Способ получения замещенных 2-аминоалкокси-1,7,7-триметил-бицикло/2.2.1/гептанов или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07C217/52 A61K31/135 A61K31/381 A61K31/431 A61K31/495 A61P25/08 A61P29/00 C07D295/03 C07D295/88 

Изобретение отногится к способу получения новых замещенных 2-амино- алКокси-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)- -гептаиов общей формулы

125

1)

де R

л« С,-СлСНгТ О-А-кСR Вг

- фенил, хлорфения,

-алкоксифёнил, фенил-( -Cj-алкил) хлорфенил-( -е -алкил) или тиенил; одинаковые или различные С:, -Сд -алкил, С -С -гшкло- алкил или вместе образуют d -С, -а лкилен, oi ,«)- -С -С -оксаалкилен илиы, uJ-C -Су-азаалкилен с бен- зильной группой у атома азота

А - C.-Cg.-H- или изоалкилен; значит простую связь ot или -конфигурации, или их соЯей, обладаюн1их анальге- тическим, антиэпнпёптичес- ким и усиокаивакидим Д1гй- ствием.

Цель изобретения - получение ноых соединений с ишроким спектром дейтвия и низкой токсичностью.

Пример 1. ()-2-Бензил-2- (3 -диметиламиНопропокси)-1,7,7- -трнметшт-бицикло(2,2,О гептан.

К суспензии г (0,1 моль)ами- да натрия в 100 мл безводного бензола добавляют раствор 24, г (0,1 моль) (1)-2-бензил-1,7,7-триметил-бицикло (2,2,1)гептан-2-ола в 100 мл безводного .бензола при постоянном перемешивании при температуре кипения По окончании добавления реакционную смесь нагревают до кипения до окончания образования аммиака. К реакционной смеси при Перемешивании добавляют рг створ 13,4 г (0,11 моль) 1- динётиламино-3-хлорпропана в 20 кй безводного бензола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипе- вия в течение 6 ч,.затем охлаждает до , трижды рромывают водой Пор цияки.Ьо 40 мл и экстрагируют раствором 15 г (0,1 моль) винной кислоты в 50 МП воды или О, ИМ водньм раствором соляной КИСЛОТЫ; Водный кислый раствор при охлаждении до температуры 0-(-5)С поЗДелачивают концентрй

3425 ,1

рованиым раствором аммиака до значения рН 10. Выделившееся маслообразное основание экстрагируют дихлорэтаном. После удапения растворителя полученный остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении. Получают 30,2 г (92%) целевого продукта в светло-желтого

масла. Т,„ 140- 146 С/26, 7Па.

Получение кислого фумарата.

16,5 г (0,05 моль) названного основания растворяют в 20 мл.ацетона и к раствору добавляют 5,8 г (0,05 моль) фумаровой кислоты и 60 мл горячей воды. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Выход: 20,5 г (92%), Т/ 103-104 С.

К (

N

-) 6,4.

5

0

5

0

5

октанол

вода Найдено,%: С 69,04; Н 9,02;К 3,09.

CjfiHj, N05(435,606)

Вычислено,%: С 70,08; Н 8,82j 3,14,

Получение гидрохлорида.

3,3 г (0,01 моль) названного основания растворяют в 25 мл безводного этилацетата и раствор подкисляют насьщенным раствором хлористого водорода в зтилацетате до значения рН 5. Вьтавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Выход 3,5 г (95%). Т„, 146-148°С.

Найдено,%: С 72,01, Н 9,78}Ct 9,б 7,

N 3,80.

CjjH gCtNO (365,99).

Вычислено,%: С 72,19;Н 9,90, Ct 9,69.; N 3,83.

Получение цитрата.

6j6 г (0,02 моль) названного ос- нования растворяют в 10 мл ацетона;. К полученному раствору добавляют раствор 3,8 г (0,02 моль) лимонной кислоты в 300 мл этанола. Вьшавюую соль отфильтровывают и высушивают. Выход 9,59 г (89%). .

Найдено,%: С 62,13; Н S,37;N2,68.

0

0,5Н.. ,68)

Вычислено,%: С 62,31, И 8,40; N 2,60,

Получение тартрата..

