Предлагается способ получения новых проаэводнык- 1-пиразннилокси 2-оксЕ- 3-амн вопропава, кото(1е могут найта применехша в медицине. Известно замешевве галоида апн арнпгапогенидов в реакпягв с алкоголатами щелочных метаппсш с офазсюанием соответствующих эфнров yj, Опвсывается освоваталй на известной ре акини способ получения производных l-napaзвнвлокси-2-оксв-3 амвнопропава обшей фор мулы 1 ff Кз- 1 .-dHlOHl-CEj-NH-C-RHI где R, - водород или метил; Rj - алкил с 1-3 атомами углерода,i, водород или алкил с 1-3 йтомамв углерода R - алкоксв-, алкоксиалкокск, алКИЛТИО-, алкйптиоапкокси-7 алкиламино- или циалкиламиногруппа, в которых везде алкал содержит 1-3 атома углерода, аллилокснгрулиа, мор4 олинил, оксипппер}1дкнил, не за-t мешенный нл51 замещднньзй алкипом с 1-3 атомама углерода пареразягшл алк незамещенная ИЛИ замещенная алкклом с 1-3 атомами углерода феат.лтиогруппа, или ях солей. Способ заключается s том, что соединение обшей формулы 2 OCHj- iH(OH}-CH2-1iU- С -Ra где R, R. и R. имеют уквзаывые значения;На 6 - галоид, подвергают взаимодействюо с соединением общей формулы 3 где Рд имеет указанные значения, при 20-15О°С.
Процесс препппчтительио проводят в растворителе, например в метаноле. Желательно вести процесс в присутствии основного конде11сирующего средства, такого как амины, в частности пнрндик, триэтипамин, гидроокиси, карбонаты и алкогопяты щелочных металпов.
Целевые соединения выделяют в виде оснований или их К11слотн1 -яддитйвных солей, как основных, так нейтральных и кислых.
Указа шые соли соединений форллулы 1 можно извест12 1ми способами перевести в основания, например действием щелочей или с помощью ионообменных смол. В свою очередь основания формулы 1 могут быть переведены в приемлемые соли органичеоких или неорганических кислот. В качестве таких кислот наиболее удобны, галогенводородные, , фосфорные, азотная, надхлорная, алифатические, алицикпические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кисл оты, напри1 гермураБькная,уксусная,пропиоыовая,янтарная глкколевая, молочная, яблочная, винная, ли- монная, аскорбиновая, малеиновая, 4умаровая или пировиноградная кислоты| фенилуксусная, бензойная, антраниловая, ft роксибензойная, са лициловая, эмбоновая; метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, эткленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, суль фаниповая или циклогексиламинсульфоновая кислоты. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно также применять для очистки полученных свободных оснований, превращая- свободные основания в соли, которые отделяют, и из солей вновь выделяют основания, Новые соединения в зависимости от выбо- ра исходных продуктов к применяемых спосо бов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода, также в виде смеси рацематов. Полученные смесн изомеров (смеси рацематов) известными способами можно разделять на стереоизомерные (диастереомерные) соединения, например путем хроматографии и/или фракционированной кристалли.заи Полученные рацематы известными способами, например перекристаллизацией из опти чеЬки активного растворителя, микробиологическим способом или взаимодействием с оптически активной кислотой и разделением по лучеиных таким образом солей, например,, с использованием их различной растворимости, , можно разделить на диастереомеры, из кото рых выделяют антиподы. Применяемыми оптически активными кислотами являются, ца примерЦ « и Ц -формы винной кислоты, )-толуилвинной кислоты, яблочной кисло- ты, миндальной кислоты, камфарсульфоновой кислоты, глутамнновой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты.
