Способ получения производных 2-ацилоксипропиламина или их фармакологически переносимых солей Советский патент 1989 года по МПК C07C93/187 

1

Изобретение относится к способу получения новых аминосодержащих алифатических соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных 2-ацилоксипропиламина общей фор- лы

HjC-O-Ri

HC-C-RZ

I

I Лз НгС-

где R,-Cj.4-алкил или С,д,8-октадеценил, или Эйкозанил, R -C,j алкил,

R и R, одинаковы или различны и означают водород,

С ,4 Л бензил или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин

или их фармакологически переносимых солей, которые могут найти использование для лечения болезней сердца и сосудов.

J

СМ

Цель изобретения - разработка способа получения новых аминосодержащих

алифатичес ких соединений., обладающих более высокой активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Стадия а. Смесь из 70 мл 50%-ного натрового щелока, б,2 г (0,5 моль) эпихлоргидрина, 27,0 г (0,1 моль) октадекакола и 1,7 г гидрогенсульфата тетрабутилам- мония в 400 мл дихлорметана в .течени

16 ч интенсивно размешивают при 40°С Добавляют еще 1,0 г катализатора и еще размешивают 4 ч при ;)той температуре. От охлажденного раствора

j реакции отделяют органическую фазУ), промывают водой, высуишвают над суль™ фа:том магния и в вакууме удаляют рас воритель. Стадия б„

5,1 г (16 ммоль) полученного согласно а (+)-1-октадецилокси 2,3- эпоксипропана и 28 г 40%-ного рас.т- вора диметиламина в воде, размегяивая в течение 3 ч.нагревают до 80°С. От охлажденного раствора отделяют твердый остаток, промывают его водой и растворяют в 400 мл дихлорметана„ По-

еле добавления 100 мл 2 н, соляной кислоты в течение 30 мин интенсивно перемешивают, органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и в вакууме удаляют растворительI После поглощения остатка в 200 мл

:н-пентана при поддержании флегмы горячую суспензию фильтруют и остаток после растворения в дихлорметане обрабатывают 2 н, натровьпч щелоком. После отделения органической фазы, высупгивания над сульфатом магния и отгонки растворителя в вакууме выде- ляют продукт с т, пл. 72-82 0,

Стадия в. Смесь 2.,7г (7ммоль) Пхт- лученного согласно б (Н;;)3-диметш1а- мино-1-октадецилокси 2-пропанола и 2,2 г (21 ммоль) ацетангидрида в 20м пиридина в течение 24 ч при комнатной температуре тчеремеишвают. В вакууме. отгоняют растворитель и избыточный ацетангидр1щ и остаток погло1я,ают з 150 мл простого диэтилового эфира,, После добавления простого эфира,, на сьш1;енного газообразным хлористым во

дородом, остаток отсасываютj промывают простым эфиром, суспендируют в 100 мл иростг го эфира и затем 60 мин перемеиги.нлют. (foc.rie отсасывания по

|Q

15

20

25 30

.,,AQ

,-

50

5

774

лучают ()-3-диметиламино-1-октаде- цилокси-2-пропилацетатгидрохлорид в качестве бесцветного продукта с т.пл. 74-75°С„ Выход 70%. Остаточный эпихлоргидрин отгоняют и остаток очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем с использованием дихлорметана циклогексана в соотношении 2:1. Получают бесцветный продукт с т. пл. 75-75°С.

Аналогично получают следующие соединения I-XIII.

(|;)-1-Октадецилокси-3-пипери- дино-2-пропилацетат гидрохлорид, т.пл. 105-106 С из простого эфира. Выход 69,9%.

II. (ь)-3-/1ибензиламино-1-окта- децилокси-2 пропилацетатгидрохло- рид из н-пёнтана, т.пл. 64°С. Выход 68%.

Ill- (;;)-3-диметиламино-1-про- покси-2-пропилпропионатоксалат из простого эфира, т. пл. 110-П5°С. Выход 62,5%,

IV.1-(2-Метил)-пиперазинрш-3- октадецилокси-2 пропилацетатоксалат из этанола, т.пл, 75°С. Выход 70%.

V.(+)-3 Диме тил амин 0-1-те тра- децилокси-2-пропилацетатгидрохлорид из н-пентана, г. пл. 61-65°С. Выход

93,8%.

VI.(;)--3-Диметиламино-1-гекса- децилокси-2-пропилацетатгидрохло- рид из н-пентана, т.пл.48-52 С.Зыход 71%.

VII о (+)-3-Диметиламино- -эйк оза-- нилокси-2-пропилацетатгидрохлорид из простого эфира, т, пл, -77°С. Выход 98%,

VIIIo (;)-3-Ди-н-бутиламино-1- октадецилокси-2-пропилацётатоксалат КЗ н-пентанаJ т, пл. 70-78°С. Выход 18,7%.

IX.(;0- 3-Диметиламино-1 окта дсцилокси-2-пропилизобутиратгидро- хлорид из н-пентана., т. пл. 92 -94 с, Выход 56 .,2%.

X.(+) -3-Диметиламино-1 -изобутил- окси-2-пропилацетатоксалат5 из этил- ацетата /ацетона , т. пл. 126-131°С. Выход 34 ,,5%,

XI.(j-)-3(N-бeнзил-N-мeтил)- амино-1-октадецилокси-2-пропилацетат гидрохлорид из н-пентана, т.1л.

81-86 С. Выход 76,6%.

XII.(+)3-Диметиламино- 1-(2-гек- садецилокси-)2-пропилацетатгидрр15

20

25

514701

хлорид из Н-пентана, т. пл, 78- 89°С. Выход 83,6%.