К раствору 6,6 г (0,02 моль) наг званного основания в 10 мп ацетона приливают раствор 3,0 г (0,02 моль) 55 винной кислоты в 30 мл этанола. Выпавший тартрат отфильтровывают и высушивают. Выход 8,82 г (92Z).

пА

92 94 С.

Найдено,%: С 65,37; К 8,71,N2,87

С,1,т(79,Ь2)

Вычислено,%: С 65,П, И 8,62, N 2,92.

Получение иодметилата.

К раствору 6,6 г (0,02 моль) названного основания в 50 мл ацетона добавляют раствор 2,82 г {0,02 моль метилиодида в 50 мл ацетона. Реакционную смесь оставляют стоять и течение ночи при комнатной температуре в темноте. Выпавший продукт отфильтровывают и высушивают. Выход 8,3 г (88%). Т, 187-189°С (с разл.).

rtA

35

Найдено,%: С 58,68; П 8,24;J27,05; N 2,93.

(471,48)

Вычислено,%: С 58,59; Н 8,12; J 26,92; N 2,97.

Пример 2. (+)-2-Бензил-2- -(3 -диметш1амино-2 -метилпропокси)- -1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан

К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 100 мл безводного толуола добавляют по каплям при 90 С при перемешивании раствор 24,4 г (0,1 моль) () -2-бензил-1,7,7-три- метил-бицйкло(2,2,1)-гептан-2-ола в 100 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают при t30 C ч, после этого добавляют раствор 16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино- -З-хлор-2-метилпропана в 20 мл безводного толуола, смесь нагревают при 8ч, затем охлаждают, встряхивают с раствором 16,5 г (О,1I моль) винной кислоты и 80 мл боды. Водную фазу подщелачивают концентрированным водным раствором аммиаке при до значения рН 10, экстрагируют дихлорэтаном. Фазу дихлорэтана высушивают над безводньм сульфатом магния и упаривают. Полу- ченное неочтпценное основание без очистки переводят в кисльй фумаратч Выход 31 г (90%). Кислый фумарат плавится при HO-IAS C.

Найдено,%: С 71,02; Н 8,90jN3,01. 50

(459,633)

Вычислено,%: С 70,55; Н 8,99; N 3,04.

Пример 3. (±)-2-Бензилг2- -(2 -дииэЬпропиламинозтокси)1,7,7- -трнметил-бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводяч по аналогии с примером 1 с тем различием, что в

5

40

качестве исходных всчдеств применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 24,4 г1 (0,1 моль) (5:)-2-беняил-1 7, 7-три- метил-би1у кло(2,2,1)гептан-2-ола и 18,0 г (0,11 моль) 1-диизопропил- амино-2-хлорэтана. Получают целевой продукт в виде светло-желтого масла в количестве 30 г (80,7%). Т 190- 191 С/133 Па. Кислый фумарат плавится октанол вода

при 128-130 С. К(-) 1,15.

15

25

0

5

0

20

Найдено,%; С 71,9, Н 9,33;N2,89j CjgH.NOg (487,687) Вычислено,%j С 71,42; Н 9,3; N 2,87.

Пример 4. (t)-2-BeH3iw-2 ;. - (4-бензилпиперазинил)-пропокси -1, 7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан. Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (О,t моль) анида лгат- рия, 24,4 г (О,t моль) ()-2-бензил- -1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан- -2-ола и 27,8 г (О,И моль) 1-беи- зил-4-(3 -хлорпропил)-пиперазина. По- лучают целевой продукт и виде желтого вязкого масла в количестве 38 г (82,6Z). Двукислый фумарат пгэвится при 207-209,5°С.

Найдено,%: С 67,25, Н 7,68;К44,04. ,(692,861). , , Вычислено,%: С 67,5; Н 7,57, N 4,03.

П р и м е р 5. (1)-2-Бензйл-2- -(3 -диизопропиламинопропокси)-1,7,7- -тримет Л гбицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, .что в качестве исходных веществ применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 24,4 г (0,01 моль) (f)-2-бeнзил-t,7,7- -триметил-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 19,65 г (О,11 моль) t-диизопропил- 5 амино-3-Хлорпропана, Выход целевого . продукта 36,05 г (93,5%). Кислый фума- рат плавится при 93-95 С.

