Изобретение относится к способу получения/новых производных 2,6-диамйнЬгеп- тандиовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антимикробной активностыр.
Целью изобретения является разработка способа получения производных 2,6-диа- миногептандиовой кислоты или их солей, проявляющих антимикробную активность.
Предлагаемый способ получения ненасыщенных производных 2,6-диаминогеп- тандиовой кислоты формулы
- Й1гКСЈ,
;Ш12
00 СА) О W ОЭ Ю
00
где X и X - водород, Ci-Gi-алкил, фенил-Ci- С4-алкил; У-С1-С4-алкил, при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С2 Сб-алкенил или Сг-Со-злки- нил, или их фармацевтически приемлемых солей заключается во взаимодействии диэ- фира 6-(алкансульфонил)-оксипроизводно- го 2-аминс-4-метиленгептандиовой кислоты формулы
СНг (#02А1К
ХД СООА1К А1К ООСЖННХ
где Alk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный фтором, (низший алкил)-силилалки- нил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами, X - низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил, с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействии указанного диэфира с амином формулы HNX X, где X имеет указанные значения и Х -С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил, и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом нщелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипения непосредственно после обработки амином или после гидрирования, в случае использования азида щелочного металла, и полученные соединения, где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию для получения целевых соединений, где У - алкенил или алкил.
Исходные диэфиры могут быть получены по схеме:
О
f. HCOCOOR :
У
XiHK- COORt-- iYedWrtfcu
Y bcOQR, W 2 2 TfflXi
ОН0$02А К
,
ЯНХ,NHX,
Во всех примерах хроматографируют продукт на двуокиси кремния.
Пример 1.6-Амино-2-этинил-2(меток- сикарбонил)-амино}-4-метиленгептандиовая
кислота.
Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- азидо-2-(метоксикарбонил)-амино}-4 мети- лен-2-(2-триметилсилил}-этинил}тептандиовой кислоты.
Прибавляют 0,498 г азида натрия к раствору, содержащему 3,22 г7-этил-1-метилового эфира 6н метансульфонилокси)-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4 метилен-2-{2-{триметил)-этин- ил}-гептандиовой кислоты и 30 мл ДМФА,
перемешивают 16 ч, фильтруют, разбавляют водой, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают досуха. Получают 3,7 г продукта, который хроматографируют. элюируя смесью циклогексанэтилацетат(6:4). Выход 2,28 г, Rf 0.35.
Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-(метоксикарбонил)-амино -4 мети лен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептанди- овой кислоты,
519 мг продукта со стадии А растворяют
в 6 мл ТГФ, прибавляют 341 мг трифенил- фосфина, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, прибавляют 0,65 мл воды и перемешивают 30 ч. Разбавляют эфиром, экстрагируют 1 н. соляной кислотой, промывают водный слой эфиром, прибавляют бикарбонат натрия и экстрагируют эфиром. Промывают, сушат и упаривают досуха. Выход 433 мг, Rf 0,4 (этилацетат).
Стадия В: 6-амино-2-этинил-2-(метоксикарбонил)-амино -4-метиленгепгандиов- ая кислота.
1,23 г продукта со стадии Б растворяют в 12 мл этанола, охлаждают до 4°С и прибавляют 5 мл 2н. едкого натра, дают нагреться
ДО комнатной температуры, полученный раствор перемешивают 38 ч, прибавляют дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой, упаривают досуха, 709 мг остатка хроматографируют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (8:2). Выход 600мг,
Rf O.2.
Для получения исходного 7-этил-1-ме- тилового эфира 6-(метансульфонилокси)-2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-2- 2(триметилсилил)-этинил -гептандиовой кис- лоты проводят следующие реакции.
