислоты, из которого путем Обработки этанолом получают 2(Z)-стереоизомер гидропрена и, как следствие миграции двойной связи - соответствующее производное 3,5-додекадиеновой кислоты

(10%) C1J.

Недостатком способа является то, что этерификацию можно провести только с низким выходом С50%), кроме того, образуется значительное количество побочных продуктов.

Известен способ получения производных 3,7,11 триметил-2,4-додекадиеновой кислоты путем взаимодействия б , 7-дигидроцитроне ллола с соединением лития 1-пропина. Полученный 4-окси-6,10-диметил-2-ундецин подвергают взаимодействию с этиловым эфиром ортоуксусной кислоты и полученный этил-(3,7,11-триметил-3,4-додекадиенбат) с помощью основания переводят в смесь, состоящую из гидропрена и его 2(г)-стереоизомера. В результате обработки тиофенолом в смеси устанавливаетсй равновесное соотношение (6,5:3,5) Г2).

Однако практическое значение это го метода очень мало из-за низкого выхода отдельных, стадий способа (выход первой стадии присоединения сос тавляет 29%),

Известен способ получения метильвых аналогов гидропрена, где

0 ,CHj. Из применяенлого в качестве исходного соединени.я 3-метил-З-бетен-1-ола с двумя стехиометрическими количествами .бутиллития Образуется дианион, который при взаимодей

5 .ствии с б, 7-дйгидроцитронеллалом дает 1,5-диокси-3-метилен-7,11-диметилдодекан. Это соединение ацилируют и полученное диацильное производное частично гидролизуют. Полученный 5Q -ацетоксц-3-метилен-7,11-диметилдодекан-1-ол окисляют. Полученную карбоновую кислоту этерифицируют диазометаном и из- зфира с гидридом натрия в присутствии краун-эфиров образует5 ся 2(.Е), 4(E)-2(Z), 4 (Е)-стереоизомерная смесь 3 J.

, Однако этот способ невыгоден изза Использования дорогостоящих исходного вещества и реагентов. ,

Известен также способ получения метопрена, который заключается в том, что эфир ацетуксусной кислоты в кислой ,среде дймеризуют ,.и из димера nyfeM обработки алкоголятом натрия получают 3-метилглутаконовый эфир. Его конденсируют в спиртовой калиевой щелочи с 7 метокси-б,7-дигидроцитронеллалетл.и полученную 11-метокси-4-карбокси-3,7,11-триметил-2 (Z), 4(Е)-додекадиеновую кислоту декарбоксилируют при нагревании в присутствии 2 , 4-диметилпиридина. Из реакционной смеси в качестве главного продукта выделяют 11-метокси-3,7,11-триметил-2 (Z), 4(Е)-додекадиеновую кислоту, кроме этого - непрореагировавшее исходное вещество, лактон и полученный в результате двойного де-карбоксилирования 10-мётокси-2,6,10-т,риметил-1,3 (Z)-yндeкaдиeн. Додекадиеновую кислоту с тиэфенолом изомеризуют до смеси стереоизомеров 2(Е) и 4(Е), 2(Z) и 4(Е). Из смеси образуются аммониевые соли. Аммониевые соли 2(Е) и 4(Е) отделяют друг от друга путем кристаллизации. Соли, выделенные из еи«1мониевой соли смесью тионилхлорида и диметилформамида переводят в хлорангидрид, а его переводят изопропанолом в метопрен i.

Однако указанный способ недостаточно экономичен и его применимость ограничена тем, что для получения одного моля метопрена, даже теоретически требуется по меньшей мере два моля ацетоуксусного эфира. Кроме того, после декарбоксилирования отде ление побочных продуктов затруднено при образовании хлорангидрида часть метоксигрупп алиминируется и, наконец, продукт загрязнен изопропил-(3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-10-додекадиеноатом) и изопропил-(3,7,11-триметил-11-хлор-2(Е), 4(Е)-додек а диеноатом). Наиболее близким к npe naraeMoi-iy является способ получения этил-3-. -(3,7-диметил-1-оксилиден)-2-метил-2-циклопена1енкарбоксилата, в соответстйии с KOTOpL-M из 1-этоксикарбо нилциклопропилтрифенилфосфонийфторо бората и диэтил-2-оксопропилфосфона ,та получают этил-З-диэтилфосфорил-2 метил-1-цйклопентенкарбоксилат и его подвергают взаимодействию с 6,7 дигидроцйтронеллолом до циклопентадиена - аналога гидропрена ESj. Недостатком известного способа является то, что исходное соединение (фосфонийфторборат) является до рогим продуктом, а выходы продуктов на отдельных стадиях способа очень низкие. (10-20%)., Цель изобретения - увеличение вы хода целевого продукта и упрощение технологии процесса. поставленная цель достигается тем, что производные 3,7,11-триметил 2,4-додекадиёновой кислоты обще Формулы I: RI . R i uxCOORj где R - водород или С.