Способ получения производных 2.4-диамино-5-бензилпиримидина Советский патент 1986 года по МПК C07D239/49 A61K31/505 A61P31/00 

Изобретение относится к улучшен- ному способу получения производных 2,4гдиамино-5-бензилпиримидина, обладающих антимикробной активностью, : Цель изобретения - повьппение выхода целевых продуктов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р, 1. 2,4-Диамино-5- -(4 -бромбензил)-пиримидин.

А. 2-(4 -Бромбензаль)-3-метокси- пропионитрил.

К раствору 8,59 г (0,162 моль) акрилонитрипа в 17 мл безводного метилового спирта прибавляют 15 г (Р,081 моль) 4-бромбензальдегида. , Смесь перемешивают при до полного растворения альдегида, затем нагревают до 60 С, после чего к полученному раствору прибавляют по каплям раствор 5,44 г (0,097 моль) гидроокиси калия в 49 мл безводного метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 60-65 С, затем охлаждшот до , после чего к, смеси 1,5 ч прибавляют раствор 5,18 г (0,092 моль) гидроокиси калия в 17мл метилового спирта. Реакционную смесь в течение последующих 12 ч перемешивают при 30°С. Затем отгоняют избыток акрилонитрила и растворитель. Полученный маслообразный продукт выливают в в.оду со льдом и три раза экстрагирзпот хлороформом (порциями до 100 мл). Полученное после упаривания органической фазы маслообразное вещество, окрашенное в красно- коричневый цвет, перегоняют. Получают 9,4 г (выход 46%) 2-(4 -бромбен- заль)-3-метоксипропионитрила, с т.ки 130-136 0/0,4 мм рт.ст.

п 1,5543. .

Вычислено, %: С 52,41; Н 3,99; N 5,56; Bi- 31,69;

C,,H rlJO:

Найдено, %: С 52,27; Н 4,27; N 5,45; Вг 31,07.

ИК-спектр (КВг): 3090 (СН), 3060 и 3030 (гЮН), 2830 (COCHj), 2210 (CN), 1630 (), 1590 и 1490 () 1145 и 1100 (сое), 1075 (СОС), 1010 (Вг), 965 (-СН) см-

ЯМР (ДМСО-dg): 7,4 (bs, 4Н, ароматические протоны), 7,2 (bs, 1Н, -СН)-, 4,05 (S, 2Н, СК,0), 3,25 (S .ЗН, CHjO).

В. 2,4-Диамино-5-(4 -бромбензил)- пиримидин.

3,68 г (0,015 моль) 2-(4 -бром- бензил )-3-метоксипропионитрила рас т воряют в 11,92 г (0,099 моль) безводного монометилового эфира диэтиленгликоля, к раствору прибавляют 0,92 г (0,017 моль) метилата натрия, после чего смесь перемешивают в течение 6 ч при 75-77 0. После охлаждения смесь выливают в 50 мл воды

со льдом и три раза экстрагируют хло роформом порциями по 50 мл. Затем органическую фазу упаривают. Полученный маслообразный продукт, окрашенный в красно-коричневьй цвет (6,17 г),

фракционируют, получают 2-(4 -бром- бензил )-3-метоксидиэтоксиакрилонит- рила с т.пл. 63-75 С/0,06 мм рт.ст.

п.

1,6761.

ИК-спектр (КБг): 2250 (), 1650 (СОС), 1490 (), 1125 и 1110 (СОС), 1075 (СОС), 1010 :(Вг), 930 (СН) см-.

ЯМР (СВС1з)$: 7,-05 (S, 1Н, СН), 7,1-6,8 (q, 4Н, ароматические протоны), 3,45 (b s,8H, (ОСИ aCHi),j,), 3,22

(s, ЗН, ), 2,8 (bs, 2Н, CHg,).

10 г (0,029 моль) 2-(4 -бромбен-. зил)-3-меток сидиэ токе иакрилонитрила растворяют в смеси из I5 мл изобути- лового спирта и 5 мл метилового спирта. К этому раствору прибавляют

9,86 г (0,1 моль) гидрохлорида гуа- нццина и 5,83 г (0,11 моль) метилата натрия. Реакционную смесь кипятят 8 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Вьщелившуюся в осадок неорганическую соль отфильтровывают и промывают изобутиловьгм спиртом . Вьщвлившийся в осадок из охлажденного фильтрата и окрашенный в

желтый цвет 2,4-диамино-5-(4 -бром- бензил)-пиримидин отфильтровывают, получают продукт с т.пл, 225-228 С. В результате обработки маточного раствора дополнительно получают продукт с т.пл. 224-227 С. Общий выход 93%.