Найдено,%: С 71,50; Н 9,61 ;м 2,69, C5(,H4TN05(501,714) Вычислено,%: С 71,82; Н 9,44, N2,79. .

П Р и м е р1 6. (±)-2-Бензнл-2- -(3 -диэтиламинопропокси)-1,7,7- . -триметш1-бицикло(2,2, Огептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют г (0,1 моль) гидрида натрия.

0

51251425tf

2l4,ff (0,1 моль) ()-2-бензил-1,7,7- 2А,Д г (0,10 моль) ( )-2-Рензил-1, -триметил-6ицикло-(2,2,1) гептан-2- 7,7-триметил-бицйкло(2,2,1)гептан-2- -ола и 16,А6 г .(О,11 моль) 1-диэтил- аминс-З-хлорпропана. Выход целевого

-ола и 18,0 г (0,11 моль) 1-хлор-З- -морфолиноп ропана. Выход целевого

продукта 33 г (92,4%). Кислый фумарат j продукта 30,37 г (82,3%). Кислый

плавится при 123,5-125,З С.

Найдено,%: С 71,40; И 9,06;Ы2,98,

фумарат плавится при 76-78 С.

(473,66)

Вычислено,%S С 71,00; Н 9,15; N 2,96.«О

Пример 7. П-(-)-2-Бенэш1- -(3 -димeтилa fинoпpoпoкcи)-1,7,7- -тpимeтил-биuиклo( 2,2,1) гептан,

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в 15 качестве исходных веществ применяют 3,9 г (0,1 моль) аьпада натрия,24,4 г (0,1 моль) В-(+)-2-бензил-1,7,7-три- метил-6ицикло(2,2,1)гептан-2-ола. +13,72(,этаиол) и 13,4 г 20 (0,11 моль) 1-диметиламино-З-хлорпро-. пана. Целевой продукт получают в виде светло-желтого масла в количестве - 30,87 г (93,7Z). ISO-ISe C/ . /133,3 Па. (ot)°. -2,175(, эта- 25 иол). Кисльа 4 фумарат плавится при

4fi t/.0r- v I октанол ч с ЦТ

. 144-145 С. К (- ---) 5,57.

{Обвода

(d.).j, -1,66 (, этанол).

Найдено,%г С 70,48; Н 8.,89,-N 3,10. ЗО

CieHjgNOg (445,608)

Вычислено,%: С 70,08; Н 8,82, N 3,14.

Пример 8. П-(+)-2-БеМзил-2- -(2 -диэтйламиноэтокси)-I,7,7-три- метил-бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 24,4 г (0,1 моль) 1)-(+)-2-беНзил- t J 7,7-тримётш1-бицшсло-(2,2,1) геп- тан-2-ona и 14,9 г (0,11 моль) 1- -диэтиламино-2-хло1)этана. Целевой продукт получают 9 виде светло-желтого масле в количестве 29,9 г (87%). TKU 57- бЗ°С/53,3 Па. (Ы.),48°

rs«n-D

(, этанол).

Найдено,%: С 70,74; Н 9,12;N3,09

35

40

Найдено,%5 С 68,26; Н 8,40;N2,84,

CjgHjj NO (487,62)

Вычислено,%: С 68,96{ Н 8,48, N 2,87.

Примерю. (1)-2-(Г-Л«- метиламинопропокси)-2-(4 -метокси- фенил)-1,7,7-гриметил-бицикло(2,2« t) гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 26,0 г (0,1 моль) (+)-2(4 -метоксифеннл)- -бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 13,4 г (0,11 моль) 1-диметиламинр-З-хлор- пропаиа. Выход целевого продукта

26.8г (77,5%). Кислый фумарат плавится при 148-149 С.

Е айдено,%: С 67,6; Н 8,48jW 3,00 28«3 Об ЬЬ06)

Вычислено,%: С 67,65 Н 8,52 N 3,03.

Пример 11. (±)-2-(н-Хлор- бензил)-2-(3 -диметиламинопропокси)- -1,7,7-триметил-6ицикло(2,2,О-гептан ..