Стадия А; метиловый эфир 2-(метокси- карбонил)-амино -4-метилен-2- 2-(тримети - лсилил)-этинил -4-пентеновой кислоты. Охлаждают до -60°С раствор, содержащий 183,4 г диизопропиламина в 5570 мл ТГФ, при (-50)-(-60)°С вводят 1135 мл 15%- ного бутиллития в гексане. Дают температуре подняться до 0°С, перемешивают 15 мин, охлаждают до -65°С и прибавляют в течение 50 мин раствор, содержащий 147 г метилового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино}-4- (триметилсилил)-З-бутиновой кислоты в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 45 мин при ()°С. при этой же температуре при- бавляют 4558,6 мл гексаметилфосфортриа- мида. Перемешивают 15 мин при этой температуре и прибавляют раствор 81,6 ме- таллила бромида, в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 2 ч при (-67}-{-70)0С и прибавляют 186 мл уксусной кислоты, разбавленной в 10 раз ТГФ. Дают нагреться до (-20)°С, фильтруют, промывают ТГФ и упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают хлористым метиленом, промывают водой, сушат органический слой, промывают его хлори- стым метиленом и упаривают досуха. Получают 557,5 г сырого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью цикло- гексан-этилацетат (7 : 3), Rf 0,4.
Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- гидроокси-2-{(метоксикарбонил)-амино -4- метилен-2- 2-{триметилсилил)-этинил)-гепт андиовой кислоты.
Суспендируют 9,72 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена в присутствии силипорита, охлаждают до 0°С и в течение 30 мин вводят раствор 3,1 г этилового эфира глиоксиловой кислоты в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до -60°С и за 25 мин вводят 4,5 г продукта со стадии А, растворенного в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 2ч при -60°С, выливают в избыток бикарбоната натрия (среда остается щелочной), фильтруют, промывают во- дои, сушат и упаривают досуха. Получают 6,4 г продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогенсан - этилацетат (5:5). Выход 3.64 г, Rf 0,37.
Стадия В: 7-этил-1-метиловый эфир 6(метансульфонилокси)-2-{(метоксикарбонил)- амино -4-метилен-{2 2-триметисилйл}-эти- нил гептандиовой кислоты.
8,43 г продукта со стадии Б в 70 мл пиридина охлаждают до 0°С, вводят 1,7 мл хлористого мезила и перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Выпаривают пиридин при комнатной температуре в вакууме, обрабатывают остаток эфиром, промывают эфирный раствор 1 н. соляной кислотой до кислого рН, затем соленой водой до нейтральной реакции. Высушенный органический слой упаривают досуха при температуре ниже 30°С. Получают 11 г целевого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (6:4). Выход 8,28 г, Rf 0,35.
При 120°С нагревают 5 ч смесь, содержащую 246 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, и 5 мл едкого натра, охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 6 и упаривают досуха. Остаток пропускают через ионообменную смолу Даузкс 50W X. Элюируют водой, а затем 2 н. гидроокисью аммония и упаривают досуха фракции, содержащие целевой продукт. После лиофилизации выход 85 мг, Rf 0,24 (элюент бутанол - этилацетат - вода. 4:2:2).
Пример 3. 6-Амино-2-этинил-2(ме- токсикарбонил)-амино -4-метиленгептанди- овая кислота.
Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-{2-(метоксикарбонил)-ами« но -4-метиленгептандиовой кислоты.
99 мг фторида калия прибавляют к раствору, содержащему 338 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, в 4 мл ДМФА, Перемешивают 16ч при комнатной температуре, разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 320 мг продукта, который хроматографируют. элюируя смесью циклогексан-этилацетат (7:3). а затем этилацета- том. Выход 182 мг, Rf 0,3.
Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-2-(метрксикарбонил)-ами- ноН-метиленгептандиовоу кислоты.
494 мг полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 50 мл этанола, прибавляют 99 мл хинолина и 250 мг 5%-но- го палладия на сульфата бария. Гидрогени- зируют при давлении 1200 мм рт.ст. до поглощения 34 мл водорода. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 560 мг продукта, который хроматографируют, элюируя этилацетатом. Выход 433Mr,RfO,3.
Стадия В: 6-амино-2-этйнил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов - ая кислота.
400 мг полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 2,5 мл этанола, охлаждают льдом и вводят 2,5 мл 2н. едкого натра. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, прибавляют 1 мл едкого натра и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Разбавляют водой, прибавляют смолу Дауэкс 50W Х8 до рН 2. Фильтруют, промывают водой, элюируют 1 н., а затем 40%-н ой гидроокисью аммония и упаривают досуха. Выход 208 мг, Rf 0,25 (этанол - гидроокись аммония 8:2).
Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения:соединениеф-лы HOOCCY(NH2)CH2C(CH)CH2CH(NX Х)СООН, где X и Х- водород, С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил,УС1-С4-алкил, который может быть замещен галогеном. Са-Се-ал- кенил или С2 Сб-алкинил, или их соли. Условия реакции: Реагент 1: Alk OCOCY (МНХ)СН2НС(СН)СН2СН(0502А1к)СООА1 где Atk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный F, Y (низший алкил)-силилалкинил или - алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогеном, X -- низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил. Реагент 2: азид щелочного металла, с последующим восстановлением полученного продукта, или Реагент 2: амин HNX X , где X - указано выше, X -С1 С4-алкил или фенил-С1-С4- акил, с последующим непосредственным гидролизом или предварительной обработкой неорганической кислотой при кипении, с. последующей обработкой водной щелочью, либо последовательной обработкой фторидом щелочного металла и водной щелочью при комнатной температуре, выдержкой реакционной массы при кипении непосредственно после обработки амином| или после гидрирования в случае использования азида щелочного металла, и частичным или полным гидрированием при необходимости соединений, где Y-алкенил или алкинил, и выделением продукта в свободном виде или в виде соли 1 табл. fe
Пример 2. 2.6-Диамино-2-зтинил-4- метиленгептандиовэя кислота.
Пример 4. 2,б-Диамино-2-этинил-4- метиленгептандиовая кислота.
К раствору 220 мг продукта, полученного на стадии В в примере 3, при комнатной температуре прибавляют лед, подкисляют смолой Доуэкс 50W - Х8, фильтруют, промывают водой, а затем разбавленный гидроокисью аммония и упаривают досуха. Получают 190 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (8:2). Выход 76 мг, Rf 0,5.
Пример 5. 1-Метиловый эфир 6-ами- но-2-этил-2-{(метоксикарбонил}-амино -4- метиленгептандиовой кислоты.
Стадия А; 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этил-(метоксикарбонил)-амино -4 -метиленгептандиовой кислоты.
1,17 г продукта, полученного на стадии А в примере 3, растворяют в 100 мл этанола, прибавляют 1,1 г5%-ного палладия на сульфате бария и 0,1 мл хинолина. Гидрогенизи- руют до насыщения, фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 1,32 г продукта, который хроматографиру- ют, элюируя этилацетатом. Выход 1,1 г, Rf 0,35.
Стадия Б: 1-метиловый эфир б-амино-2- этил-2-(метоксикарбонил)-амино -4-метил- енгептандиовой кислоты.
200 мг полученного на стадии А продукта растворяют в 2 мл этанола, при комнатной температуре прибавляют по каплям 0,55 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и подкисляют до рН 3 смолой Дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой и затем разбавленной в 10 раз гидроокисью аммония. Выпаривают досуха, обрабатывают остаток водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Получают 131. мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-метанол (8:2), Rf 0,25. Очищают продукт, пропуская его через смолу. Выход 44%.
Пример 6. 6-амино-2-метил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов ая кислота.
При 0°С вводят 2,25 мл 2н. едкого натра в раствор, содержащий 225 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, в 2,25 мл этанола. Дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 16 ч, разбавляют водой и прибавляют смолу Дауэкс 50W Х8. Перемешивают 30 мин, фильтруют и промывают водой. Элюируют разбавленной в 10 раз гидроокисью аммония и упаривают досуха. Получают 180 мг продукта, который хромэтографируют, злюируя смесью этанол-гидроокись аммония (8:2), Rf 0,6.
При м е р 7. 2,6-Диамино-2-этил-4-ме- тиленгептандиовая кислота.
300 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, растворяют в 3 мл этанола,
прибавляют 3 мл едкого натра, выдерживают 13 ч при 90°С, прибавляют лед и подкисляют до рН 2, добавляя смолу Дауэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют разбавленной гидроокисью аммония и упаривают досуха. Получают 230 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (8:2). Выход 125 мг, Rf 0,3 (элюент бутанол - уксусная кислота - вода, 4:2:2).