ИК-спектр (КВг): 3420 (NH), 3320 и 1630 (NH), 1600, 1570, 1460, 1010 :(Вг), 800 (NH) см 1

ЯМР (ZWCO-dg)S 7,2-6,9 (q, 4Н, ароматические протоны), 7,2 (S, 1Н, NH), 5,45 и 5,8 (S, 4Н, кислотные протоны), 3,45 (s, 2Н, CHi).

Пример 2. 2,4-Диамино-5- -(4 -бромбензил)-пиримргди:;.

1,1 г (0,004 моль) 2-(4 -бром- бензаль)-3-метоксипропионитрила, по-, лученного, как указано в примере 1А,

3

растворяют в 2,5 мл безводного монометилового эфира диэтиленгликоля. После прибавления 0,2 г (0,0037моль метилата натрия реакционную смесь перемешивают 6 ч при 75-76°С. После охлаждения до 30°С к (реакционной, смеси прибавляют 1 мл изобутилового спирта, 0,3 мл метилового спирта, 0,6 г (0,006 моль) грщрохлорида гу- анидина и 0,35 г (0,004 моль) мети- лата натрия. Непосредственно после этого реакционную смесь кипятят 8 ч Образовавшийся после охлаждения смеси продукт отфильтровьшают и промывают водой. В результате получают окрашенный в светло-желтый цвет 2,4-диамино-5-(4 -бромбензил)-пири- мидин| т.пл. 224-226°С.

П р и м е р 3. 2,4-Диамино-5- -(4 -аллилокси-3 ,5 -диметоксибен- зил)-пиримидин.

A.3,5-Диметокси-4-аллш1оксибенз- альдегид.

40 г натриевой соли сиреневого альдегида растворяют в 300 мл воды и к раствору прибавляют 36,3 г ал- лилбромида и 3 мл Triton В катализатора (неионное поверхностно-активное вещество, продукт взаимодействия октилфенола с окисью этилена). После кипячения смеси 5 ч ее немного охлаждают, снова прибавляют к смеси 12 г аллилбромида и 2 г и гидроокиси натрия, кипятят еще в течение 5 ч. Непосредственно после этого смесь охлаждают и два раза экстрагируют 1,2-дихлорэтаном, используя каждый раз по 50 мл последнего. Ди- хлорэтановую фазу промывают 50 мл 2%-ного водного раствора гидроокиси натрия, обрабатьтают активированным углем и затем упаривают. Полученный остаток.при охлаждении кристаллизуется. Кристаллический продукт растирают с холодной водой, отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, получают 3,5-диметокси-4-ал- лилоксибензальдегид с т.пл. С.

B.2-(4 -Аллш1оксй-3 ,5 -димет- оксибензаль)-3-метоксипропионитркл.

0,09 г (0,001 моль) гидроокиси калия растворяют в 6 мл безводного метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют- по каплям при 35-38 с 2,3 г (0,04 мол акрилонитрила, затем реакционную смесь перемешивают в течение последующего часа при 40°С. К смеси при

5 0 f5

0

5 о Q

0

5

5

5

194

бавляют 3,8 г (0,017 моль) 4-аллилокси-3, 3-диметоксибензальдегида и после этого перемешивают 12 ч при 60-65 С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отгоняют избыток растворителя и акрилонитрила. Полученное маслообразное вещество выливают в 50 мл воды со льдом и три раза экстрагируют бензолом, используя каждый раз по 50 мл последнего. После упаривания органической фазы получают 3,46 г окрашенного в желто-коричневый цвет маслообразного вещества. Выход 70% от теоретического.

п 1,5599.

ИК-спектр (КВг): 3090 и ЗОЮ (СН), 2850 (CHjO), 2210 (CN), 1630 и 1590 .(), 1510 (), 1465, 1330 и ИЗО (CHjO), 1190 и 1100 (сое), 1235 (СОС|, 985 (сое) см- .