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных соединений приме- НЯЮ7 3,9 г (0,1 моль) амида натрия,

27.9г (0,1 моль) (t)-2-(h-xnop6eH- зил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1) гептан-2-ьла и 13,4 г (0,1 моль) 1- -диметиламино-З-хлорпропана. Целевой продукт получают в виде эязкого масла я количестве 32,5 г (89,3%).

кип 71-173 С/46,7 Па. Кислый фума-

45

(459,633)

Вычислено,%: С 70,55; Н 8,99, N 3,05..

ГГ р им ер 9. (1)-2-Бензил-2- -(Э -морфолинопропоксн)-1,7,7-трн- метил-бицикло-(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

50

рат плавится при 145- 46 С, К (

октаяол вода

3,64.

Найдено,%: С 64,90 Н 8,6А; 017,2 N 2,83..

C HjjClNOs (480,06)

Вычислено,%; С 65,0.5; И 7,98; СЕ 7,39; N 2,91.

Пример 12 (±)-2- 01-Хлорбен зш1) -2-(2 -диметиламиноэтокси)-1,7,7 55 -Гриметш1-бицикло(2,2,1)гептан.

Про,есс проводят По аналогии с примером 1 с тем различием, что в ка честве исходных соединений применяют

продукта 30,37 г (82,3%). Кисл

фумарат плавится при 76-78 С.

Найдено,%5 С 68,26; Н 8,40;N2,84,

CjgHjj NO (487,62)

Вычислено,%: С 68,96{ Н 8,48, N 2,87.

Примерю. (1)-2-(Г-Л«- метиламинопропокси)-2-(4 -метокси- фенил)-1,7,7-гриметил-бицикло(2,2« t) гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 26,0 г (0,1 моль) (+)-2(4 -метоксифеннл)- -бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 13,4 г (0,11 моль) 1-диметиламинр-З-хлор- пропаиа. Выход целевого продукта

26.8г (77,5%). Кислый фумарат плавится при 148-149 С.

Е айдено,%: С 67,6; Н 8,48jW 3,00 28«3 Об ЬЬ06)

Вычислено,%: С 67,65 Н 8,52 N 3,03.

Пример 11. (±)-2-(н-Хлор- бензил)-2-(3 -диметиламинопропокси)- -1,7,7-триметил-6ицикло(2,2,О-гептан ..

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных соединений приме- НЯЮ7 3,9 г (0,1 моль) амида натрия,

27.9г (0,1 моль) (t)-2-(h-xnop6eH- зил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1) гептан-2-ьла и 13,4 г (0,1 моль) 1- -диметиламино-З-хлорпропана. Целевой продукт получают в виде эязкого масла я количестве 32,5 г (89,3%).

кип 71-173 С/46,7 Па. Кислый фума-

рат плавится при 145- 46 С, К (

октаяол вода

)

3,64.

Найдено,%: С 64,90 Н 8,6А; 017,24, N 2,83..

C HjjClNOs (480,06)

Вычислено,%; С 65,0.5; И 7,98; СЕ 7,39; N 2,91.

Пример 12 (±)-2- 01-Хлорбен- зш1) -2-(2 -диметиламиноэтокси)-1,7,7- -Гриметш1-бицикло(2,2,1)гептан.

Про,есс проводят По аналогии с примером 1 с тем различием, что в ка- честве исходных соединений применяют

3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 27,9 (О,1 моль)()-2-(ь-Хлорбенэил)-1,7 7-триметил-бицикло(2,2,I)гептан-2- -ола и 1А,9 г (0,11 моль) 1-диэтил- амино-2-хлорэтана. Целевое соединение получают в виде вязкого масла в количестве 35,4 г (93,7%). Т „ 162

t67 С/26,7 Па. Кисльй фумарат плавиоктанол

)

ся при 110-П2 С. к (

вода

5,64.

Найдено,%: С 65,12, Н 8,31, Ct 7,08; N 2,77. Cj H ClNOj (494,08)

Вычислено,%: С 65,54, Н 8,16; СТ 7,7; N 2,83.

Пример 13. (-)-2- (З -Ди- иетиламино-2 -метил)-пропокси1 2-(ь -хлорфеиил)-1,7,7-триметил-бицикло (2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 26,5 г (0,1 моль) (+)-2-(h-хлорфе- нил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1) гептан-2-ола и 16,5 (0,1 моль) 1- -диметиламино-2-метнл-З-хлорпропана Целевое соединение получают в виде светло-желтого масла в количестве

32.3г (88,7%). Т.„ 154-158 С/ /26,7 Па. Кислый фумарат плавится

при 159,5-162,, к()

вода

2,7.

