1
Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина общей формулы (I )
СН
еде R и R независимо друг от друга означают водород или галоген; V - 3-(диметиламино)-пропил, 2-метил-З-(диметиламино)-бутил, 2-(пиперидин-1-ил)-этил,2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этил или 2-(морфоли-1-ил)-этил,
или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают анестезирующим действием и могут найти применение в медицине.
Известен 2,6-диметил-Н , N- диэтилаг иноацетанилида гидрохлорид (лидокаин) формулы
.et
HCl
Mi-c-CHt-ir: -ti
обладающий местноанестезируюшим действ.ием l j
Известен также 1-фенил-1-циклогексил-3-(М-пиперидино)-пропанол-1-гидрохлорид (тригексифенидил) формулы
СН
с-сн-сн-к V
10
НС1,
каждый находит широкое применение для лечения паркинсонизма 2.
Также для лечения паркинсонизма применяется (-)З-(3,4-диоксифенил)-L-аланин (леводона) з.
Цель изобретения - получение новых производных дибeнзo(d,g)(1,3,6)диоксазоцина, расширяющих ассортимент соединений, проявляющих физиологическую активность.
Поставленная цель дост 1гается получением соединений общей формулы (I), основанным на известной реакции конденсации дигалоидалкила с диоксисоединением и реакции аминоалкилирования 4, который заклр чается в где R и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы (ill) X 2 U п 0 J где х и х означают одинаковые или -различные атомы галогена, в среде ароматического углеводорода или алифатического кетона или диметилсульфоксида или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного металла при температуре от 80 до 160°С и .полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы (IV) у - С 1 , где у имеет вышеуказанные значения, в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 140°С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотн аддитивной соли. Соединения общей формулы (I) име ют местное анестезирующее действие действие против болезни Паркинсона. Острая токсичность этих соединен установлена пероральным введением б лым мышам штамма С F L Pi Полученные величины LDy перорал ного введения приведены в табл. 1. Таблица Соединение по LD.. мг/кг примеру
В табл. 2 приведено местное ане.с-. тезирующее действие для предлагаемых соединений в сравнении с лидокаином.
Из табл, 3 видно, что при обеих исследованных концентрациях длительность действия соединений общей формулы (I) сильно превышает длительность действия лидокаина, что говорит об исключительно местном анестезирующем действии.
Соединения общей формулы (I) отличаются также действием против болезни Паркинсона. Это действие изу-. чается по подавлению дрожания треморином 11,1-(бутинилен)-дипирролиден-1 и по подавлению летальности белых мышей от никотина. Эти данные приведены в табл. 4 и 5. Сравнительными веществами являются тригексифенидил и леводона. На основании величины ЕД -о и токсичности проведено сравнения между предлагаемыми соединениями и лидокаином. Показано, что значение соотношения у соединений общей формулы (|) составляет 2-4,5 от значения, характерного для лидокаина. Так как при исследовании местноанестезирующего действия, кроме активности и токсичности, большое значение имеет длительность действия, изучаласьтакже длительность анестезирующего действия 0,25%-ных и 0,5%ных растворов. Результаты приведены в табл. 3. Табл.ица 3 Длительность Соединение Концентпо примеру I рация, % действия, мин 71,103 0,25; 0,5 11 13 14 15 67,161 53,260 Лидокайн Таблица Соединение БДуо, мг/кг, ЬД./ЕД по примеру перорально ТригексиТаблица f Соединение ЕД5-0 мг/кг/ по примеру перорально | Из данных табл. 4 и 5 видно, чт действие соединений общей формулы (I) против болезни Паркинсона превосходит сравнительные -вещества. Пример 1. 2ДО-Дихлор-12Н -дибeнзo(d,д)(1,3,б)диоксазоцин. К суспензии 1,17 г (0,049 моль) гидрида натрия в 40 мл Н,Н-диметил ацетамида в течение 1 ч при 25°С добавляют раствор &,О7 г (0,02 мол 2,2-ДИОКСИ-5,5-дихлор-Н-формилдиф нила:мина (т.пл. 180-182 С) в 40 MJJ N,М-дйметилацетамида. Смесь переме шивают еще 1 ч. Затем к прозрачной жидкости добавляют за 30 мин 3,55 (0,02 моль) метиленбромида. Реакци ную смесь сначала при 25°С перемешивают 5 ч, затем на кипящей водян бане еще 3 ч. Две трети растворите .отгоняют, остаток охлаждают и выли .ют на 100 г тонк.о раздробленного льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают, сушат и перекрист-аллизовывают из СС. Получают 3.,5 (61%) белого продукта с т.