ЯМР (CDC1,,)(: 6,79 (bs,3H, ароматические протоны и СН), 6,5-5,5 (ю, 1Н, СНгг), 5,.4-4,8 (т, 2Н, СН ), 4,4 (d, 2Н, СИ,,-). 4,0 (S, 2Н, СН,-), 3,7 (S, 6Н, СНгО-), 3,3(8, ЗН, ).

/II

С. 2-(4 -Аллилокси-3 ,5 -диметок- сибензил)-3-метоксидиэтоксиакрило- нитрил.

0,55 г (0,01 моль) метилата натрия прибавляют к раствору 2,64 г (0,009 моль) 2-(4 -аплилокси-3,5-ди- метоксибензаль)-3-метоксипропионит- рила в 7 MJJ безводного монометилового эфира диэтиленгликоля, после чего реакционную смесь перемешивают 6 ч при 80-82°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, выпивают в 15 мл воды со льдом и пять раз экстрагируют бензолом, используя каждый раз по 50 мл последнего. После упаривания органической фазы получают окрашенное в красно-коричневый цвет маслообразное вещество. Выход срстав лял 91% от теоретического.

1,6720.

ИК-спектр (КВг): 2250 и 222U (CN), 1248 и 990 (сое), 1465 и ИЗО () CM-t

. ЯМР (CDeij): 6,2 (m, IH, -СК, 6,0-5,5 (m, Ш, СН), 5,3-4,8 (2Н;- sCH), 4,3 (а, 2Н, ), 3,7 (S,

бн; еНзО-), з;5 (ъз, 8н, (оен,ен5.),1),

3,27 (S, ЗН, ), 2,8 (т, 2Н;

CHi-).

Д, 2,4-Диамино-5-(4 -аллилокси- -3 ,5 -дикетоксибензил)-пиримидин.

1,12 г (0,012 моль) гидрохлорида гуанидина, 0,66 г (0,013 моль) ме- тилата натрия и 1,13 г(0/003 моль) 2-(4 -аллилокси-З ,5 -диметоксибент зил)-3-метоксидиэтоксиакрш1онитрила перемешивают в смеси 2 мл изобути- лового спирта и 1 мл метилового спирта. Суспензию перемешивают в течео

кие часа при 35-40 С, после чего нагревают до 90-92 0 и выдерживают при указанной температуре в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, вьщелившийся в осадок хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат обрабатьюают активированным углем, фильтруют и кристаллический продукт, который выделяется в осадок при охлаждении водой со льдом отфильтровывают и сушат. Получают соединение с т.пл. 188-190 С, выход 93% от теоретического.

ИК-спектр (КВг): 3480, 3835 и 3200 (NHj), 1670, 1645 и 1610 (Ш и ), 1,470 и ИЗО (CHgO), 1240 и 1005 (сое) см- .

ЯМР (ДМСО-dg): 7,2 (S, 1Н, N), 6,37 (S, 2Н, ароматические протоны), 5,8, 5,4 (Ъз, 7Н, Ша и СН.СН-) , 4,2 (d, 2Н, -СНаО), 3,68 (S, 6Н,

СНзО-(,3,4)3, 2Н, -СН.). .

tr , . П р И м ё р 4. 2,4-Диамино-5-(4 -метоксидиэтокси-3 ,5 -диметокси- бензил)-пиримидин.

А. 4-Метокс1вдиэтокси-3,5-димет- оксибензальдегид.

40,80 г (0,2 моль) натриевой соли сиреневого альдегида растворяют в 300 мл воды и к приготовленнному раствору прибавляют по каплям 28 г (0,2 моль) метоксиэтоксиэтилхлорида. Реакционную смесь кипятят в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и три раза экстрагируют бензолом, используя каждый раз по 200 мл последнего. Органическую фазу два раза промьшают 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия, используя каждый раз по 100 мл указанного раствора до тех пор, пока промывная жидкость станет совершенно

светлой. После упаривания органической фазы получают окрашенное в красный цвет маслообразное вещество (16 г). Которое перемешивают в течение часа при комнатной температуре с раствором 16 г (0,17 моль) бисульфата натрия в 100 мл воды. Значение

рН полученного раствора при охлаждении доводят до 10 путем прибавления 20%-ного водного раствора гидроокиси

5 натрия, после чего образовавшийся маслообразный продукт три раза экстрагируют бензолом, используя каждый раз по 150 мл последнего. После упаривания органической фазы получают

0 27,8 г окрашенного в красный цвет маслообразного веш;ества. Выход 48,9% от теоретического.