Найдено,%: С 65,30; Н 8,15, С 17,38; N 3,03- CjgHjgClNOg (480,06)

Вычислено,%: С 65,03, Н 7,98; С8 7,381 Т 2,91.

Пример 14. (1)-2-(з -Ди- метиламинопропокси)-2-феншт-1,7,7- -трнметил-6ицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют 3,6 г (0,1 моль) ам(ща натрия,23,04 (0,1 моль) (±)-2-фенил-1,7,7-три- метил-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и

13.4г (0,11 моль) 1-диметиламино- -3-хлорпропана. Целевое соединение получают в виде светло-желтого масла в количестве 28,6 (90,64%).

157-160°С/160 Па. Кислый фумарат плавится при 169,5-171,5 с.

Найдено,%: С 39,65; Н 8,38;НЗ,18,

(431,58)

Вычислено,%: С 69,58; Н 8,64j N 3,24.

34258

Пример 15. ()-2-(2 -Ди- метиламиноэтокси)-2-фенил-1,7,7-три- метил-бицикло(2,2,1)гептана.

3,9 г (0,1 г-атом) калия взвешивают в 100 мл безводного ксилола. Суспензию в атмосфере азота при интенсивном перемешивании при вводят во взаимодействие с 23,04 г (0,1 моль) (±)-2-фенил-1,7,7-триме- 10 тил-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола до окончания выделения водорода. Продолжая перемешивание, добавляют раствор 10,3 г (0,11 моль) 1-диметил- ами}то-2-хлорэтана в 30 мл безводно

15

20

25

30

35

0

5

0

5

го ксилола и реакционную смесь продолжают перемешивать 6 ч при tOO С, после чего трижды промывают ,ой порциями по 50 мл и экстрагируют раствором 15 г (0,1 моль) винной кислоты в ВО мл воды (или 0,11 М водным раствором соляной кислоты). Водную кислую фазу при охлаждении до 0-5°С подщелачивают 20%-ным водным раствором гидроокиси калия, Вьщелившееся маслянистое основание экстрагируют эфиром и растворитель удаляют. Остаток подвергают фракционной дистилляции при пониженном давлении или переводят в соль без очистки. Целевой продукт получают в виде светло-желтого масла в количестве 25,2 г (83,6%). кип 131-135 С/26,7 Па. Кисльй фумарат плавится при l80-t82 C.

Найдено,%s С 69,05; Н 3,44. Cj HjsNOs (417,55) Вьтислено,%: С 69,03; Н 8,45 N 3,35..

Пример 16. ()-2-(3 -Ди- этиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-три- метил-бицикло(2,2, Огептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных соединений приненя- ют 3,9 г (О,1 моль) амида натрия, 23,04 г (0,1 моль) (1)2-фенил-1,7,7- -триметил-бицикло(2,2,1)гептан-2- -ола и 16,46 г (0,11 моль) 1-диэтий- амино-3-хлорпропана. Выход целевого продукта 23,5 г (68,4%).Кислый фумарат плавится при 160-163 0.

Найдено,%: С 70,58, Н 8,95, N 3,05.- C,,H,NOg (459,63) Вычислено,%: С 70,55; Н 8,99; N 3,05..

П р и м е р 17. (t)-2-(2 -Ди- этиламинозтокси)-2-(2 -тиенил)-1,7,7- -триметил-бицикло(2,2, Огептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в

качестве исходных веществ применяют 3,9 г (О,10 моль) амида натрия, 23,6 г (0,10 моль) (1)-2-(2 -тиенил - -1,7,7-триметил-бицикло(2,2,t)гептан- -2-ола и 14,9 г (0,11 моль) 1-диэтил- амино-2-хпорэтана. лсод целевого продукта 27,4 г (81,7Z). Кислый фзгма- рат плйвится при 132,5-135,.

К 2Ш«22-.)м,19. вода

Найдено,%: С 64,10; Н 8,27;н 3,15, S 7,05.

