где n -2 или 3 в среде безводного изоамилового спирта. Пример 1. 1,2-ди- 1-(бензо (д )хинолил-4) пиперазинил-4 д-эган. Смесь 19,7 г (0,1 моль) 2,3-цигидробензо () хинолин-4 (1Н)-она, 1О,8 г (О,05 моль) гидрата 1,2-ди-( пиперазини -l) этана, 4 г о -нитрофенола и 1ОО м изоамилового спирта нагревают при кипе нии и перемешивании в течение 8 ч с азеотропной отгонкой выделяющейся при реакции воды. Изоамиловый спирт отгоняют в вакууме, остаток переосаждают из разбавленной соляной кислоты и крис таллизуют. Выход 17 г {62%) в виде кристаллов желтоватого цвета с ( 256-258 С (из спирта). Вычислено, %: N 15,2. 36 j6 feНайцено,%: N 15,5. Пример 2. 1,3-дн- Д -(бензо (б) хинолил-4) пиперазинил-4J -пропан. Получают аналогично примеру 1; выход 56%; кристаллы желтоватого цвета, Тд( 167-168 С (из спирта). Вычислено,%: N 14,8 Ч Найдено,%: N 14.6 Экспериментальное кимиотерапевтичес кое изучение противомалярийной активности соединения 1 (П-2 или 3) проводят на модели малярии грызунов (P.bstfh в сравнении с известным противомалярий ным препаратом - хлорохнном (применяют клорохин-аифосфат, выпускаемый в Венгрии под названием делагил), эффективность и переносимость которого принята за единицу, а также в сравнении с дабекином. В лечебных опытах при развившейся инфекции у мышей для соединения 1 () эффективная доза составляет 15О мг/г при максимально переносимой дозе ал я мышей 6,ЗОО мг/кг соответственно для хлорохина - 5О и 192,5 мг/ Исходя из этого вычисляется химиотерапевтический коэффициент (ХТК) - числен ная характеристика испытуемого препара измеряемая соотнсмиением двух величин: активности , и токсичности ХУГр где ОЕ . эффективная доза; О - доза, характеризующая токсичность препарата; она может определяться как максимально переносимая доза или как ОU 50 определяемых в одновременно поставленных опытах, по сравнению с препаратом эталоном. В табл. 1 представлена химиотерапев- тическая характеристика активности соединения 1 () в сравнении с хлорохином при однократном введении в период развившейся инфекции (нормальный, чувствительный штамм). Для соединения I (п-2) ХТК.DEst РТр .. 50 b Ъоо DEp DTc,t ISO 192 ь при расчете по переносимости мышами и 7,ОЗ при перерасчете по переносимости крысами. ХТК эталона принят за единицу. Данный результат указывает на преимущество вещества I (цо-2) перед эталоном-хлорохином, а также перед дабехином- ранее полученным препаратом того же ряда, что и соединение Г (п-2). ХТК дабехина при данной методике испытания составляет 1,4 при расчетах по переносимости мышами и 2,2 для крыс. В табл. 2 представлены данные по защитному действию соединения Т (11-2) в сравнении с хлэрохином при однократном введении в равных дозах (150 мг/кг) в разные сроки до заражения животных ( P. - мыши). Преимущество соединения 1 () проявляется во влиянии на развитие инфекции и длительность периода действия в организме. Действие соединения 1 () обнаружиивается до 8 сут, действие хлорохина ограничивается 2, а дабехина - 5 сут. Для соединения 1 (П-3) в опытах лечебного типа ХТК составляет Хтк 50-6гЭОО 00 400.192,6 В табл. 3 представлена химиотерапев- тическая характеристика активности соединения Г () в сравнении с хлорохином при однократном введении в период раз- вившейся инфекции (нормальный, чувствительный штамм). Таким образом I (П-3) имеет преимущество перед хлорохином. При токсикологическом исследовании обнаружено, что соединения I (П-2 или 3) значительно менее токсичны для лабораторных животных, чем хлорохин и
аабехин. Максимально переносимые аоэы (МПД) в пересчете на основание 1 (П-2 или 3) ОЛЯ мышей в 2О-30 раз, а ОЛЯ крыс в 4-12 раз превышают;МПД дабехина и хлорохина соответственно.
В табл. 4 представлены данные о токсичности соединения 1 ( или 3), хло рохина и дабехина при введении внутрь лабораторным животным.
01 50аля соединения 1 (Г)-2 или 3) определить не удалось, так как бопьшин.г
ство животных выживает при крайне вы соких дозах.
Новые оС ,00 -ди-Г1-{бензо {)хинрлил-4) пиперазинш1-4 -алканы проявляют, противомалярийную активность. Соединение 1,2-ди-{ 1-{ бензо ()хинслил-4)пиперазинил-4 1-этан обнаруживает преимущество перед хлорохином и дабехином по ХТК и по длительности действия в организме.
в ч о
0
h
г1н
13м
яш
Ю.fv
U,от
СО
IN
1|
UJ Jy
а, и
О
м
о
о
со со
ч
со
со
rf
см
(N
о
О Ю
Ю
о оо.
&|
5 л
ё g
X (U
ct
.
с
Примечание:©- эффект есть, Э - эффекта нет.
Т.а блица 2
со
со
я в т ю аз Н
м
rf ф
V
о о
05 Г
СО
Ч со
со
о с
о
CXJ
о о
о «о
5 -
is щ
о о S
о. f1
Я- «
ж о X
2
J
00
ё
ts
0)
«t,
2ё
ш&
0О
d
со
п
со
S S Ь
l| Ш л
§
S
|
S « I I
0)
a К
3 о
о«
scSSam
ss (
ta
о0)
fv S Y n
оо
SX
о о
Sf
ф
а ж ш
я
н
со
с
19
1
63ОО
I
6300
12ОО(10ОО630(378) 15вО)
320(192,6) 560(470-630(379.3)
Хлорохин
66О)
в скобках указаны цоаы в пересчете на основание препарата. Формула изобретения Ot I ( -аи-1д-( бенао) (ф хинопш1-4) пиперазиннл-4 -алканы общей формулы Т -vX.v:..
20 Таблица 4
80ОО
800О
2ООО( 1200) 3200( 2600380О)
140О(108О1810) где п 2 или 3, обладающие ангималярнйной активностью, i Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР 476ООО, кл. А 61 К 31/47, 1975.