,г D

п- 1 ,6789.

5

0

5

ИК-спектр (КВг): 1695 (ОО), 1465, 5 (СНдО-), ИЗО и 1330 (), 1230 (С-0) см- ,

ЯМР (CDClj): 9,46 (S, IH, -СНО), 6,8 (S, 2Н, ароматические протоны), 3,75 (S, 6Н, ), 4,1 (t, 2Н, 0 ),,3,8--3,4 (т, 6Н, -СН,-), 3,25 (S, ЗН, CHjO-).

В. 2-(4 -Метоксидиэтокси-3,5-ди- метоксибензаль)-3-метоксипропионитрил.. .

К раствору 0,18г (0,003 моль) гидроокиси калия в 18 мл безводного метилового спирта при 35-40 С в течение 1,5ч прибавляют по каплям 4,47 г (0,084 моль) акрилонитрила, после чего реакционную смесь в течение последующего часа перемеш:ивают при 40°С. Затем к смеси прибавляют 12,5 г (0,044 моль) 4-метоксидиэток- си-3,4-диметоксибензальдегида и реакционную смесь в течение 12 ч нагревают при 60-65 С. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают ее в 100мл воды со льдом и четыре раза экстрагируют хлороформом, используя каждый раз по 50 мл последнего. После упаривания органической фазы получают 14,8 г окрашенного в красный цвет маслообразного вещества. Выход 95,5% от теоретического.

nj 1,6767.

ИК-спектр (КВг): 2860 (), 2220 и 2260 (CN), 1625 (), 1590 и 1510 (), 1465 (СН,0), 1335 и ИЗО (CKjO), 1250 (сое), 1100

(сое) см-

ЯМР (CDCl): 6,75 (s, ЗН, аромати- ческие протоны), 4,0 (t, 2К, ), 3,98 (S, 211, ), 3,7 (S, 6Н, еНдО-), 3,5 (t, 6Н, -CHj.-), 3.25 (S, ЗН, еНзО-), 3,22 (S, ЗН, СНдО -).

е. 2-(4 -Метоксидиэтокси-3 ,5 -ди- метоксибензил) -3-метокс1щиэтоксиакри;. лонитоил.

0

5

0

10 г (0,028 моль) .2-(4 -метокси- диэтокси-З ,5 -диметоксибензаль)-3- -метоксипропионитрила растворяют в 23 мл безводного монометилового эфира диэтиленгликоля, после чего к приготовленному раствору прибавляют 1,76 г (0,033 моль) метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 75-77 С, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 100 мл воды со льдом и экстрагируют три раза хлороформом, используя каждый раз по 100 мл последнего. Объединенные органические фазы упаривают. Остаток еще содержит монометиловый эфир диэтиленгликоля, который отгоняют при 40-48 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Выход продукта 95% от теоретического.

nj 1,6772.

ИК-спектр (КВг): 2250 (CN), 1630 (), 1590 и 1500 (), 1460 (СН) il330 и 1120 (СНз), 1240 и 1195 (СОС) 1110 и 1040 (СОС) С1

ЯМР (СБС1д): 6,8 (S, 2Н, ароматические протоны), 6,15 (S, 1Н, -СН-), 4,0 (t, 2Н-, СНд-), 3,7 (S, 6Н, СНдО-), 3,6 (S, 2Н -СН), 3,5 (t, ЮН, ), 3,25 (S, 6Н, СНдО).

Д. 2,4-Диамино-5-(4 -метоксиди- этокси-3 ,5 -диметоксибензил)-пиримидин.

Готовят раствор метилата натрия путем прибавления 1,24 г(О,054 моль) металлического натрия к 20 мл безводного метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 4,87 г (0,051 моль) гидрог хлорида гуанидина. Реакционную смесь в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают затем вьщелившийся в осадок хлористый натрий (3,12 г). К раствору полученного гуанидинового основания прибавляют 6,5 г (0,015 моль) 2-(4 -метоксидиэтокси-З ,5 -диметоксибензил )-3 метоксидиэтоксиакрипо- нитрила и 8 мл изобутилового спирта. Реакционную смесь кипятят в течение 24 .ч, затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Полученное в виде остатка маслообразное вещество, окрашенное в коричневый цвет, растворяют в 100 мл воды и три раза экстрагируют этилаце- татом, используя каждый раз по 50мл последнего. После упаривания орга0

нической фазы получают маслообразный продукт, который отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. 5 Полученньй слабоокрашенный порошкообразный продукт представляет собой соединение с т.пл. 120-123 С. Выход 93% от теоретически рассчитанного значения.

id ИК-спектр (КВг): 3450 (NHj, 3330 и 3160 (NHj), 1635 (NHJ, 1590 и 1560 (NH), 1450 (СН.О), 1325 и 1120 (СНзО), 1230 (СОС) см--.