пл. 194196 С. Пример 2. 12н-дибeнзo(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. 1,0 г (0,044 г-ат.) металлического натрия растворя бт в 5Q мл этано- ; ла, к этому раствору добавляют раствор 5 -г (0,0218 моль) 2,2-диокси-N-формил-дифениламина (т.пл. 152155 с) в 50 мл этанола. Полученный прозрачный раствор обрабатывают при 25 С при перемешивании 3,8 г (0,021 моль) метилбромида и клпятят 5 ч, После отгонки ра.створителя остаток трижды экстрагируют 30 мл кипящего ССЕ, экстракты фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кристал.-, лизуют из. этанола. Получают 1,5 г (20%) белого продукта с т.пл. 189191С. Найдено, %:с 73,36; Н 5,41; N 6,44. С.аН„ N0, (М 213,24). Вычислено, %: С 73,22; Н 5,20; N 6,57. П р и ме р 3. 2,10-Дихлор-12Н-дибeнзo(d,g) (1, 3,6)диоксазоцин. Смесь 6,3 г (0,021 моль) 2,2-диокси- 5., 5-дихлор- N -формилдифениламина; 3,8 г (0,022 моль) дибромметана; 4,1 г.(0,03 моль) безводного карбоната калия и 100 мл N,N-димeтилaцeтaми-.. да нагревают при 100°С при интенсивном перемешивании 12 ч в токе азота. После охлаждения смесь выливают на лед, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем продукт гидролизуют смесью 50 мл этанола и 10 мл 20%-ного водного едкого натрия при кипячении в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют 37%-ной НС и выделяют продукт добавлением 100 мл воды. Его фильтруют, промывают водой, сушат и несколько раз перекристаллизовывают из CCl. Получают 3,3 г (55,6%) белого продукта. Пример 4. 2-Хлор-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Смесь 6,7 г (0,025 моль) 2,2-диокси-5-хлор-Ы-формилдифениламина(т.пл. 152-157 с); 4,9 г (0,03 моль) дибромметана; 17,5 г (0,13 моль) безводного карбоната калия и 120 мл М,М-диметилацетамида нагревают при в атмосфере азота и держат 12 ч при этой температуре. После охлаждения реакционную смесь вьшивают на лед, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем вещество гидролизуют кипячением в смеси 50 мл этанола и 10 мл 20%-ной йодной окиси натрия, охлаждают, нейтрализуют 37%-ной RC1 и выделяют продукт добавлением воды. Остаток фильтруют и сушат, затем кристаллизуют из содержащего 20% воды изопропанола. Получают 4,3 г (68%)
белого вещества, т.пл. и элементарны анализ аналогичны продукту из примера 1 .
Пример 5. Вещество получают аналогично примеру 4 с тем отличием, что вместо N,N-диметилацетамида применяют этанол и превращение проводят при 80°С. Получают 2-хлор-12Н-дибензоЫ , g ) (1,3 , 6) диоксазоцин. Выход 45% Пример 6. Вещество получают аналогично примеру 4, -однако в качестве растворителя используют изопропанол, превращение проводят при 80°С, а дибромметан используют в количестве 0,25 моль . Получают 2-xлop-12H-дибeнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцин.. Выход 45%.
Пример 7. Процесс проводят аналогично примеру 4-, однако вместо дибромметана используют 2,55 г (0,03 моль )дихлорметана.. Смесь превращают в течение 24 ч при 40 С Получают 2-хлор-12Н-дибензо(d,g)-1,3,б)диоксазоцин. Выход 60%.
Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 4, однако в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид и реакцию проводят при 100°С. Выход 60%.
П р .и м е р 9 . Процесс проводит аналогично примеру 4, однако реакция протекает в среде N,М-диметилацетамида при 140°С. Выход 40%.
Пример 10. 2- Хлор-12Н-12-{3-диметиламинопропил)-дибензо(d , д) (1,3,6)диоксазоцин.
Суспензию 1,1 г (0,0045 моль) 2-клор-12Н-дибензо(d,д)(1,3,6)диоксазоцина и 1,1 г (0,027 моль) твердого порошкообразного едкого натрия в 20 мл ксилола -при перемешивании кипятят в приборе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют раствор 1,62 г-(0,013 моль) 3-димётиламинопропилхлорида в 15 мл ксилола. Смесь кипятят еще 12 ч, охлаждают, добавляют 30 мл воды и органическую фазу отделяют от водной . К органической фазе добавляют раствор 3,3 г (0,022 моль) винной кислоты в 25 мл воды и смесь перемешивают еще 1 ч. После разделения фаз водную фазу обрабатывают при сильном перемешивании 6,4 мл (0,045 моль) 25%-ного раствг ра аммиака и 30 мл бензина. Фазы снова разделяют, бензиновую фазу сушат безводньлм сульфатом магния и отгоняют растворитель. После вакуумной перегонки сырого продукта получают 1,21 г (81,8%) белого кристаллическго вещества с т.пл. 43-45°С, т.кип. 185-190°С при 0,4 мм рт.ст.
