Способ получения производных эрголина Советский патент 1987 года по МПК C07D457/12 

1131

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголи- на общей формулы:

н-с-вд.,н

S

(I)

R,-N

где замес титель в о-м положении может быть о(, или р -конфигурации; RI - атом водорода, метил,

а 1п Ч- - / означает простую или двойну

связь; Rj, - С С -алкил, циклопропилметил, аллил; R, и R - одинаковые и означают алкил

обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новы производных эрголина, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными соединениями подобного действия

Пример 1. 359 мг 9,10-ди- дегидро-6-метип-эрголин-8о6-амина (1,5 ммоль) суспендируют, при пропускании азота, в 7,5 мл безводного метиленхлорида. При комнатной температуре добавляют каплями 294 мг 1,1 - тиокарбонил - диимидазола (1,-65 ммолъ), растворенных в 7,5 мл безводного метиленхлорида в течение 3 мин. После одночасового перемешивания нагревают до 50°С и пропускают 1 ч диметиламин. Затем охлажденный реакционный раствор интенсивно перемешивают с 10 мл дистиллированной воды 90 мин, водную фазу отделяют, экстрагируют два раза порциями по 25 мл метиленхлорида каждая.

Объединенные органические фазы промывают однократно 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и при 30 С упаривают в вакууме. Получают 495 мг 3-(9,Ю-дидегидро-б-метил- воб-эрголинил ) - 1,1-диметилтиокарбамид в виде масла, или из этого масла 491 мг соединения в виде гидромале- ата с т.пл. .186°С (разложение).

+271,2(с- 0,5, пиридин) о Пример 2. При условиях реакции, приведенных в примере 1, и

82

1 ,,5 ммоль 9,1 О-дидегидро-6-метил- эрголин-8 -амина получают 3-(9,10- дидегидро-6-метил-8/9-эрголинил) -1,1- диметилтиокарбамид с т.пл. 195°С i

(разложение). Выход 91% от теории, или из этого тиокарбамида получают с 73%-ным выходом (считая на прореагировавший 8/5-амин) гидромалеат с т.пл, 166 С (разложение).

Mj, +125,2 (с 0,5, пиридин). Пример 3, 359 мг 9., 10-диде- гидро-6-метил-эрголин-8о -амина (1,5 ммоль) переводят, как указано в примере i, совместно с 1,1-тиокарбонилдиимидазолом в соответствующий 8о(,-изотиоцианат. К нему добавляют при комнатной температуре Ксшлями 0,5 мл свежеперегнанного диэтилами- на, оставляют реагировать 2 ч при

комнатной температуре в атмосфере инертного газа и далее заканчивают работу, как указано в примере 1, Остаток после упаривания с метилен- хлоридом-водой (99:1) фильтруют

.

терез гель кремнекислоты. Выход: 414,8 мг 3.-(9, I О-дидегидро-6-метил- Воб-эрголинил)- , 1-диэтилтиокарбамида

Т.пл. 157-158°С (разложение).

Wj, +377,0° (с 0,5,пиридин).

В результг1те солеобразования диэтилтиокарбамида с малоновой кислотой получают 468 мг гидромалеата с т.пл. 183 С (разложение)..

Мв +283,8° (с 0,5,пиридин),

Пример 4. 1 ммоль (241 мг) 6-метш1-эрголин-8ОС-амина подвергают реакции обмена до 3-(6-метил-8|у,-эр- голинил)-1 ,1 диэтилтиокарбамида, подобно указаниям примера 3.

Выход: 244 мг (68,4% от теории). Т.пл, 217 С (разложение); этиловый эфир уксусной кислоты/простой эфир.

WD +35,0° (с О, 5,пиридин), Посредством добавления пиперидина N-метилпиперазина или 4- фторанилина взамен диэтиламина получают подобным образом следующие тиокарбамиды в

виде свободных оснований или - путем совместного растворения с эквивалентным количеством малеиновой кислоты и/или L-винной кислоты в метиленхло- риде и/или метаноле - получают соответствующие гидромалеаты или L-гид- ротартраты.

Пиперидин-1-тиокарбоновая кислота- (б-метил-8о6-эрголинил) -ам.ид, 68% от теории, т.пл, С (разложение).

31

oiT д +4,8 . (с 0,5, .в метаноле) .

- (4-Фторфенил )-3- (6-метил-8(- эрголинил)-тиокарбамид, L-тартрат, 81% от теории, т.пл, 260 С (разложение) .

Wp +17,6° (с 0,5% в пиридине). 4-Метилпиперазин-1-тиокарбоновая

кислота-(6-метил-8-эргоминил)-амид, 74% от теории, т.пл. 220 С (разложение) .

+1,8 (,5% в пиридине)

Пример 5. 9,10-Дидегидро-6- метил-эрголин-8с -амин (1 ммоль) подвергают реакции обмена с 1,1-тиокар- бонил-диимидазолом и соответствующим амином.

С диаллиламином получают 3-(9,10- дидегидро-6-метил-8с(,-арголинил) -1,1- бис-(2-пропен-1 ил)-тиокарбамид.

