Способ получения амидов Советский патент 1989 года по МПК C07D215/12 A61K31/47 A61P25/22 

(21)4202297/23-04 (62) 4027526/23-04

(22)06.04.87

(23)29.05.86

(31)8508111

(32)30.05.85

(33)FR

(46) 30.03.89. Бкш. № 12

(71)Рон-Пуленк Сайте (FR)

(72)Хесус Бенавид (ES), Мари-Кристин Дюбрёк, Жерар Ле Фюр

и Кристиан Рено (FR)

(53)547.781.785.07(088.8)

(56)Beйгaнд-XильгeтaJг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 765.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

(57)Изобретение-относится к гетероциклическим соединениям, в частности

к получению амидов формулы I

CH ClIj -CH CH C C-N CZ--CH C(M), гдеМ

X-CO-N(R)(Rj), где Z - радикал фенила, R, и Rj идентичны и означают С,-С -алкильную, прямую, X-CH-Rj- группу, Rj - С,-С,-алкильную группу, которые используются как анксиолити- ческие, противосудорожные средства, средства против одьпики и для лечения состояния иммунодепрессии. Цель - вьшвление новых более активных соединений. Получение их ведут алкили- рованием соединения формулы I, где М CH,-CO-N(R,)(RJ, а R,, R, и Z указаны выше, соединением формулы R - Hal, где R- указано вьше, Hal - атом гал;огена. Вьщеление целевого продукта ведут известными приемами.

1

Изобретение относится к способу получение новых амидов, которые могут применяться как анксиолитические средства, противосудорожные средства, средства против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.

Цель изобретения - синтез новых амидов, которые по своей активности превосходят структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.

Ц р и М е р. К 25 см сухого тет- рагидрофурана в атмосфере азота добавляют 1,84 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, охлаждают до и вводят в него, в течение 10 мин 7 см раствора 1,6-молярного бутйллития в гексане.

После стабилизации температуры при -70°С вводят раствор 2,4 г N,N-диэтйл-2-фeшm-4-xинoлин-aцeтaми- да в 10 см тетрагидрофурана. Оставляют на 30 мин при перемешивании при -70 С, затем медленно добавляют раствор 0,58 см йодистого металла в 10 см тетрагидрофурана и 0,52 см гексаметилфосфорамида. Перемешивают 3 ч при -70°С, затем 30 мин при -50°С. Потом добавляют по каплям 3 см абсолютного этанола, затем 2 см ледяной уксусной кислоты. Доводят температуру до О С, затем добавляют 50 см воды и зкстрагируют 3 раза 50 см этилового эфира. Органкчес - кую фазу промывак)т водой, сушат на

сульфате магния и вьтаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из иэопропилового эфира получают 1,65 г Н,К-диэтил-о(,-метил-2-фенил- -4-хинолин-ацетамида с т.пл. .

N,N-Диэтил-2-фeнил-4-xинoлин-aцeт амид может быть получен следующим образом.

Смесь 3 г 2-фенил-4--хинолиН этил- ацетата и 60 см диэтиламина нагревают до 250 с в течение 40 ч. После |охлаждения избыток диэтиламина выпа- 1ривают,

Остаток хроматографируют на сили- |кагеле со смесью циклогексана - этил |ацетата (50:50 по объему) в качестве растворителя. После перекристаллиза- |ции из этилацетата выделяют 2,05 г И,Ы-диэтил-2-фенил-4-хинолин-ацет- ;амида с т.пл. 86°С. .

2-Фенил-4-хинолин этилацетат получают следующим способом.. : К 40 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 12,9 см циизопропиламина. Раствор перемешивают, затем охлаждают до --70°С. Пото вводят за 15 мин 46 см 1., 6-молярно- ро раствора бутиллития н гексане, |затем после стабилизатдаи температуры |цо -60 С вводят за 15 мин 8,1 г 2-фе Ииллепидина в 20 см тетрагидрофура- а, потом доводят до комнатной тем- Ьературы (приблизительно 20°С). Этот t acTBop добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 см диэтил- Карбоната в 50 см тетрагидрофурана, Предварительно охлажденного до -20 С. После окончания ввещения оставляют при перемешивании при комнат йой температуре (приблизительно 20 с) В течение 1 ч.

Затем добавляют по каплям 25 см абсолютного этанола, потом 10 см Ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении и :Водную фазу поглощают в 200 см эти- Лового эфира. Эфирную фазу промывают Водой, сушат на сульфате магния и Эьшарив ают при понгокенном давлении. Остаток поглощают 100 ск толуола, :Который снова выпаривают, чтобы удалить уксусную кислоту.

Остаток хроматографируют на сили- жагеле со смесью циклогексана - этил - ацетата (80:10 по объемзО в качестве Эяствог)ителя. Получают 7 г 2-фенил-4-хинолин-этилацетата в форме желтого масла. Этот продукт вводят в ацетон и после присоединения раствора соляной кислоты в этиловом эфире выделяют 5,13 г хлоргидрата-;2-фенил- -4-хинолин-этилацетата с т.пл. 180°С. Предлагаемые соединения и их соли имеют интересные фармакологические IQ свойства. Эти соединения связываются с рецепторами бензодиазепинов периферического типа, следовательно, применяются как анксиолитические средства, противосудорожные средства, средства J5 против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.

Действие предлагаемых соединений определяли, используя известный метод, на мембранах почки крысы с ис- 0 пользованием Н-РК 11195 (Ы-метил-Ы- -(1-метил-пропил)-1-(2-хлор-фенил- -З-изохинолин-карбоксамидом) в качестве лиганда. Сродство составляет от 0,001 до ,5щH.

5 Измеряли способность соединений .смещать Н-РК 11195 с его места связи и выражали ее величицой КГ, которую вычисляли по формуле

0 Ki --I-Cl.,

1

о где С - концентрация используемого

Н-РК 11195,

Кд константа сродства Н-РК 5 11195J

ТСдд - концентрация соединения,.необходимая, чтобы получить торможение 50% связи Н-РК 11195.

Соединение примера 1 имеет Ki 0,028|КМ. .

Предлагае1- иые соединения икеют небольшую токсичность. Их при оральном введении соединения мыши 5 Bbmie 200 мг/кг. ДЦ, вычисляли после 3 дней наблюдения кумулятивным методом.

Таким образом, соединение форму- лы I имеет Ki 0,028 |уМ, а известное N,N-димeтил-фeнил-2-xинoлинкapбoк- самид-4-имеет Ki вьпие 1 р М. Следовательно, предлагаемые соединения более активны, чем известные.

0

55

Формула изо бретения

Способ получения амидов общей формулы

JL-CO-N

RI

N

, N Z

где фенилу

R, и Rj,-одинаковые и означают алкильную, прямую, содержащую ,« где R , R и Z имеют указанные зна- 1-6 атомов углерода группу;чения,

соединением общей формулы

X - CH-Rj-rpynna; Rj - алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода,

R,-Hal

где R3 имеет указанные значения;

отличающийся тем, что, -g Hal - галоген, йлкилируют соединение общей формулы и выделяют целевой продукт.

6

C Z-CO-lf

RI

R,-Hal

где R3 имеет указанные значения;