.HOgS (451,61) Вычиспено %: С 63,83; И 8,25;

N 3,10, S 7,10.

Пример 18. (t)-2-(3 -Ди- мётиламйнопропоксн)-2-(-2 -тиенил)- -1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептав

Процесс проводят по:аналогим с примером 2с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 3,9 г (0,1 моль) амнда натрия, 23,6 г (0,1 моль) (±)-2-(2-тиенил)- -1,7,7-трнметил-бицикло-(2,2,1)гептан и 13,4 г (О,11 мояь) 1гдиметнл амино-3-хлорпропана. Выход целевого продукта 30,7 (95,6%). Кислый фумарат плйвитсй при l47-t49 C. К(

,октано11 вода

1,12.

Найдено,%: С 63,45; R 9,20;НЗ, 7,36.

С jHjjNQ S (437,61)

Вычислено,%: С 63,13; В 8,06;

N 3,20; S 7,32.

П р и м е р 19. (1 -2-О -Ди- этиламинопропркси)-2-(2 -тненил)- -1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (0,1 моль) а1«1да натрия, 23,6 г (0,1 мояь)((2 -тиенил)- -1,7,7-тримет1Ш-биц1псло(2,2,1) гептан- -2-ола и 16,46 г (0,11 моль) 1-диэтил амино-3-хлорпропаиа. Выход целевого продукта 32,4 г (96,62). Кяспый фума- рат плавится при 113-ft5 C.

Найдено С 64,25; И 8,64;Н 3,04; S 6,80.

CjsHjjNOsS (465,6)

Вычислено,: С 64,48; В 8,44; N 3,01; S 6,88.

Пример 20. (±)-2-Диметил- амииЪэтркси-2- ння-1,7,7-триметнл- -бицикле(2,2,1)гептан.

В колбу, эаполненй|ую азотом и снабженную мешалкой, помещают мл

0

5

0

5

0

безводного эфира и 3,3 г тонко нарезанного лй тия. К смеси при охлалде- нии добавляют 1-2 мл 31,3 г (0,2 моль) бромбензола. Дополнительное количество бромбензола разбавляют 60 мл безводного эфира и с такой скорость добавляют к реакционной смеси, чтобы она оставалась при постоянном кипе-г НИИ. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до кипения еще 1ч, охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают избыточное количество лития. ПолучеиньЛ раствор вводят во взаимодействие с раствором 27,4 г (0,18 моль) (t)-1,7,7- -триметия-бНцикло(2,2,1)гептан-2-она в 50 мл безводного эфира при кипении в течение 2 ч, после чего добавляют раствор 18,54 г (0,198 моль) 1-ди- метиламино-2-хлорэтана в 20 мл безводного эфира. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с об- ратньм холодильником в течение нескольких часов до окончания реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают водой до-нейтральной реакции. Добавляют раствор 20,88 г (0,18 моль) фумаро- вой кислоты в воде (200 мл). Выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 68,9 г (91,7%) кислого фумарата (±)-2-диметиламино- этокси- 2-фенш1-1,7,7-триметил-бицик- л6(2,2,1)гептана. Т„, 180-182 С.

Найдено,%: 668,93;, И 8,40; КЗ,27.

.. (417,55)

Вычислено,2; С 59,03; Н 8,45; N 3,35.

Прим ер 21. (±)-2-Бензил-2- -f3 -(К-циклогексил-К-метий)-амино- пропокси -1,7,7-триметил-бицикло (2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогт с примером. 2 с тем различием, что в качестве Исходных веществ применяют 2;4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 24,4 г (0,1 моль) (1)-2-бензил-1,7,7- -триметш1-бицикло(2,2,1)гептан-2- -ояа и 41,5 г (0,11 моль) 1-(Н-цикло- гексил-Н-метил)-аминог3-зшорпропана ив качестве растворителя 140 мл безводного толуола и 60 мл безводного диметилформамида. Выход целевого продукта 37,56 г (94,7t). Кис- лый фумарат плавится при (с разл.).

Найдено,: С 72,50; Н 9,31;N 2,70.

(513,73)

111253 25 . 12

Вычислено,%: С 72,48, И 9,22 N2,73.