Найдено, %: ,С 65,78; Н 6,66; С 10,52; N 8,40.
Н. (М 332,833) Рычислено, %: С 64,96; Н 6,36; . 1 10,56; N 8,42.
Пример 11. Малеинат 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-ди6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина.
Растворяют 1,56 г (0,0047 моль) 2-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил ) -дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин в 20 мл абсолютного эфира и к раствору при перемешивании добавляют пр 0°С 0,07 г (О,006 моль) малеиновой кислоты в 40 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают 1 ч, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают абсолютным эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1,51 г (71,7%) белоснежного продукта с т.пл. 132-13бс. /.
Найдено, %: С 59 , 26 ; Н 5 , 65 ; Се 7,89; N 6,17.
, (М 448,915)
Вычислено, %: С 58,86; N 5,61; Сг 7,9; N 6,24.
Пример 12. 2-Хлор-12Н-(2-пперидииоэтил) -дибензо (d-,g) (1,3,6)диоксазоцин.
Суспензию 2,8 г (0,0113 моль) 2-хлор-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диок сазоцина и 3,1 г (0,078 моль) твердого порошкообразного едкого натрия 70 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем к смеси в течение 30 мин добавляют 5 г (0,034 моль) N-(2-хлорэтил)-пиперидина в 30 мл ксилола и кипятят еще 12 ч. Далее обработку ведут аналогично примеру Сырой продукт кристаллизуют ив изопропанола. Получают 3,44 г 85,6% белого продукта с т.пл. 87-89С.
Найдено, %: С 66-, 15; Н 7,4; С 9,98; N 7,9.
Cjo . (М 358,877)
вычислено, %: С 66,94; Н 6,46; Ct 9,88; N 7,81.
Пример 13. Хлоргидрат 2-ХЛОР-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина.
Раствор 3,44 г (0,0096 моль) 2-ХЛОР-12Н-12-(2-пиперидиноэтил)-дибензо(d,9)(1,3,6)диоксазоцина в 40 мл абсолютного эфира охлаждают д и при перемешивании добавляют 15%-ный солянокислый эфир до-рН -2-3 Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и суспендированием промываю.т в эфире. После перекристаллизации из изопропанола получают 3,17 г (83,6%) белоснежного хлоргидрата с т.пл. 201-2-03°С.
Нггйдено,.%: С 59,94; Н 5,69; Сt 17,97; N 7,17; СI- 8,95.
С20 «24 .0 2 (М 395,342)
Вычислено, %: С 60,76; Н 6,12; СЕ 17,94; N 7,09; Ct - 8,97.
Пример 14. Хлоргидрат 2-хлор-12Н-12Н-- (2-метил-3-диметиламинопропил)-дибензо ( d,g)(1,3,6)диоксазоцина.
Суспензию 1,44 г (0,0058 моль) 2-xлop-12H-дибeнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцинаи 1,4 г (0,036 моль) порошкообразного едкого натрия в 30 ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют 2,46 г (0,0174 моль) 2-метил-3-диметиламинопропилхлорида в 15 ксилола. Смесь кипятят еще 12 ч и обрабатывают аналогично примеру 2. .Получают 1,87. г (90,6%) свободного основания в виде белого вещества с т.пл. 72-75 С. Это основание перев дят в хлоргидрат аналогично пример 5. Его кристаллизуют из изопропано .Получают 1,63 г (73,2%) хлоргидрат с т.пл. 184-18б с. Найдено, %: С 59,66; Н 6,38; Ct 18,57; N 7,35;СИ 9,23. q, .0i (М 383,931) Вычислено, %: С 59,5-3; Н 6,31; С 18,50; N 7,31; С1 9,25. : П р и м е р 15. Дихлоргидрат 2-ХЛОР-12Н-12-(2-М-метилпиперазин) этил-дибензо(d, g ) (1 ,.3,6) диоксазоци Суспензию 1,24 г (0,005 моль) 2-ХЛОР-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)диок дазоцина и 1,2 г (0,03 моль), поро кообразного едкого натрия в 20 мл ксилола кипятят 3 ч при перемешивании с обратным холодильником и в доотборником. Затем в течение 30 М добавляют раствор 2,44 г (0,015мол 1-метил-4- (2-хлорэтил) -пг перазина в 20 мл ксилола и смесь кипятят ещ 12 ч. После обработки аналогично примеру 5, образуется хлоргидрат. После кристаллизации его из метано получают 1,61 г (72,2%) белоснежно дихлоргидрата с т.