Выход: 72% от теории.

L-Гидротартрат (93% от теории), т.пл. 154 С (разложение).

HD +228,2° (,5, метанол). I

С пирролидином, получают пирроли- дин-1-тилкарбоновая кислота-(9,10- дидегидро-6-метил-8о6-эрголинил)- амид.

Выход: 78% от теории, т.пл. 138 С (разложение).

+247,8° (,5, метанол)

С морфолином получают морфолин-4- тиокарбоновая кислота-9,10-дидегид- ро-6-метил-8о;.-эрголинил) -амид.

Выход: 85% от теории, т.пл. 120 (разложение),

si J-) +235 (,5 в пиридине).

С (2$)-2-окси-метилпирролидином получают (2S)-2-окси-метилпирролидин 1-тиокарбоновая кислота-(9,10-диде- гидро-6-метил-8с(гэрголинил)-амид.

Выход: 83% от теории, т.пл, 130 (разложение).

И.р 203,6° (,5, пиридин).

Гидромалеат: 65% от теории, т. пл. 196°С (разложение).

MD +175,8° (,5, пиридин).

С тиоморфолином получают 3,4,5,6- тетрагидро-2-H-l54-тиазин-4-тиокар- боновая кислота-(9,1О-дидегидро-6- метил-8оС-зрголинил) -амид.

Выход: 83% от теории, т.пл. 97- 108 С (разложение).

+320,4° (,5,пиридин).

Гидромалеат: 69% от теории, т.пл. 148 С (разложение).

484

в +236,4° (,5,пиридин).

Пример 6.1 ммоль 9,10-ди- дегидро-1 ,6-диметил-эрголин-8с1.-ами- на подвергают реакции обмена с 1,1- тиокарбонил-диимидазолом и диэтил- амином, как описано в примере 3, до 3-(9, 10-дидегидро-1 ,6-димeтил 8 x:,- эрголинил)-,1-диэтилтиокарбамида. После хроматографирования получают с 67Д-НЫМ выходом 3-(9,10-дидегидро- 1 , 6-димеТил-8с -эрголинил) -1 ,1-дизтил- тиокарбамид. Совместным растворением с эквивалентным количеством L-винной кислоты в метиленхлориде и метаноле получают 3-(9,10-дидегидро-1,6-диме- тил-8с1 -зрголинил) -1,1 -диэтилтиокарба- мидтартрат. Выход: 226 мг (51% от теории).

в 296° (,5 в пиридине). Пример 7. Проводя реакцию обмена насьпценного или ненасьпценного аминосоединения с 1,1-тиокарбонил- диимидазолом с последующим добавлением первичного или вторичного амина, такого как диэтиламин, получают соответствующие тиокарбамиды, как указано в примере 3,

3- (9,10-Дигидро-6-этил-8-с1:,-эрго- линил)-1,1-диэтил-тиокарбамид в виде L-гидротартрата. Выход: 45% от теории.

Ив +209° (,5% в пиридине).

3- (9,1 0-Дидегидро-6-н-пропил-8о - эрголинил)-,1-диэтилтиокарбамид. Выход: 73% от теории.

L-тартрат, выход: 80% от теории.

oi J-, 231° (,5% в пиридине).

3-(Циклопропилметил-9,10-дидегид- ро-8о -зрголинил) -1,1 -диэтилтиокаоба- МИД, выход: 38% от теории.

L-Тартрат, выход: 65% от теории.

+266 (,5 в пиридине).

Т, 1 -Диэтил-3-(6-этил-8о -эрголинил)- тиокабамид. Выход: 57% от теории. WD +40° (,5% в хлороформе).

1 ,1 -Диэтил-3- (6-н-пропил-8й,-эрго- линил)-тиокарбамид.

Выход: 74% от теории.

oi.,, 42° (,5% в хлороформе). I

3-(6-Аллил-8с -зрголин,ш1)-1 ,1-ди- зтилтиокарбамид.

Выход: 98 % от теории. L-тартрат, выход: 70% от теории.

Мд 38 (,5% в пиридине).

3- (Циклопропилметил-8о6-зрголинил) - 1,1-диэтилтиокарбамид.

Выход: 68% от теории. L-Тартрат, выход 88% от теории.

оо 42° (,5% в пиридине).

Пример 8. Подобно примеру 3 из 300 мг 1 ,6-диметил-эрголин-8о6 амина совместно с 1,1-тиокарбонил-ди- имидазолом и диэтиламином получают 5 274 мг 1 ,1-диэтш1-3-( 1,6-диметил-8(/- эрголинил)-тиокарбамида.

Выход: 63% от теории,

ID +38 (,5% в хлороформе),

1313348

Эффективность 8с1(,-эрголинилтиомоче- вины по выбранным параметрам Ирвин- теста (методы модифицированы, Irwins Psychopharmacologla 13:222-257, 1968) после одноразового внутрибрюшинного применения на мышах (дана самая низкая целиком э4 фективная доза по действию на минимум 2-3 животных в мг/кг) приведена в табл.1.