-С.-алкоксигруппа;R - С -С -алкил, Кз - )-алкил, получают путем взаимодействия соеди нений общей формулы M..j где R и Rj имеют указанные значения;R,, представляет собой рад .v ИЛИ-СОИб RsO где Re. - С -С -адкип;. R - С -С -алкил, с йодидом меди и метил- или бутиллитием в атмосфере азота или аргона в интервале температур (-10).(-78)С э среде диэтилового эфира или тетрагидрофурана с получением соединения общей формулы где R и R имеют указанные значения, с последуйядим взаимодействием полученного соединения с соединением Общей формулы Hjo Ry имеет указанные значения,, К -гХлор или бром. ИК-спектры полученных соединений снимались н-а приборе Спектромом 2000,- Н-ПМР- и Р-ПМР-спектры на приборе IEOLFX-100. Для.газохроматографического анализа использовался хрома1тограф Руе 105/10% SE-54 хромосорба W 80-100. Газовая колонка 2 ммх2 м, газ-носитель гелий, 190260°С, программа 3° (мин). Массспектрографическиё данные получены на комбинированном масс-спектрографе IEOL.-100-20 К и IMC-01SG-2 (энергия ионизации 75 .eV, 10 kV, 200 А). П р и м е р 1. Изопропил-(ll-мeтoкcи-3,7,llTpимeтил-2 (Е), 4(Е)-доДекадиеноат) (метопрен: .,0; R сНз-; R3 ИЗОПРОПИЛ). 13,2 г (0,042 моль) изопропил-Сц-метокси-3-оксо-7,11-диметил-4(Е)-додеценоата) растворяют в 250 мл сухо-, го эфира и к раствору при перемешиваНИИ добавляют 1,8 г (0,16 моль) гидрида натрия в виде 80%-ной масляной суспензии. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение получаса и затем по каплям смешивают с раствором 12 г (0,0696 моль) диэтилхлорфосфата в 200 мл сухого эфира.. Смесь кипятят в течение 8 ч и после охлаждения ледяной водой подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 4. После добавления 100 мл холодной воды эфирную фазу отделяют, водную фазу встряхивают с 100 мл эфира, объединенные эфирные растворы промывают 100 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и при пониженном давлении раство 1итель. удаляют. Оставшийся сырой продукт очищают с помощью хроматографирования через колонку (силикагель 60, гексан:ацетон 7:3). получают 17,6. г (92%) продукта. ,4. По данным Р-|1МР-спектр а вещество содержит 70% изопропил-(11-ме-токси-З-диэтилфосфорилокси-7,ll-димeтил- 2 (Z) -4(Е)-додекадиеноата) ,. 30% изопропил-(11-метокси-З-ди : тилфосфорилокси-7,11-диметил-2(Z), 4(Е)-ДОДекадиеноата) и 30% 2(Е), 4(Е)-стереоизомеров. ИК (NaCJ): 1710, 1640, 1615, 1460, 1380, 1365., 1270, 1200, 1140, 1100, 1010 см . Н-ПМР CCDCI,): rf0,9 (ЗН, d, 1 6 Гц, СНз) , 1-1,8 (25Н, т, СН, ЗСМ,бСНз); 2(2Н, т. СН); 3(ЗН, S, OCiy ; 4(4Н, d, Гц, CHgO) ; 5(1И, h, Г 5Гц, СНО), 5-6,8(5Я/т, СН ). 2,642 г (0,006 моль) изопропил-(11-метокси-3-диэтилфосфорилокси-7 11-диметил-2,4-додекадиеноата) (содержит 2(Z), 4(Е)- и 2(.Е), 4(Е)-стерео 13омеры в соотношении, 7:3) раство ряют в 50 мл сухого эфира. Раствор охлаждают в атмосфере аргона до и смешивают с раствором диметилмедьлития, охлажденным до , который получают растворением 3,82 г (0,02 моль) йодида меди (I) и 20-мл раствора метиллития .(соответ ственно 0,88 г 0,04 моль) в 100 мл безводного . Дозирующую скорост выбирают такой, ч;тобы температура смеси не превышала - , реакционную смесь перемешивают 4 ч при Затем температуру поднимают до U, смесь соединяют с 100 мл насьпценно ,:го.