пл. 2О1-203 С. Найдено, %: С 52,55; Н 5,80; Сг 23,5; N 9,35. Z (М 446,823) Вычислено, %: С 53,76; Н 5,87; Сг 23,81; N 9,41. Пример 16. Малеинат 2-хл -12Н-12-(2-морфолиноэтил)-дибен3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина. Суспензию 0,99 г (0,004 моль) 2-xлop-12H-дибёнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцина и 0,96 г (0,02 моль) порошкообразного едкого натрия в 20 мл ксилола кипятят в колбе с обратным холодильником и водоотделителем 3 ч. Затем в течение 30 мин добавляют раствор 1,79 г (0,012 мол N-2-хлорэтидморфолина в 12 мл ксилола и смесь кипятят 12 ч. После обработки смеси аналогично примеру 2 получают 1 г сырого основания. Из которого получают аналогично примеру 3 малеинат. После кристаллизации из изопропанола выделяют 1,04 г (54,8%) белоснежного мапеината с т.пл. 151-152С. Найдено, %: С 58,19; Н 5,45; СЕ 7,49; N 5,87. CjaHogClN O- (М 476,926) Вычислено; %: С 57,92; Н 5,28; Сг 7,43; N 5,88. Пример 17. Малеинат 2,10 дихлор-12Н-12- (.З-диметиламинопропил)-дибeнзo(d,g)(1,3,6)диоксазоцина. Смесь 11,3 г (0,04 моль) 2,10-диxлop-12H-дибeнзo(d,д)(1,3,6)диоксазоцина, 9,6 г (0,24 моль)едкого натрия и 450 мл ксилола кипятят в приборе, снабженном водоотделителем при интенсивном перемешивании 2 ч. Затем к смеси добавляют раствор 19,4 г (0,16 моль) 3-диметкламинопропилхлорида в 250.МЛ ксилола и 20 г йодистого калия и кипятят еще 12 ч. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получают 14 г сырого некристаллизующегося основания. К раствоРУ 14 г (0,0382 моль) .сырого основания в 150 мл абсолютного эфира добавляют при и при перемешивании раствор 4,4 г (0,382 моль) малеиноBOJi кислоты в 320 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпавший продукт фильтруют, промывают абсолютным эфиром и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 13,4 г (69,5%) белого малеината с т.пл. 190-193 С. Найдено, %: С 54,82; Н 4,96; Ct 14,54; N 5,7. . (М 483,364) Вычислено, %: С 54,67; Н 5,01; СЕ 14,67; N 5,80. Пример 18. Вещество получают аналогично примеру 10, однако в качестве растворителя вместо ксилола используют диметилсульфоксид, а превращение проводят при 100-110°С. Получают 2-ХЛОР-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 80,5%. П р и м е р 19. Вещество получгиот аналогично примеру 18, однако вместо, гидроокиси натрия используют гидрид натрия. Получают 2.-хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 75%. Пример 20. Процесс проводят налогично примеру 12 с той разницей, то в качестве растворителя использут метилэтилкетон и превращение веут при . Получают 2-хлор-12Н12-(2-пиперидинЬэтил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. Выход 82%. Пример 21. Процесс проводят налогично примеру 10, однако в каестве растворителя используют диме-гилформамид и превращение ведут при 50-155С. Выход 86%. Пример 22. Вещество получат аналогично примеру 10, однако в ачестве растворителя вместо ксилола спользуют N,Н-диметилацетамид и рекцию проводят при . Получают -хлор-12Н-12-(3-диметиламинопропил)дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцин. ыход 65%. Формула изобретения Способ получения производны 6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина формулы I O-CHi jj где R и R 2 независимо друг от означают водород или галоген, у - Зк{диметиламино)-пропи 2-метил-3-(диметиламино)бутил -{пиперидин-1-ил)-этил, 2-(4-м пиперазин-1-ил)-этил или 2-(мо лин-1-ил)-этил, или их кислотно-аддитивных сол отличающийся тем, ч соединения общей формулы II и R имеют вышеуказанны где R . чения подвергают взаимодействию с дигалоидметаном общей формулы ItI g, t где x и Xj. означают одинаковые или различные атомы галогена, в среде ароматического углеводорода, или алифатического кетона, или диметилсульфоксида,. или диметилформамида, или диметилацетамида в присутствии гидрида щелочного металла или щелочного металла, или карбоната щелочного метгшла при температуре от 80 до и полученный продукт аминоалкилируют соединением общей формулы IV , . . у - СЬ где у имеет вышеуказанные значения, в присутствии алифатического спирта или диметилацетамида, или диметилсульфоксида при температуре от 40 до 14О С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Источники информации, принятые во внимание при.экспертизе 1.Машковский М, Д. Лекарственные средства, М., Медицина, т.1, с.295. 2.Там же, с.146. 3.Там.же, с.153. 4.Вейганд-Хильгетаг. Методы экс.перимента и органической химии. М., Химия, 1968, с. 329.