D Р и м е р 22. (1)-2-(и-Метоксй- -фенил)-2-(3 -дкметнламинопропокси)-. -1,7, 7-триметил-би11Икло(2,2, 1)гептан.

а) Получают реактив Гриньяра из 4,8 г (0,2 г-атом) магниевых стружек и 37,4 г (0,2 моль) А-броманизола в 60 МП безводного эфира и подвергают взаимодействию с раствором 30 г (0,2 моль) (i-)-l 5 7,7-триметил-бицикло (2,2,1)гептан-2-она в 20 мл безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов и комплекс Гриньяра разлагают рас- твором 26 г хлорида аммония и 80 мл

ледяной воды. Эфирный раствор отделя- (431,579) ют, высушивают над безводным сульфа- Вычислено,%; С 69,57 Н 8,64j

Найдено,%: С 70,51; Н 8,9, N

(459,63) .

Вычислено,%: С 70,56; Н 8,99 N 3,05.

Пример 24. ()-2-Бензил - (-2 -динетиламинозтокси) -1,7, 7-т метил-бицикл1.(2, 2,1)гептан.

Процесс ведут, как описано в мере Т, с тем отличием, что в ка стве исходных веществ используют 36,64 г (0,15 моль) (+)-2-бензил 7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан-ола и 17,22 г (0,16 моль) 2-дим аминоэтилхлорида. Выход целевого 15 продукта 43,54 г (92%).

Найдено,%: С 69,62; Н 8,52, N

to

том натрия и упаривают при пониженном, давлении. Остаток очищают фракционной перегонкой. Получают 43,9 г (±)-2-(h-мeтoкcифeнил)-1,7,7-три- метнл-бицикло(2,2J1)гептан-2-ола. Выход 84,4%. Температура кипения полученного вязкого бесцветного мае- ла с характерным запахом составляет 155-165 С/ 73 Па.

б) Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных продуктов применя- ют 50%-ную суспензию 7,8 г (0,1 моль амида натрия в бензоле, 26,03 г (О,1 моль) ()-2-(и-метоксифенил)- -1,7, 7-триметнг|-бицикло ( 2,2, 1) гептан -2-ола и 13,4 г (О,It моль) 1-ди- метиламино-3-хлорпропака. Целевой продукт получают в виде светло-желтого вязкого масла в количестве 29,7 г (85,96%). Т кислого фумара- та 149-151 С.

Найдено,Z; С 8,01; Н 8,6r,N 3,11

(461,6)

Вычислено,%: С 67,76, Н 8,52; N 3,03.

45

30

Пример 23. (н)-2-Бензил-2- -(2 - метил-З -диметиламинопропокси)- ,.-1,7,7-триметил-бицнкло(2, 2,1)гептан

Процесс ведут, как описано в примере 1, с тем oтJ|ичиeмj что в качестве исходных веществ используют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия и 24,4 г (0,1 моль) (+)-2-бензил-1,7,7- - триметил-бицикло (2,2,1) гептан-2-ола и 15,03 г (0,11 моль) 1-хлор-З-ди- метиламино-2-метилпропана. Выход це- 55 левого продукта 31,1 г (90,5%), Тем- перйтура плавления кислого фумярата 155-157°е; (о() + 5,63(,fiOH).

Найдено,%: С 70,51; Н 8,9, N 3,01-..

(459,63) .

Вычислено,%: С 70,56; Н 8,99; N 3,05.

Пример 24. ()-2-Бензил-2- - (-2 -динетиламинозтокси) -1,7, 7-три- метил-бицикл1.(2, 2,1)гептан.

Процесс ведут, как описано в примере Т, с тем отличием, что в качестве исходных веществ используют 36,64 г (0,15 моль) (+)-2-бензил-1,7, 7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан2- -ола и 17,22 г (0,16 моль) 2-диметил- аминоэтилхлорида. Выход целевого продукта 43,54 г (92%).

Найдено,%: С 69,62; Н 8,52, N 3,30.

5

N 3,24.

20 Пример 25. (-f)-2-Бензил-2- -(2 -гексаметиленаминозтокси)-,7,7 -триметил-бицикло-(2,2,1)гептан.