раствора аммонийхлорида. Органи ческую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 100 мл эфира, объединен ,ные эфирные экстракты промывают насы щенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и за тем при пони5кенном давлении удаляют растворитель. Маслянистый остаток .(1,9 г) состоит по данным газохроматографического ангшиза на 96% из изо пропил- (11-метокси -3, 7, И-триметилдо декадиеноата), в котором 70% 2(Е), 4(Е)-стереоизомера и 30% - 2 (Z) , 4 (EV -стереоизомера. Время удерживания 26,5 или 22,.7 мин. Оба изомера мо-. гут быть отделены Друг от друга хроматографированйем через колонку (силикагель 60, бензол:изопропанол в соотношении 10;0,2).Получают О,86 г (51,6%) метопрена, , .(гексан и ацетон в .соотношении-: 7:3) . . ИК (NaCl): 1710, 1640, 1610, 1470 1440., 1380, 1360, 1230, 1160, 1100, 1080, 103.0, 970 . НССПСЬ): (f 0,9 (ЗН, d, . Гц,. СНд); 1,1-1,8 (19Н, т, СН, ЗСНг, 4СН,)-; 2,1 (2Н, т, СНо) ; 2,3(ЗН, d, 1 1,5 Гц, СН,); 3,2 (ЗН, S OCHi); 5,1- (1Н, h, ГЦ, СНО); 5,75 (1Н, т, С11 ) ; 6,15 (2Н, т, СН) .. С-цтг 13,8(q); 19,6 (t); 21,3(ч 22.0(q); 25(q); 33,2 (d); 37,2 (t); 40.1(q); 40,6 (t); 49,0 (q); 66,6 (d) ; 118,2 (d) ; 128,3 (d) ; 134,9 (d) ; 135,7 (d), 152,0 (d) ; 166,.6 (s). Масс-спектр: (8,9) ; m/6 278 (27); 236 (9); 235 (10) ; 193 (13) ; 192 (17); 152 (32); 111 (33); 73(100 .43 (26). Выход дис-метопрена: 0,31 г . (16,6%); ,S6 (гексан и ацетон в соотношении 7:3), ИК (NaCl): 1710, 1610, 1470, 1455 138Р, 1360, 1230, 1155, 1110, 1030, 980, см-ч.. Н-ПМР (CDCl): сЛО,9(ЗН, d, 1 6 Гц, СНз); 1-1,8 (19Н, т, СН, 3 СН, 4 С%); .-1,19 (ЗН, d, 1 1,5 Гц, СИ); 2,1 (2Н, т, СН); 3,2 (ЗН, S, OCfU); 5,1 (1Н, h, I 6 ГЦ, СНО); .5,60 (1Н, т, СН): 6,15 (2Н, га, СН). Масс-спектр: М 310 (8); т/е 278 (6); 235 (4); 221 (5); 191 (5); 153 (18); 137 (14); 111 (34); 109ni (13); 73(100).; 69(2.6); 43(55). Пример 2. Изопропил-(11-метокси-3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноат) (метопрен: Е СНзО; R2, . СНз, R изрпропил) . К тонкой дисперсии 0,28 г (0,04 моль) металлического лития в б,0 мл аб-толюткого .эфира при при постоянном перемешивании в атмосфере сухого аргона по каплям добавляют 3,15 г (1,38 мл; 0,0222 моль) метилйодида в 6,Омл абсолютного эфира. Температура поднимаетс-я до комнатной. Реакционную смесь продолжают перемешивать до полного окончания реакции. В конце реакции смесь Продолжают кипятить на водяной бане еще 15-30 мин, затем охлаждают до -20°С и смешивают с охлажденным до -20с раствором 0,95 г (0,005 моль) йодида меди в 30 мл абсолютного эфира. Эфирный раствор Образовавшегося димет,илмедьлития порциями добавляют к охлажденному до -70°С раствору 0,65 г (1,45 ммоль) изопропиЛ-(11-метокси-3 -диэтилф6сфорилокси-7,11-диметил-2 ,.4-д4цекадиеноата). Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура не поднималась выше -50°С. Реакционную смесь при -60°С продолжают перемешивать в.течение 5 ч. Затем .температуру поднимают до -10°С и смешивают реакционную смесь с 25 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Эфирную фазу отделяют и водную фазу встряхивают с эфиром дважды порциями по 10 мл. Объединенные эфирные фазы промывают 20 мл насьвценного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме досуха.- Получают 0,45 г светло-желтого масла, которое очищают на силикагелевой пластине (силикагель GEci. см) смесью гексан-ацетоН Б соотношении 7:3. Выделенное вещество промывают от адсорбента сухим ацетоном. Ацетон отгоняют в вакууме. Получают 0,35 г (78%) метопрена.