ЯПР (JlMCO-d b : 7,2 (S, IH, .-N-), 5 6,25 (S, 2E, ароматические протоны), 5,6, 5,4 (S, 4Н, -Mi), 3,56 (S, 6Н, CHjO-), 3,36 (S, 3H, CHgO-), 3,12 (S, 2H, -CHa-).

Пример 5. 2,4-Диамино-5- -(4 -j3 -хлорпропокси -З 5 -диметоксибензил )-пиримидин.

А. 3,5-Диметокси-4(3 -хлорпроп- окси)-бензальдегид.

5 20,4 г (0,1 моль) натриевой соли сиреневого альдегида растворяют в 150 мл воДы при нагревании, после чего к приготовленнрму раствору прибавляют по каплям сначала 15,8 г (0,1 моль) 1,3-хлорбромпропана и затем 2 мл Triton В. После кипячения смеси в течение 8 часов, к ней вновь прибавляют по каплям 15,8 г(0,1 моль) 1 ,3-хлорбромпропана и 1 мл Triton В, после чего реакциониую смесь в тече ние последующих 8 ч кипятят с обратным холодильником. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до комнатной температуры и три раза экстрагируют 1,2-дихлорэтаном, применяя

каждый раз по 150 мл последнего. Затем ор ганическую фазу три раза промывают 2%-ным водным раствором гидроокиси натрия, применяя каждый раз по 100 мл указанного раствора, после чего органическую фазу упаривают. В результате получают 11,12 г окрашенного в коричневый цвет маслообразного вещества. Выход продукта 43% от теоретического.

0

п

2S.

1,5558.

ИК-спектр (КВг): 1695 (), 1465 (СНзО-), 1330 и ИЗО (), 1235 (СОС), 1020 (СОС) CM l

ЯМР (CDClj): 9,42 (S, IH, -СНО), 5 6,8 (S, 2Н, ароматические протоны), 4,00 (t, 2Н, CHjO-), 3,71 (S, 6Н, ), 3,65 (t, 2Н, CI-), 2,01 (т,

2н, сн ,,:).

В. 2-f4 -О -Хлорпропокси)-3 5 - -димeтoкcибeнзaль -3-мeтoкcипpoпиo- нитpил .

0,17 г (0,003 моль) гидроокиси калия растворяют в 11 мл безводного метилового спирта, после чего к приготовленному раствору при 30-38°С прибавляют по каплям 3,84 г (0,073 моль акрилонитрила. Затем реакционную смесь перемешивают в течение последующего часа при 40 С, после чего к ней прибавляют 7,,38 г (0,029 моль) 3,5-диметокси-4-3 -хлорпропоксибенз- альдегида. После этого реакционную смесь вьщерживают 12 ч при 60-65°С, затем вьшивают в 50 мл воды со льдом и три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 40 мл последнего. После затаривания органической фазы получают 6,7 г окрашенного в светло-желтый цвет маслообразного вещества. Выход продукта 72% от теоретического.

п 1,5579.

ИК-спектр (КВг): ЗОЮ (СН), 2850 (СНзО-), 2220(CN), 1600 (), 1585 (), 1505 и 1420 (), 1465 (СН) 1305 и ИЗО (CHj), 1240 (СОС), 1020 (сое), 830 .(

ЯМР (CDCl): 6,8 (S, ЗН, ароматические протоны), 4,0 (t, 2Н, -CHjj-), 3,3 (S, ЗП, СНяО-), 4,0 (t, 2Н, ), 3,71 (S, 5Н, , ), 2,1 (т, 2Н, ).

С. 2-С4 -Сз -Хлорпропокси)-3 ,5 - -диметоксибензилЗ 3-метоксидиэтокси- акрилонитрил.