Таблица 1

Бн-с-Х

X

R.

RI

.Ы-СЩ

Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических соединений, в частности производных общей формулы: М СН-С-С-ССНг С№НС- ;-№ -НС-К-Вг HC -HC-tHi 5н-сен41К1Ино где Rj Н, - простая или двойная связь, R С -С -алкил, ал- лил, циклопропилметил, 1, и R4 одинаковые и означают С,-С2,-алкил, которые обладают антидепрессивным действием, влияют на центральные допаминные рецепторы. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые соединения указанной формулы. Их синтез ведут из соответствующего эрголина и 1,l -тиокарбонилдиимида- зола в среде безводного с последующей обработкой амином: где R, и R - указано выше. Испытания (1) показывают, что в сравнении с известными производными тиомочевины они менее токсичны и влияют на психомоторный дефицит в старости (расстройство движений и рвота), 3 табл. СО со со со 4 00 СМ

Известное

Произбодные тиомочевины (2-4) по сравнению с ВоС-эрголинилмочевиной- лизуридом (l) во всех отношениях менее ,токсичны и,как минимум,по одному из остальных параметров, которые отражают центральную стимуляцию рецепторов допамина, до паминирующе более эффективны.

Действие внутрибрюшинного предварительного введения препарата (ЗО

Введение лекарства, мг/кг

мин) мышам при различных дозах 1- метил-трансдигидролизурида (1-Ме- TDHL) или 1-м€;тил-тиотрансдигидроли- зурида (1-Ме-тио-TDHL) на гипотермию, вызваннукз клонидином (С 1 ОП, 0,1 мг/кг внутрибрюшинно) отражено в табл.2. Измерение температуры прямой кишки производилось через 30 мин после введения (метод модифицирован Voigtlander P,.F. и сотр. Neurcipharma- cology 17:375-381,2978).

Таблица 2

Температура прямой

1-Me-TDHL 6,25+CLON 1-Me-TDHL 12,5+CLON

1-Me-TDHL 25+CLON

Индиферентная основа лекарственного препарата + CLON

l-Me-THC-TDHL 1,56 + CLON l-Me-THo-TDHL 3,13 + CLON l-Me-THO-TDHL 6,25 + CLOH l-Me-THO-TDHL 12,5 + CLON

35,0 ± 0,2 34,4 ± 0,6

: 35.1t 0,1 35,20, 2

P 0,01 U.S Индиферентная основа лекарственного препарата + CLON (вариантный анализ, j тест Dunnett a). П 8 животных- на группу, подвергнутую лечению..

I-Me-THO-TDHL действует болееЭффективность производных 8-тиотрандигидролизурида по выбранным параметрам Ирвин-теста (метод модисйльно блокирующе на пресунаютические центральные oCj -рецепторы чем . . ......

I-Me-TDHL, усиливает, таким образом, фицирован по Irwin S.Psychopharmacology 13; 222-257, 1968) после одноразового внутрибрюшинного введения мышам приведена в табл.3 (дается самая маленькая полностью эффектив- нал доза по действию на минимум 2-3 животных, в мг/кг).

Таблица 3

X

II

центральную норадренальную трансмиссию в. более низком интервале доз. Поэтому l-Me-Tиo-TDHL обладает потенциально более эффективным антидепрессивным действием, чем -Ме- Т1 HI.

кн-с-кГ

н

X

II

ч

N-R

Лзвестное

I

с,н.

Отсутствующее действие..

100

0,05 0,05

Производные тиомочечины (2,4) по сравненгео с соответствующими производными мочевины (1,3) во всех отношениях менее токсичны и их аго- нистические действия на центральные допаминные рецепторы (параметр, стереотипы) выражено слабее.

Производные (2,4) действуют мо- торостимулирующе - эффект, который отражает стимуляцию центральных норадреналинных рецепторов. Префе- ренцирующая стимуляция центральных норадреналинных рецепторов, по сравнению с действием центральных доп- аминных рецепторов (2,4) сравнительно с действием (1,3), принимается как предпочтительная, например, для гериатрической индикации, потому что она позволяет целенаправленно влиять на психомоторный дефицит в старости и снизить риск нежелательных центральных допаминирующих явлений (расстройство движений, рвота Формула изобретения

Способ получения производных эр- голина общей формулы

,Rit

10

атом водорода, метил;

-простая или двойная связь;

С,2 -С -алкил, аллил или циклоп ропилметил;

и R,

- одинаковые и означают С, -Салкил j,

отличающийся тем, соединение общей формулы

что

V У 1 у D -п

где / Kj и Кг имеют указануказанные значения, подвергают взаимодействию с 1, - тиокарбонилдиимидазолом-в среде безводного хлористого метилена и затем с амином формулы

NHRjR,

R и R имеют указанные значения, 30 и полученные целевые продукты выделягде ,ч,

Редактор В.Данко Заказ 1983/58

Техред И.Попович

Корректор Г.Решет

Тираж 372Подписное

ВНЙИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 1-35, Раутпская наб., д.4/5

Щ оизводственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4

Корректор Г.Решетник