Пример 3. Этил-(3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноата)(гидропрён: Rj-CH ; R3 C2Hs-3 5,0 г (0,0185 моль) этил-(3-оксо-7,11-диметил-4(Е)-додеценоата) растворяют в 50 мл безводного эфира. При перемешивании добавляют 1,15 г (0,0385 моль) гидрида натрия в виде 20%-ной масляной суспензии. Смесь при комнатной темлературе перемешивают в течение получаса и затем по каплям смешивают с раствором 4,5 г , . (О,025 моль) диэтилхяорфосфата в 50 мл безводного эфира. Смесь кипятят на водяной бане 8 ч. Охлажденный раствор подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рн 4 и смешивают 50 мл холодной воды, органическую фа ЗУ отделяют. Водную фазу экстрагируют э.фиром (50 мл), объединенные , эфирные фазы промывают насыщенным раствором Доваренной соли, высуц.шзают над сульфатом магния и растворитель испаряют в вакууме. Маслянистый остаток очищают с помощью хроматогра фии через колонку (силикагель 60, гёксан:ацетон 8:2). Получают 6,2 г (83%) продукта, . который в соответствии с Р-ПМРспектром состоит на 70% из 2(Z), 4 СЕ)-изомера и на 30%:из 2(Е), ,4(В)-изомера. - . , HKCNaCl): 171.5, 1640, 1615,1460 1380, 1365V 1270, 1200, 1НО, 1100, 1010 см-ч. Н-ПИР-спектр (СОС1з): сГ 0,9 (9Н, d, Гц, ЗСНз); 1,1-1,8 -(UH, т, 2СН, ЗСН,, 2СНз); 2,2 (2Н, т, СНо); :4,2 (4H/k, ., ОСНг); 5 (IH, h,.1 6 Гц,оСН); 5,3-6,8 (ЗН, т, СН ) 1,4 г (3,4 ммоль) этил-(3-диэтилфосфорилокси-7,11-димётил-2,4-додекадиеноата) (содерхсит стереоизомеры 2CZ), 4(Е) и 2(Ё), 4(Е) в соотноше.НИИ 7:3.) растворяют в 25 мл безводного эфира. Раствор в атмосфере аргона охлаждают до и при переме шивании смешивают со свежёприготовленным, охлажденным до раствором 0,44 г (0,02 моль) метиллития. 1ЭТОТ раствор готовят из 12 мл 5%-ного раствора метиллития и 100 мл а.бсолютного эфира. Он содержит, кроме того, 2,0 г (0,01 моль) йодида меди (I). Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура смеси не превышала . Смесь перемешивают при в течение 4 ч. Затем темпе ра:туру поднимают до и реакцион -лную смесь соединяют с 70 мл насыщен ного раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 50 МП эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствОррм поваренной соли, высушивают над сульфатом магния. и растворитель испаряют в вакууме. Маслянистый остаток (0,85 г) состоит ПО данным газохроматографического анализа на 95% из этил-(3,7,11-триметилдодекадиеноата). 2(Е), 4(Е)- и 2(Z), 4(Е)-изомеры находятся в соотношении .70: 30. Оба стереоизомера могут быть отделены друг от друга хроматографированием через колонку (силикагель 60, бензол и эти-ловый .спирт в соотношении 10:0,2). Получают 0,47 Р (52,5%) гидропрена. R .(гексан-ацетон 7:3). ИК (NaCl): 1710, 1640) 1600, 1460, 1380, 1360, 1220, 1140, 1030, 960 см . -1н-ПМР-(СВС1з): ,9 (9Н, т, 3 СН,); 1-1,8 (11Н, т, 2СН, 3CHg, CH,); 2(2Н, m, CHj); 2,15 (ЗН, -а, ,5 Гц, СНз); 5,75 (1Н, т, Ch) ; . 6,15 (2Н, т, ).. Кроме, того, получен этил-(3,7,11триметил.-2 (2) , 4 (Е)-додекадиеноат) в количестве 0,12 г (13,3%). ,86 (гексан и ацетон соотношении 7:3). Н-ПИР (GDClj ) : О, S (9Н, m, 3 CHJ ; 1-1j8 (11Н, m, ген, З-СНг,-СН,); 1,9.5 (3H,d, ,5 ГЦ, СИ,); 2,05 (2Н, т, CHj); S,60 (Ш, m, Ch); 6,15 (2Н, m,. СН СН). Пример 4. Изопропил-(ll-мeтoкcи-7,ll-дкмeтил-3-бyтил-2 (Ё) , 4(Е)-додекаДиеноат) (бутил-метопрен, К,СНзО; Z;)H; l R, бутил;, К изо-СзН), 2,11 г (4,7 ) полученного согласно примеру 1 иэопропил-(ll-мeтoкcи-3-диэтилфocфopилoкcи-7 ,11-диметил-2,4-додекадиеноата) (содержит стереоизомеры 2 (Z), 4 (Е) и 2(Е), 4(Е) в соотношении 7:3) растворяют в 30 мл безводного эфира. Раствор ох ла едают в атмосфере аргона до -.70°С и смешивают с охла;кденным до раствором 3,06 г (0,012 моль) йодида меди (I) и 2,05 г (0,32 моль) бу-. тиллития. Для приготовления этого раствора применяют 20 мл 1,63-молярного раствора бутиллития в гексане, а также 25. мл абсолютного эфира. Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура реакционной смеси не превы1яала - . Реакционную смесь при перемешивают 3 Чч Затем температуру под5 имают до -10°С и смешивают реакционную смесь 70 мл насыщенного раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают 25 мл насыщенного раствора повареннОй соли, высушивают над сульфатом магния и в вакууме испаряют . растворитель. Получают маслянистый остаток, который содержит 95% чистого вещества (газохроматографическое определение). Соотношение 2(Е),4(Е)- 2(Z), 4(Е)-изомеров составляет 60:40 (время удерживания 27,5 или 24,7 шн). Стереоизомеры . отделяют друг от друга с помощью колончатой хроматографии (силикагель 60, бензол и изопропанол в соотношении lOiO,2). Получают 0,8 г (48,5%) бутилметопрена, ,78 (гексан:ацетон 7:3).- ИКф1аС1): 1710, 1730, 1605, 1450, 1420,. 1380, 1370, 1250, 1150, llOO, : 1070, loop, 960 см-Ч . Н-ПМР (CpCla): ,8-1,7 (29H, m, СН, 5СНг,6CH,).; 2(4Н, m, СН,) 3{3H. S, ОСИ), 4,8 С1Н, j, ГЦ, ОСИ); 5,45 (1Н, т, СН); 5,99 (2Н, т, ). Масс-спектр: М 352 (2J; т/е 320(10); 278 (5,5) ; .235 (8;,5); 233 (8,2); 221 (3,5); 196 (25); 153 (56); 137. (19); 109 (16); 93 (9) 73 (100); 43 (68). Пример 5. Изопропил-(3, 7,Ю 11-триметил-2(Е), 4(Е)-додеканоат , ( i . R г-изо-СзН) . г (7,8 ммоль), изoпpoпил-3-oкco 7,11-яиме Гил-4 (Е)долеценоата рас творяют в 50 мл безводного эфира. К раствору при перемеишвании добавляют 0,5 г (17 ммоль) гидрида натрия в виде 20%-ной масляной суспензии, и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение получаса. Затем прикапывают раствор 1,7 г (0,01 Моль диэтилхлорфосфата в 50 мл безводного эфира и раствор кипятят на водяной бане в течение б ч. После охлаждения .раствор подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 4 и смешивают с 25 МП ледяной воды. Органическую фазу отделяют и видную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают 25 мп насыщенного раствора поваренной соли, высушиваю.т над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.. Маслянистый остаток очищают хроматрграфированием через колонку (силикагель 60, гексан: г ацетон 7:3). , . Получают2,67 г (82%) соединения. ,55. Как показывает спектр :Р-ПМР, продукт состоит На 70% из 2(Z), 4 (Ё)-изомера и на 30% из 2(Ё), 4(Е)-изомера. ИК (NaCt-)i 1715, 16.40, 1610, 1460 1380, 1360, 1270, 1200, 1140, 1100, 1000 см-Ч Н-ПМР (CCli): (0,9 (9Н, т, ЗСИ, 1-1,8 (20Н, m, 2СН, ЪСП2,ЛС1{,; 2(2Н, т, СНг); 4,2 (4Н, k, Гц, OCiU); 5 (1Н, h, Гц, ОСИ); 5,36,5- . (ЗН, т, СН). . 1,1 г (2,6 ммоль) изопропил-(З.-ди .этилфосфорилокси-7,11-диметйл-2 ,4-додекадиеноата) (содержит стереоизо меры 2(Z)., 41Ё;) и 2 (В), 4 (Е) в .соот ношенйи 7:3) растворяют в 20 мл безводного эфира. Раствор охлаждают в атмосфере аргона до -70°С и смешивают со свежеприготовленным охлаждение до раствором,1,53 (8 ммоль) йо дида меди (I) и 0,35 г (16 ) ме тиллития. Для приготовления этого раствора приме яют 8 мл 5%-ного эфир ноге раствора: метиллития и 50 мп без водногь эфира. Скорость дозирования выбирают такой, чтобы температура ре акционной смеси не превышала . Реакционную смесь перемешивают при в течение 4 ч. Затем температуру поднимают до и смесь соединяют с 50 мл- насыщенного раствора аммонийхлорида. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы про№1вают насыщенным раствором поваренной соли,.высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,7 г сырого продукта, который по дайныь газохроматографического анаjiHsa имеет степень чистоты 95%. Продукт содержит 70% 2(Е), 4(Е)-стереризомера и 30% 2(2), 3(Е)-1-стереоизомера. Оба стереоизомера отделяют друг от друга хроматографи эованием через колонку (силикагель 40, бензол и изопропанол в соотнснденни 10:0,2). выход: 0,4 г (55%), ,90. йК (NaCl): 1710, 1640, 1600, 1460, 1380, 1365, 1220, 1140, 1030, 960 см- . Н-ПМР (СС1ф): ,9 (9Н, т, ЗСН,); 1-1,8 (14Н, т, 2СИ, ЗСН(г, 2СНП-, 2 (2Н, т, СН), 2,15 (ЗН, d, ,5 Гц, СИ,); 5,75 (Ш, т, СН) ; 6,15 (2Н, т, СН СН). li р им е р 6, Изопропил-(11-метокси-3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-додекадиеноат) (метопрён: Rj изо-Сз H 7). 