4 г (0,012 моль) 2-14-(3 -хлор- пропокси)-3 ,5 -диметоксибензаль -3-метоксипропионитрила растворяют в 10 мл безводного монометилового эфира дизтиленглйколя, после чего к приготовленному раствору прибавля- ют 0,74 г (0,014 моль) метилата натрия. Реакционную смесь 6 ч перемешивают при 75-77°С, затем охлаждают до комнатной температуры, вьшивают в 50 мл воды со льдом и три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 50 мл последнего. Органическую фазу упаривают, в результате чего получают 4,08.г окрашенного в красный цвет маслообразного вещества. Выход продукта 80% от тео- ретич ского.

5

1,5090.

ИК-спектр (КВг): 2250 (CN), 1585 и 1505 (), 1460 (СНз), 1330 и 5 ИЗО (СНз), (СОС), 1030 (СОС), 1645 (), 930 (СН), 850 (СН) см

ЯМР (CDClj): 6,8 (S, 2Н, ароматические протоны), 6,15 (S, 1Н, -GH-), 4,0 (t, 2Н, -CHi-), 3,75 (S, 0 6Н, CHjO-), 3,71 (S, 2Н, ), 3,6 (S, 2Н, ), 3,5 (t, 8Н, ), 3,3 (S, ЗН, CHjO), 2,1 (ш, 2Н, СН,).

Д, 2,4-Диамино-5- 4 -(3 -хлор- 5 пропоксй)-3 ,5 -диметоксибензип -пиримидин.

Процесс осушествляют аналогично примеру 1Д. В результате получают соединение с т.пл. 163-164°С. Выход 0 продукта 89% от теоретического.

Пример 6. 2,4-Диамино-5- -(4 -метоксиэтокси-3 ,5 -диметокси- бензил)-пиримидин.

А. Сиреневый альдегид. К 1500 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании прибавляют 300 г 3,4,5-триметоксибенэ- альдегида. Во время растворения аль- дёгида смесь нагревается до 35-40 С, после чего полученный раствор черно- гр цвета перемешивают в течение 15 ч при 40-42 С. Деметилирование в положении 4 завершается в тече1ше этого времени проведения реакции, что

5 подтверждается тонкослойной хроматографией (1 мл реакционной смеси смешивают с 3 г льда и 2 мл 1,2-ди- хлорэтана, после чего 2-3 мл органической фазы наносят на Пластину с

1 силикагелем; элюирующая смесь состоит из хлороформа, ацетона и ледяной уксусной кислоты в соотношении 60 :у :30:10). Если смесь еще содержит исходный альдегид, процесс продолжают.

Если 3,4,5-триметоксибензальдвгид

более не обнаруживается в реакционной смеси, то последнюю охлаждают до 20°С и Прибавляют к ней 4 кг льда к 2000 мл 1 ,2-дихлорэтана. Нижнюю водную фазу отделяют J а верхнкяо органическую фазу промывают 1000 мл воды. Теперь фазы обмениваются местами, причем нижняя органическая фаза содержит сиреневый альдегид. Эту фазу

5 упаривают, после чего к полученному остатку прибавляют 125 г бисульфита натрия, которые предварительно растворяют в 2000 мл воды. Смесь переме0

0

шивают в течение 2 ч при 35-40°С и после седиментации раствор декантацией отделяют от смолы, затем раство обрабатывают 20 г активированного уг ля и фильтр тот. К фильтрату по каплям прибавляют 40%-ный раствор гидроокиси натрия до прекращения образования осадка. Полученную суспензию охлаждают до температуры ниже 10 С, фильтруют и промывают холодной водой

Влажную соль при перемешивании . растворяют в десятикратном количестве воды и раствор подкисляют прибавлением концентрированной соляной кис лоты до рН 2. Вьщелившийся в осадок сиреневый альдегид отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают от 120 до 140 г сиреневого альдегида с т,пл. 111-114°С. По данным хроматографии в тонком слое продукт является однородным,

B.Метоксиэтилхлорид,

76 мл хлористого тионила в течение 3 ч при 30°С прибавляют nd кап- лям к 76 г метоксиэтилового спирта, после чего реакционную смесь перемешивают 20 ч при 30-35 С. Образовавшийся Метоксиэтилхлорид перегоняют с помощью колонки длиной 50 см. Ос- новная фракция имеет т.кип. 90-91°С. В результате получают 68 г метокси- этилхлорида.