Пример 1. 7,5 г 3-Хлор-2-{3 -изопропиламидо-2-оксипропаксипиразина и 3,2 г метилата натрия в 150 мл метайола кипятят в течение Ю ч. Затем реакционную
смесь упаривают в вакууме водоструйного на coca. Остаток обрабатывают в делительной воронке смесью 2 н. соляной кислоты и эфира. Кислую- водную фазу отделяют и подщелачивают концентрированным едким натром и экстрагируют эфиром при встряхивании. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упарршают в вакууме водоструйного насоса. Получают основание и действием хлористого водорода в метаноле гидрохлорид 3-метокси-2-( 3 -изопропиламино 2 -оксипропокси)пиразина, т. пл. 152- , выход 67% (от теоретического). Пример 2. Аналогично примеру 1 из 7,5 г (О,03 моль) 3-хлор-2-(3 -изопро пиламино-2 -оксипропилокси)пиразина, 2,8 г (О,045 моль) этилмеркаптана и 2,4 г (0,045 моль) метилата натрия в 150 мл метанола после кипяшния с обратным холодильником в течение 30 час получают основание и из него с 1,7 г фумаровой кислоты - 3 этилти(-2-( З -нзопропиламино-2 -оксипроШ1локси)пиразинфумарат, т. пл. 158-160 С, выход 63% (от теоретического). Пример 3. 13,0 г 3-хлор-2-(3-трет-бутш1амино 2-окси-1-пропилокси) пиразина, 3,6 г метилмеркаптана и 4,05 г ме- тилата натрня в 85О мл метанола кипятят ЗО час с обратным холодильником. После обработки по примеру 1 получают 11,9 г основания и из него действием рассчитанного количества фумаровой кислоты - 3-метиптйо-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-1фопилокси): пиразинфумарат (2:1), который кристаллизуют из изопропанола, т. пл. 184-185°С, .выход 64% (от теоретического). Пример 4. 13,О г 3-хлор-2-(3-трет-бутиламино-2-окси-1-пропилокси)пиразина, 4,65 г этилмеркаптана и 4,О5 г ме- тилата натрия в 250 мл метанола кипятят ЗО час с обратным холодильником. После обработки получают 14,0 г основания и из него с помощью эфирного раствора хлористого водорода-гидрохлорид 3-этилтио-2-( 3-трет-бу тиламино-2-окси- 1-пропилокси) пиразина, который кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл. 147-148°С, выход 74% (от теоретического). П р и fvi е р 5. 9,8 г (О,04 моль) 3-хлор 2-( 3 -изопропиламино 2 -оксш1ропил-. окси)пиразина и 12,1 г (0,12 моль) 4-оксипиперидина в течеже 1 час нагревают при . После охлажгшния реакционную сме растворяют в хлороформе/эфире (1:3) и про мывают 2 н. едким натром и водой. Органи ческую фазу сушат сульфатом натрия н упаривают в вакууме водоструйного насоса. По ГАучают 3-(4-окси-1 -пиперидил)2-( з-из пpom лaминc -2 -океипропилокси)пиразин, т.пл eS-Sl C (из эфира/пентана), выход 62%(от теоретического), Получаемый из него с цикпогексиламино сульфоновой кислотой цикламат кристаллизуют из ацетона, т. пл. 90-92°С. Пример 6, Аналогично примеру 5 из 9,8 г {О,04 моль) 3-хлор-2-{з-из(пропил амино-2 -оксипропилокси)пиразина и 12,0 г (0,12 моль) К -метилпиперазина получают 3-(4-метил-1-пиперазинил)-Й-( 3 -изопро .1гаяамино-2 -оксипропилокси)пиразин, т. пл. 62-64 С (из петролейного эфира), выход 76% (от теоретического). Получаемый из него с фумаровой кислотой I фумарат кристаллизуют из метанола, т. пл. 2бО-201°С. Пример 7. Аналогично примеру 5 путем взаимодействия 3-хлор-2(3--изопропила 1Ино-2 -оксипропокси) пиразина с морфолином получают З-морфолинил-2-(З-изопропиламйно-Д -оксипропокси)пиразин, т, пл. , Бьгход 63,5% (от теоретического), гндрохлорид кристаллизуют из метанола/ацетона, т. пл. 136-137°С| диметиламином