5 г (16 ммоль.) Изопропил-( 11-метокси-З-оксо-7,11-диметил-4(Е)-додеценрата) растворяют в 20 г (0,2 моль) изо 1ропенилацетата. После добавления .0, (1,2 ммоль) безводной п-толуолсульфокислрты смесь при перемешивании кипятят в течение 6 ч.После охлаждения добавляют 50 мл эфира. Эфирный раствор, пробивают 50 мп воды и затем 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Получают 5,1 г желтого масла. Пррдукт фильтруют через короткую колонку (50 г силикагеля 60, бензол и этилацетат в соотношении 3:2) . После удаления элюирующего вещества получает 3,5 г (62 ,5%) Изопропил-(З-ацетокси-11метокси-7,11-диметил-2(Z), 4(Е)-додекадиеноата ), Rf 0,65 (гексан и ацетон в соотношении 5:1). Жидкостная хроматография показала, что продукт содержит менее 2% 2(Е), 4(Е)-стервоизомера, Время удерживания 2(Е), 4(Е)-диастереоизомера 5,3 мин, 2(Z), 4(Е)-диастереоизомера 6,6 мин. ИК (NaCl): 1760, 1710,1640, 1610, 1450, 1380, 1360, 1245, 1220, 1160, ИЗО, 1080, 1060, 1000 см-. ЧН-ПМР (CCU): 0,9 ЗН, 6 Гц, сНзЗ; 1-1,& (, т, сн,. сн ,СН); 2,1 (2Н, т, СН„) ; 2,22 (ЗН, S, ОССН.); 3,08 (ЗН, S OCH,) ; 4,9 (Ш, h, 1 5 Гц, СНО); 5,2-6,3 (ЗН, т, СН). MacG-спектр:- М+ 354(2); m/e 340 (4); 322 (6); 280 (15); 264 (7); .262 (5); 237 Г8); 220 (10); 197 (15) 136 (20); 124 (12); 95 (12);. 81 (16 73 (100); 69 (12) ; 43 f55).. К суспензии 3,6 г (20 ммоль) йодила меди (I) в 100 мл безводного эфира при в атмосфере аргон при перемешивании добавляют 0,83 г (38 ммоль) метиллития в виде 5%-ного эфирного раствора. Реакционную смесь перемешивают еще 5 мин и затем охлаждают до . При этой температуре добавляют по каплям раствор 1,7 г (5,6 ммоль) изопропил-(3-ацетокси-11-метокси-7,11-диметил-2(2), 4(Е)-додекадиеноата) в 25 мл безводного эфира. Смесь перемешивают при 3 ч и затем выливают .в 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида. Эфирную фазу, отделяют, водную фазу экстрагируют 2-50 ип эфиром, объединенные эфирнйе фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и затем испаряют. Выход: 1/2 г (82%), ,,9 (гексан и ацето в соотношении -7: 3). Т.кип. 140-142 .при 6,66 Па. Газожидкостная хроматография пок зала, что продукт содержит менее 2% 2(Z), 4(Е)-стереоизомера. Время, удерживания 2(Е), 4(Е)-стереоизомера 2,33 мин, 2(Z), 4 (Е)-стер.еоизоме ра. 2,83 мин. ИК (NaCl): 1710, 1640, 1610, 147 1440, 1380, 1360, 1230, 1160, 1100, ПЗ.аО, 1030, 970 см . ЧН-ПМР (CDC1,): сЛО,9 (ЗН,. d, 1 6 Гц, СН,); 1,1-1,8 (Т9И, т, СИ, СН,, СН.); 2,1 (т, , 2,3 (3H,d, I 1,5 ц, СН,); 3,2 (ЗН, S, ОСИ,); 5,1 (1Н, h, Гц, СН.О); 6,76 (1Н, т, СН); 6,15 (2Н, т, СН). С-ПМР: 13,8 (q) ; 19,6 (t) ; 21,3 (q); 22,0 (q); 25 (q); 33,2 (d 37,2 (t); 40,1 (r); 40,6 (t); 49,0 (q); 66,6 (d); 118,2 (d); . . 128,3 .(d); 134,9 (d) ; 135,7 (d) ; 152,0 (d); 166,6 (S).. Масс-спектр: M 310 (9); m/e 278 (27), 236(27), 236(9), 235 (10) . 221(10), 192(1), 153(32), 111(33), 73 (100); 43 (26). Пример 7. Этил-(3,7,11-три метил-2(Ё) , 4(Е)-додеканоаТ) (гидропрен: 2 2. Н; Rf С ; Ч гЬ К смеси, состоящей из 5 г (18 ммоль I этил-(3-оксо-7,11-диметил-4(Е Ьдодеценоата) и 20 г (0,2 моль) изопропенилацетата, доба ляют 0,2 г (1,2 ммоль) li-толуолсул фокислоты, и кипятят смесь при пере мешивании в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавля ют 50 мл эфира. Эфирную фазу промывают 25 мл воды, затем 50 мл насыценного раствора поваренной соли суjuaT над сульфатом натрия и затем испаряют. Остаток (5,4 г желтого масла) фильтруют черезкороткую колонку (50 г силикагеля 60, бензол и этилацетат в соотношении 3:2). После отгонки растворителя получают 5 г (87%) этил-(3-ацетокси-7,11-диметил-2(2), 4(Е)-додекадиеноата), ,72 (гексан и ацетон 5:1). Жидкостная хроматография показаЛа, что продукт содержит менее 2% 2(Б.)