1,4090.

C,3,5-Диметокси-4-метоксиэтокси- бензальдегид.

200 г натриевой соли сиреневого альдегида растворяют в 1500 мл воды, к приготовленному раствору прибавляют 90 г метоксиэтилхлорида, после чего реакционную смесь кипятят в течение 16 ч. После прибавления еще 60 г метоксиэтилхлорида и 20 г гидроокиси натрия реакционную смесь кипятят 16ч. Затем реакционную смесь охлаждают и два раза экстрагируют бензолом, применяя каясдый раз по 500 мл последнего. Органический экстракт дважды промывают 2%-ным водным

раствором гидроокиси натрия, приме-

няют каждый раз по 250 мл указанного раствора, затем органическую фазу обрабатьшают активированным углем, фильтруют и упаривают. В результате получают 150 г маслообразного ве- 1щества, которые растворяют в 600 мл 20%-ного раствора бисульфита натрия. Полученный раствор обрабатывают ак

5 10

15 20

5 0

5

rf

5

0

5

тивированным углем, фильтруют, после чего фильтрат доводят до рН 9-10 путем прибавления при 0-3 С раствора гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают на холоду и сушат. В результате получают 125 г указанного в заголовке соединения с т.пл. 29-33 С, а чистота полученного соединения составляет 97-98% (на основании определения альдегида). По данным хро- матографического анализа в тонком слое продукт является однородньм (элюирующая смесь растворителей состоит из хлороформа, этилацетата и бензола в соотношении 40:40:20). Д. 2,4 Диамино-5-(4 -метокси- этокси-3 ,5 -диметоксибензил)-пиримидин . 1,5 г гидроокиси калия растворяют в 100 мл метилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют в течение 3 ч 45 г акрилонитрила. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение часа при 40-42°С и прибавляют к ней 100 г 3,5-диметокси-4-метоксиэтоксибенз- альдегида. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 60-62°С, после чего от нее отгоняют метиловый спирт и избыточное количество мет- оксипропионитрила. Полученный остаток растворяют в смеси, состоящей из 400 мл воды и 400 мл бензола,- и производят разделение фаз. Органическую фазу промывают водой и упаривают. Полученный в виде остатка неочищенный маслообразный продукт растворяют в 250 мл безводного монометилового эфира диэтиленгликоля , после чего к приготовленному раствору прибавляют 200 г порошкообразной гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают до 75-7б С и перемешивают при указанной температуре 6 ч. После охлаждения смеси до к ней прибавляют 100 мл изобутилово- го спирта, 30 мл метилового спирта, 60 г гидрохлорида гуанидина и 35-г порошкообразного метилата натрия. Реакционную смесь кипятят 8 ч после чего от нее при слегка пониженном давлении отгоняют -v 1 10 мл смеси растворителей. Полученный остаток разбавляют метиловым спиртом и раствор охлаждают. Постепенно происходит кристаллизация продукта. Его отфильа ровьшают, промывают небольшим количеством метилового спирта и пере- кристаллизовьшают из пятикратного количества горячей воды. Полученный продукт имеет т.пл. 158-160°С, Вы- ход продукта 91% от теоретического.

Пример 7. 2,4-Диамино-5- -(4 -метоксиэтокси-3 ,5 -димeтoкcи- б ен з ил ) -пиримидин.

А. 2-(4-Метоксиэтокси-5-димет- оксибензаль)-3-метоксипропионитрил.

К раствору 0,7 г гидроокиси калия в 50 мл безводного метилового спирта при 35-40 °С прибавляют в течение 3 ч 22 г акрилонитрила. Реакционную смес перемешивают в течение часа при 40° после чего к смеси прибавляют 49 г 4-метоксиэтокси-3,5-диметоксибенз- альдегида, который получают в соответствии с примером 6ч С,Реакционную , смесь перемешивают 8 ч при 60-62°С. Целевой продукт может быть определен с помощью хроматографии в тонком слое. Элюирующая смесь растворителей состоит из хлороформа, этилацетата и бензола в соотношении 40:40:20. После завершения реакции от реакционной смеси при слегка пониженном давлении отгоняют метиловый, спирт и избыточное количество метоксипропио- нитрила. Полученный остаток растворяют в смеси 200 мл воды и 200 мл бензола. Затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой и затем упаривают. Полученный в виде остатка неочищенный маслообразный продукт подвергают фракционной перегонке при 192- 95°С/0,05 мм рт.ст. В результа те получают окрашенное в светло-жел- тьй цвет маслообразное вещество.