получают 3-диметиламино-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)пи разин, гидрохлорид которого плавиТся при 13О-131°С, выход 71% (от теоретического) изопропиламином получают 3-изопропиламино--2-(3- зопропш1амино--2 оксипропок;си) пиразин, дигидрохлорид которого плавнт ся при 198-2ОО С, выход 74,5% Сот теоретического). г р и м е р 8, Аналогично примеру 5 из 3-хлор-2-( 3 -трет-бутиламнно-2 -окси- пропокси)пиразина и морфопина получают 3-морфолинил-2-( 3 -трет-бутиламнно-2 -оксипропоксн)пиразин, гидрохлорид которого плавйтся при 175-1760С, выход 66% (от теоретического)j . 3--хлор-3--метил-2 (3 -изопропиламино 2 -оксипропокси)пиразина и морфолина по щучают 3-морфоли1теп-5 метип-2-( З -нзопро- йиламино-2-оксит1ропокси)тфазин т, пл, 7778°С, выход 59,7% (от теоретического),:ПО лучаемый из него с фумаровой кислотой кислый 4умарат кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл. 183-184°С. Пример 9. Аналогично примеру t ИЗ 3-хлор-2-( 3 изопропнламнно 2--оксигфопокси)пиразина и аллилового спирта к метилата натрия по дучают 3-аш1Илокси-2-(3 -изопропиламико-2-оксипропокси)пиразин, выход 63,5% (щ теоретического), полу{аемый-из него с ф м/ ровой кислотой rjjyMapaT крггстаплизуют из метанола/ацетона, т. пл. 149-150 0; 2-метоксиэтанола и метилата натрия П лучают 3-(2 -метоксиэтокси)-2-(3-изо11р1.)пиламино-2 -оксипропокси)пиразин, выход 57,5% (от теоретического), получаемый из его с фумаровой кислоты фумарат кристаллизуют из метанола/ацетона, т. пл. 120-12 i C4 )енола к метилата натрия получают 3-фенилтио 2-( 3 -нзопррпиламино-2 -икснпропокси)пиразин, т. пл. 7О-71°С, выход 68,7% (от теоретического), фумарат кристаллизуют из изопропанола, т, пл.167-169-С. Формула изобретения 1о Способ получения производных 1 пираинилокси-2-окси-З-аминопропана общей фof)улы ,sX i N%CH2-CH{(JH)-CH -lJH-fi-R2 где 8. - водород или метил| I - алкил с 1-3 атомами-углерода R - водород .или алк1Ш с 1-3 атомами углерода R - алкокск-s алкоксиалкокси-, алКИЛТИО-, алкилтиоалкоксЕ-, алкиламино- или диалкиламиногруппа, в которых везде алкил содержит 1-3 атома углерода, аллилоксигругша, морфолинил, оксипиперидинил, незамещенный или Зак ещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперазинил или незамещенная или замещенная алкилом с 1-3 атомами углерода фенилтногруппа, или их солей, о-тлнчающайся тем, что соединение общей формулы M ocH -CHlom-CHj- tfH-l-B где R , R, и R, имеют указанные знаf 3 ения . На -галокд| подвергают взаимодействию о соединеним общей формулы где имеит указанные значения, при 2О-15О°С с последующим выделением влевого продукта Б виде основания или солн.
2.Способ по п. 1, отличающийс Л тем, что процесс проводят в растворителе.
3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в гфисутствин основного вонденснруюшего средства.
Приоритеты по признакам;
2в.О2.73 прн R - водорода ипи метил;
в) - алкш с 1-3 атомами
Н, - водород или алкил с 1-3 атомами углерода;
R. - алкоксв-, алкоксналкокси-, алкилтиовлкилтноалкокси-, алкиламино- или дналкиламиногруппа, в которой везде алкип содержит 1-3 атома углерода, аллилокснгруппа, мо{ фолиинл, оксипиперидинил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-3 атомами углерода пиперазинил;
18.02.74 при 1 - незамещённая или замещенная алкилом с 1-3 атомами углерода фннилтиогруппа.
Источники инфсфмации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии , М., Химия , 1968. с. 333.