., 4(Е)-стереоизомера. Время удерживания 2(Е), 4(Е)-диастереомера 2,17 мин, 2(Z), 4(Е)-диастереомера 2,35 мин. ИК (NaCl): 1760, 1710, 1640, , 1600, 1460, 1380, 1360, 1240, 1220, 11.50, 1120, 1080, 1020 см-. Н-ПМР (CCl4): tf 0,9 (9Н, dm, СН,); г-1,8 (11Н, т, СИ, СНг, СИ,); 2(2Н, т, .CHU); 2,2 (ЗН, S, ОССнЛ; 4(2Н, q, Гц, ОСН.); 5,1-6,3 (ЗН., т, СН). - Масс-спектр: М 310(3); m/e 267 (3); 183 (10), 173 (9); 155 (16)i 141 (ТО); 126 (8);. 95 (7); 91 (48); 83 .(12); 81 (11); 69 (27); 65 (20); 57 (32); 56 (25); 55 (33); 43 (100); 41 (.55). . К охлажденной до суспензии 5 г (26 ммоль) йодида меди (I) в 100 мл безводного эфира в атмосфере аргона добавляют 1,1 г (53 ммоль) метиллития в виде эфирного раствора. Реакционную-смесь перемешивают в течение 5 мин и затем охлаждают до . При этой температуре по каплям добавляют раствор 3,5 г (11 ммоль) этйл-(3-ацетокси-7,11-диметил-2(г), 4(Е)-додекадиеноата)в 20 МП безводного эфира. Реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2«50 мл эфира. О.бьединенные эфирные растворы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом магния и затем испаряют. Выход: 2,2 г (73%). ,92 (гексан и ацетон в соотношении 7:3). Т.кип. 132-135с/6,66 Па. Как показал анализ жидкостной хроматографии, продукт содержит менее 2% 2(Z), 4(Е)-стереомера. Время удерживания 2(Е), 4(Е)-диастереомера 2,.05 мин, 2(Z), 4 (Е)-диастереомера 2,35 мин. ИК (NaCl): 1710, 1640, 1600, 1460, 1380, 1360, 1220, 1140, 1030, 960 cм- . H-riMP (CCI): tfO,9 (9Н,-m, CHj); 1-1,8 .(1Ш, m, CH«, CH-, CH,); 2(211, m, CH,); 2,15 (3H, d, ,5 Гц, CHj) ; 4(2H, q, 1 7 Гц, OCH); 5,75 (IH,CH); 6,15 (2H, m, ). Пример 8. Изопропил-(11-буу токси-3,7,11-триметил-2(Е), 4(Е)-дрдекадиеноат) .(формула I: R.H-B и .О ,, ,). В ра,створ из 10,9 г (О,О325 моль) изопропил-(11-бутокси-3-оксо-7,11-диметил-4(Е)-додеценоата) в 200 мл безводного простого эфира добавляют при перемешивании маслянистую эмуль сию 1,35 г(0,12 моль) 80а-нйй гидроокиси натрия, и смесь перемеши Вают при комнатной температуре 2 ч. После этого по каплям дрбавляют рас вор из 8,4 г (0,0522 моль) диизопро пилхлорфосфата в 150 мл беэводного простого эфира. Реакционную смесь -; снова перемешивают 8ч и затем охлаж дают. После ЭТОГО при охлаждении льдом устанавливают величину рН при помощи эфирного раствора соляной ки ;ЛОТЫ до 4 TI разбавляют 80 мл холод)ной воды. Органическую фазу отделяю .и воднуюфазу экстрагируют 80 мп простого эфира. Соединенные эфирные фазы промывают ВО мл насыщенного раствора поваренной соли-, затем сушат над сульфатом магния и выпари-вают в-вакуумео Маслянистый остаток очища ют хромотографией на колонне (силикагель 60, гексан:ацетон в отношении 7:3). Выход: 13,4 г (87%), ,,39. ИК: 1710, 1640, 1615, 1460, 1380, 1365, 1270, 1200, 1140, 1100, ,1010 .см-1 . .. ; (в четыреххлористом углеро де) : -.0,9-1,8 (47Н, т, СН, БСНг , 12СНз); 2,0 (2Н, т, CHj) ; 3,4 (2Н,. t, 1 6Иг, ОСИ,); 4,0 (2Н, t, , CilO) ; 5,0 (Ш, t, , СГЮ); 5,0-6,8 (ЗН, m, СИ). . P.-MMR: 70% продукта представляют собой 2(Z), 4(Е)-производное и 30%-2(Е), 4(Е)-производное. Приготовленный с 50 мл безводного тетрагидрофурана раствор из 2,52 (0,005 моль) изопропил-(11-бутокси-3-(диизoпpoпилфocфopилoкcи)7,ll димeтил-2 ,4-додекаиноата (2(Z), 4(Е) и 2((Е), 4(Е)-производного в отношении 7:3) охлаждают в атмосфере азота до - 78°С. В него добавляют по-каплям приготовленный с 100 мл безводного тетрагидрофурана раствор из 3,2 г (0,017 моль) йодида меди и 17 МП 5%-ного метиллития (0,033 моль (Раствор предварительно охлаждают . до -25°С). Следует обратить внимание на то, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -50°С. После добавки смесь при -78®С перемешивают 4 ч и затем вьщерживают. Когда температура смеси повысится да -10 С добавляют 100 гдл насыщенного раствора хлористого аммония. Органическую фазу отделяют, водную