,20.

1,5498.

В. 2-(4 -Метоксиэтокси-3 ,5 -ди- метоксибензил)-3-метоксидиэтоксиакри лонитрил.

Смесь 50 мл безводного мономети- лового эфира диэтиленгликоля, 20 г 2-(4 -метоксиэтокси-З ,5 -диметокси- бензаль)-3-метоксипропионитрила и 4 порошкообразного метилата натрия нагревают до 75-77°С, после чего смесь в течение 6 ч перемешивают при указанной температуре (целевой продукт может быть определен с помощью хроматографии в тонком слое; элюирую- щая смесь растворителей состоит из ксилола и метилгликоля в соотношении 90:10). Посла завершения изомеризации смесь охлаждают и смешивают

с 200 мл бензола и SOO мл воды. После разделения органическую фазу дважды промывают водой, используя каждый раз по 200 мл последней, и затем упаривают. Полученный остаток, подвергают фракционной перегонке при 180-185°/0,02 мм рт.ст. В результате получают окрашенное в светло-желтьй цвет маслообразное вещество. Выход продукта 85% от теоретического. 1,5510.

С. 2,4-Диамино-5-(4 -метоксизт,ок- си-З ,5 - диметоксибензил) -пиримидин.

К смеси 15 мл изобутилового спирта, 4 мл метилового спирта, 8,5 мл гидрохлорида гаунидина и 5 г порошкообразного метилата натрия прибавляют 10 г 2-(4 -метоксизтокси-3 ,5- диметоксибензил)-3-метоксидизтокси- акрилонитрила, после чего реакционную смесь кипятят 7 ч. Затем от реакционной смеси отгоняют гу. 15 мл смеси растворителей. Полученный остаток представляет вязкое маслообразное вещество, которое медленно кристаллизуется . Остаток перемешивают с 20 мл метилового спирта, полученную суспензию кристаллического вещества фильтруют, кристаллический продукт растворяют в 25 мл горячей воды и раствор обрабатывают активированным углем. После охлаждения раствора получают в виде белого кристаллическог вещества 2,4-диамино-5-(4 -метоксиэтокси-3 ,5 -диметоксибензнл)-пиримидин с т.пл. 158-160 с. Выход продукта 89% от теоретического.

Пример 8. 2,4-Диамино-5- -(4 -аллилокси-3 ,5 -диметоксибен- 3 ил)-пиримидин.

22 г акрилонитрила при 35-38 С прибавляют по каплям к раствору 0,9г гидроокиси калия в 50 мл метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 40 С. Затем к смеси прибавляют 36 г 4-аллш1окси- -3,5-диметоксибензальдегида. Реакци- Ънную смесь в течение 12 ч перемешивают при 60-65°С, затем охлаждают, после чего к смеси прибавляют 300 мл воды и 200 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают водой и упа ривают. Полученный остаток растворяют в 40 мл безводного монометилового эфира диэтиленгликоля, к приготовленному раствору прибавляют 6 г порошкообразного метилата натрия, после чего реакционную смесь в течение 6 ч перемешивают при 80-82 С. К охлажденной до 30 С смеси прибавляют 60 мл изобутилового спирта, 15 мл метилового спирта, 30 г гидрохлорида гуанидина и 28 г порошкообразного метилата натрия. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение часа при 35-40 0, затем в течение 1В ч нагревают смесь при 90-92 С. После завершения взаимодействия при слегка пониженном давлении от реакционной смеси отго-.

Составитель А. Орлов Редактор М. Недолужешсо Техред Г.Гербер Корректор|А. Зимокосов

Заказ 1623/61Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

няют изобутиловый и метиловый спирты. Остаток представляет собой масло- . образное вещество, которое кристап- 5 лизуется очень медленно. Маслообразное вещество кристаллизуют путем прибавления воды на холоду.

Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают из 50%-ного 10 водного этилового спирта. Полученный 2,4-диамино-5-( 4 -аллилокси-3 ,5 -ди- метоксибензил)-пиримидин имеет т.пл. 188-190°С и идентичен продукту, по- , лученному в примере 3;

Зимокосов