XIII. (4)-3-Днметиламино-1-(9- цис-октадеценилокси)-2-пропилацетат- с гидрохлорид из н-пентана, т.пл, 105- 108°Со Выход 90,5%.

П р и м е р 2. (j+)-3-AMHHO-1-OK- тадецилокси-2-пропилацетатгидрохло- рид 1,5г (2,5 ммоль) , {±),-3-дибензил- О амино-1-октадецилокси-2-пропилаце- татгидрохлорид., (соединение II) растворяют в 30 мл этанола и при атмос- ферном давлении и комнатной темпера- т.уре в присутствии 0,3 г палладия на угле в качестве катализатора до насыщения подвергают взаимодействию с водородом. Затем фильтруют, в вакууме отгоняют растворитель и остаток поглощают в 40 мл простого эфи- ра. При размешивании выделяется в твердом виде продукт ст. пл. 62°С. Выход 95%.

Аналогично получают из соединения XI.(+)-3-метиламино-1-октадецилокси- 2-пропилацетатгидрохлорид (соедине- ние XIV) из н-гексана с т. пл. 109- ПЗ С. Выход 61%.

Биологические испытания. Задержка протеинкиназы С.

Для выяснения задерживающего вли-т яния новых соединений общей формулы на зависящую от кальция и фосфолипи- да протеинкиназу этот фермент обогащают с использованием экстракта ку- риног.о желудка. В соответствии с известной методикой, состоящей из двух приемов по очистке, использовалась способность фермента к связьг- ванию с оболочкой клеток в присутствии кальция и повторного отделения от нее с помощью способных к образованию хелатных комплексов с кальцием соединений, например, этиленбис- (оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты. При первом приеме обогащения осуществляется связь протеинкиназы с оболочками экстракта куриного желудка, а при втором приеме - с пузырьками эритроцитов. После от- деления от оболочек эритроцитов и переведения в другой буфер получают препарат протеинкиназы С в среде 10 М 4-(2-оксиэтил)-1-пиг9разин- этансульфонислоты (ИСК), 1 мМ ди- тиотрейтола, 0,1% полиэтиленглико- ля с мол. вес. 20000, имеющей рН . В этих условиях фермент мож но хранить при -70 С в течение не-

30

35

40

45

50

55

5

0

5

01

с

О

0

776

скольких месяцев без потерь активности.

Активность фермента определялась посредством введения маркированного фосфором 32 фосфата в протеин ги стон-Н-1, фосфорилируемый протеин- киназой С.. Тест при этом содержит следующие компоненты: 50 ммоль ПСК (рН 7,5), 1 ммоль дитиотрейто- ла, 5 ммоль хлорида магния, приблизительно 10 мкм свободного кальция 200 мкм/мл гистона, 5 мкм/мл фос- фатидилсерина, 1 мкм/мл 1,2-диолей- на, 10 мкм аденозинтрифосфата, соответственно пригодное количество препарата,протеинкиназыС и исследуемого вещества. В отсутствии обоих активаторов протеинкиназы С, фосфа- тидилсерина (ФС) и 1,2-диолеина (ДО) можно также измерять незначительное введение радиоактивного фосфата, как независимую от протеинки- назы С активность.

В данном случае определялась концентрация приведенных в таблице исследуемых веществ в мол/л, обеспечивающая 50%-ную задержку вызываемой ФС- ДО активности протеинкиназы С (значение ).

Результаты опыта указаны в таблице.

35

40

45

50

Как видно из таблицы, для достижения 50%-ного торможения активности протеинкиназы новые соединения должны применяться в меньшей концентра:Чии, -чем известное соединение спинго- аин,, т.е. новые соединения обладают более высокой активностью.

HO-R,

где R имеет указанное значение, в водно-органической среде и полуФормула изобретения ° формулы

HO-R,

Изобретение относится к сложным эфирам оксиаминов, в частности к получению производных 2-ацилоксипро- поиламина фор-лы Н2С-0-R HC-C-Kj где R, - алкил или С - ал- кил, октадеценил или эйкозанил; Rj- С,-С алкил, R,, V.J одинаковые или различные означают Н, С,-С алкил или бензил, или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин, или их фармакологически переносимых солей. Цель - разработка способа получения новых соединений. Цолучение ведут из А/ соединений фор-лы -СН .,где JY - галоид, и фор-лы HO-R,, где Е., указано выше, в водно-органической .среде. Полученное соединение подвер- |гают взаимодействию с соединением фор-лы HN(R,)(R4), где R, и R ука- заны вьппе за исключением И, с последующим ацилированием полученного сое- динения. Процесс проводят с последующим в случае необходимоети каталитическим гидрированием с получением соединений, у которых Rj и/или , и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл, §

Способ получения производных 2-ацилоксипропиламина общей формулы

Н2С- О R J НС-С-К 2

II о

/Вз

НГ« - - Лч.

R,-C.j-C4 - алкил или .g-окта- 2Q деценил, или эйкозанил

R,j-C -е-алкил ; и -одинаковы или различны

и означают водород,

. или бензил 25

или совместно образуют

пиперидин или 2 метилпйперазин,

их фармакологически переносимых й, отличающийся тем, соединение формулы

30

ШХ-У

НС..

НгС

где R, R, и R имеют указанные значения за исключением водорода,

35 с последующим в случае необходимости каталитическим гидрированием с получением соединений, где R3 и/или Где Y - галоид,R4 - водород, и выделением целевого

Подвергают взаимодействию с соедине- продукта в свободном виде или в виде Йием формулы соли.

НС HjC

CHj-O-Ri

« где R и R имеют указанные значения,

1 подвергают взаимодействию с соединением формулы

нк

R

где R и R имеют указанные значения за исключением водорода,

с последующим ацилированием полученного при этом соединения формулы

СН О л 1

СН-ОН

СНг-: :

R

и