фазу промывают 2«10 МП простого эфира, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, Затем сушат и, наконец, выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией. Получают 0,70 г (50%) целевого продукта: 2(Е), 4(Е)-изомер. ,76 (гексан:ацетон 7:3). ИК: 1710, 1640, 1610, 1470, 1440, 1380, 1360,,1230, 1160, 1100, 1080, 1030, 970 см-. H-NMR (дейтерохлороформ) : 0,91,8 (29Н, т, СН, SCHg, бСН); 2,1 (2Н, т, СНо); 2,3 (ЗН, d, ,5 HZ, CHg); 3,4 {2Н, t, I 6HZ, ОСН); 5,0 (1Н, m, СНО); 5,7 (Ш, m, СН); 6,15 (2Н, т, GH). Пример 9, Изопропил-(11-метокси-3,7,11-трии«тил-2(Е ) 4(Е)-до декадиеноат (метопрен:Р sCHjQ, й И 7 . 3,1 г (Of,О09 моль) изoпpoпил-(ll-мeтoкcи-3-Qкco-7,11-диметил- -4(Е)-додеценоата).растворяют, в 9.1,6 г (0,2 моль) изоп1ропенилпропионата. В раствордобавляют 2 мл 3%-ного эфирного раствора соляной кислоты Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 ч, затем охлаждают и разбавляют 50 мл простого эфира. Потом реакционную смесь промывают по очереди .50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и, наконец, 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом магния и.выпаривают после фильтрования. Остаток фильтруют через.короткую колонну (30 г силикагеля 60, бензол и этилацетат в отношении 3:2). После растворителя получают 1,86 г (51%) изопропцл-(З-пропионилокси-11-метокси-7,11-диметил-2(Z), 4(Е)-додекадиеноата). Rf 0,63 (гексан и ацетон в отношении 5:1) ИК (NaCl): 1760, 1710, 1640, 1610, 1450, 1380, 1360, 1245, 1220, 1160, ИЗО, 1080, 1060, 1000 см . H-NMR (в четыреххлрристом углероде) : 0,9 (ЗН, ot, , CHg);Т.,0-1,9 (22Н, m, CHj, СН, СН) ; 2,1 (2Н, m, СНо) ; 2,2 (2И, т, ОС, СН); 3,08 (ЗН, S, ОСНз); 4,9 (1Н, т, ОСИ 5,2-6,3 (ЗН, т, СН). В приготовленный со 100 мл безводного простого эфира раствор из 3,6 г (0,002 моль) йодида меди при -30 С добавляют в атмосфере аргон а 5%-ный эфирный раствор из 0,8з F (0,0038 моль) метиллития. Смесь пе ремеитва.ют 5 мин, затем охлаждают до и по каплям добавляют раст- ; вор из 1,8 г (0,0049 моль) изопропил- (3-пропионилокси-11-метокси-7, 11-диметил-2(Z), 4(Е)-додекадиеноата) в 20 мл безводного простого эфира. Смесь перемешивают при --20с 3ч и выливают затем в 100 мп насыщенного раствора хлористого аммония. Водную фазу экстрагируют мл простого эфира, соединенные органические фазы промывают насыщенным раст- . вором поваренной , сушат над

15 106962116

сульфатом магния, и после фильтрова-Преимуществом предлагаемого спония растворитель отгоняют. Получают соба является получение целевого про0,9 г (73%) целевого продукта, физи-дукта с высоким выходо14 (до 87%) , а

ческйе константы которого совпадаюттакже упрощение технологии, здключас физическими константами продуктакнцееся в использовании более доступпо примеру 1.5 ных реагентов.

СГхОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДШЛХ 3,7,11-ТРИМЕТИЛ-2,4-ДОДЕКАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы, - fc toeii, где R - водород ийи С -С -алкоксигруппа) Rg - -алкил, R - С -С -алкил, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевохО продукта и упрощения технологии, процесс проводят путем вэсшмодействия соединений общей формулы O-R/t К, xj - ЧчхХхЧ-ЧхЧхСООК 3 где R , и R, ийеюФ указанные значения, представляет собой радикал RjO о F или - СОКб НсО где Ry - С -С -алкил; R - С ;,-С -алкил с йодидом меди и метил- или бутиллитием в атмосфере азота или аргона при минус 10 - минус 78°С ,в среде CO диэтилового эфира или тетрагидрофурана с получением соединения общей формулы bl XsAx- vix o g где R и R2 имеют указанные значения, с последующим взаимодействием полу ченного соединения с соединением CD P5 общей формулы Ю .RsOИг R5-HMeeT указанные значения; хлор или бром.. Приоритеты по признакам; 01.04.80npHR (RgO)p РО KT lKtfU ji 1 . f . (, 16.12.80 при