25

о

5

0

5

0

Процесс ведут, как onHCfino в примере 1, с тем отличием, что в количестве исходных веществ используют 5,85 г (1,5 моль) амида натрия,36,6 г (0,15 моль) (+)-2-бензил-1,7,7-три- метил-бициКло(2,2,1)гептан-2-ола и 28,46 г (0,176 моль) 2-гексаметилен- имипоэтилхлорада. Выход целевого продукта 48 г (86,7%). Кислый фумарат имеет Т„ 164-167 С, (/) 2,47( в 1; Et он). . .

Найдено,%: С 71,7, Н 9,0, N 2,9.

()

Вычислено,%: С 71,72; Н 8,92; N 2,88.

Анальгетическое, антиэпилептическое и успокаивающее действие предлагаемых соединений изучают следующим образом.

Анальгетическое действие описьюае- мых соединений изучают по методу Wirth и др. Белым мътгам вводят 0,4 мл 0,5%-ной уксусной кислоты и характерную болевую реакц{$ю фиксируют че- рез 5 мин.. Исследуемое соединение вводят орально за I ч перед введением уксусной кислоты. ЭгМ ективность указывают в виде процентного торможения, считая на контрольную группу. Б табл. 1 указаны соответствующие результаты, а также значения токсичности.

Акутную токсичность определяют Ни самцах и самках белых мышей (штаммх CFLP, вес 18-24 г). Исследуемое вещество вводят орально дозой 20 мл/кг.

13

После ойработки за животными наблюдают в течение 4 дн. Токсичность (LDjjMr/кг) определяют графическим методом Litchfield-Wilcoxon.

Терапевтический индекс рассчитывают по следующему уравнению:

Терап.индекс

5firA t / 4 -

бо

Антнэпипептическое действие определяют на белых мьшах, лри этом ис- следуе)4ое соединение вводят орально. Торможение максимального электрошока определяют по методу Swingard. Белые vgaam (вес 20-25 г) с помощью зернистых электродов приведены а состояние паралича действием элек- трического тока. Лараметры; 50 Гц, 45 мА, 0,4 с. В качестве критерия антиконвульсивного действия принимают полное торможение тонической сги- баищей судороги нижних конечностей. Испытываемь е вещества вводят за 1 ч до электрошока. Торможение пен- тетрейолышй судороги определяют по модифицированному методу Banzinger на белых мышах. Результаты приведены в табл. 2.

Действие, оказываемое На ориентирующую акт ивность (эффект торможения моторики), определя от на белых мышах в восьмиканальном J)evB аппарате по

25342514

методу Borsi, регистрируют количество световых разрывов, обусловленных движениями животных (каждая группа состоит иэ 3 животных; применяют 30-тиминутную оральную обработку; время наблкщения 30 мин).

Потенционирование гексобарбиталь- ного наркоза изучают следующим образом.

10 Испытание проводят по методу Kaergaard. Каждая группа животных состоит иэ 3 мышей. Контрольная группа получает 0,92-ный раствор хлористого натрия в дозе 20 мл/мг оральяо

15 и после этого - гексобарбитал внутривенно в дозе 40 мг/кг. Животные с положительной реакцией подсчитываются в обработанной группе на основании 2,5-кратного средней продолжи20 тельности сна контрольной групЛы. Результаты представлены в табл.3.

Таким образом, как вытекает из данных табл. 1-3, предлагаемые соединения обладают вьфаженной антиэпилептической активностью и, крсже того, как было впервые обнаружено для соединений ряда 7,7-диметил-би- цикло(2,2,1)гептана анальгетическим и успокаивающим действием, превос-. ходящим по эффективности известные соединения, проявлякщие аналогичную активность..

Таблица 1

1Ц)одолжение табл. I

Тавяица 2

100

78

25

80

270

to

2« 40 25 461

Редактор Е. Папп

Составитель Ю. 2(ропрв Техред В. .

Заказ 4635/60Тираж 379

. ВНИИПИ Государетвенворо кос штета СЖСР

по делам изобретений И oTtcftiimift 113035, Москва Ж-35, Рвушсхая «а6,, д 4/5

. Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород ул. Проектная, 4

278

5000

417

4,4

Корректор И. Муска Подписное

Способ получения замещенных 2- -амнноалкокс.и-1,7,7-триметил-бицикло