П р и м е р 8. 2,6-Диамино-2-(дифторме- тил)-4-метиленгептандиовая кислота.
Стадия А: диэтиловый эфир 6-азидо-2- дифторметил-2 формиламино-4-метиленге5
0
птандиовой кислоты.
0,131 г азида натрия прибавляют к раствору, содержащему 0,700 г диэтилового эфира 2-(дифторметил)-2-(формиламино)-4- метилен-5-(метансульфонил)-окси -гептан- диовой кислоты в 15 мл ДМФА, перемеши- . вают 16 ч при комнатной температуре, отгоняют ДМФА при 25 °С в вакууме/Остаток обрабатывают хлористым метиленом и промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия а, затем рассолом, сушат и
5 упаривают досуха. Выход 655 мг, Rf 0,65 (хлористый метилен - этилацетат, 8:2).
Стадия Б: диэтиловый эфир 6-амино-2- дифторметил-2-формиламино-4-метиленге- птандиовой кислоты.
0 При 0°С прибавляют 310 мг трифенил- фосфина к раствору, содержащему 350 мг полученного на предыдущей стадии продукта и 20 мл ТГФ. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Прибав-.
5 ляют 0,5 мл воды и перемешивают 24 ч.
Отгоняют ТГФ, обрабатывают хлористым метиленом, экстрагируют 2 н. соляной кислотой, нейтрализуют раствором бикарQ боната натрия и экстрагируют этилацетатом. Промывают, сушат и упариваю/досуха. Получают 250 мг целевого продукта, Rf 0;15. Стадия В: 2,6-диамино-2-(дифторме- тйл)-4-метиленгептандиовая кислота.
Нагревают 1 ч с обратным холодильником, раствор, содержащий 140 мг приготовленного на предыдущей стадии продукта в. 5 мл этанола, в 0,5 мл 12 н. соляной кислоты. Нейтрализуют бикарбонатом натрия, упаривают досуха и обрабатывают водой. Экстра0 гируют этилацетатом, промывают водой, сушат и упаривают досуха..
100 мг полученного продукта обрабатывают 3 мл этанола, прибавляют 1,5 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 16ч при ком5 натной температуре, добавляют соляную кислоту до рН 5. Упаривают досуха, обрабатывают продукт водой, пропускают через смолу Доуэкс 50W Х8. Элюируют водой, а затем 0,7 н. гидроокисью аммония. Фракции, содержащие целевой продукт, упари5
ают досуха, получают 80 мг целевого проукта, который лиофилизуют. Rf 0,25 (бута- ол - уксусная кислота - вода, 4:2:2).
Для получения диэтилового эфира 2- дифторметил)-2-формиламино-4-метилен- 6-(метилсульфонил)-окси -гептандиовой кислоты проводят следующие реакции.
Стадия А: (1,1-диметилэтил)- и этиловый эфир (2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
К раствору 33 г этилового и трет-бутило- вого эфира малоновой кислоты в 400 мл аце- онитрила прибавляют, перемешивая, 29 г карбоната калия, 0,5 г краун эфира (18-кра- н-б) и 300 г 3-хлор-2-метил-1-пропена, перемешивают 16 ч при 65°С, фильтруют и упаривают фильтрат досуха. Остаток хрома- тографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (95:5), и выделяют 18 г чистого продукта, Rf 0,35, и 22 г смеси, которую хроматографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (97,5:2,5), и выделяют еще 11 г продукта.
Стадия Б: (1,1-диметилэтил)-и этиловый эфир дифторметил-(2-метил-2-пропенил)- пропандиовой кислоты.
К суспензии 2,8 г гидрида натрия в 100 мл ТГФ по каплям прибавляют 11.1 г полученного на стадии А продукта в 100 мл ТГФ и перемешивают 1 ч при 42 С. Барботируют 15 мин при перемешивании и 45°С Фреон- 22 и перемешивают еще 1 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре в атмосфере фреона-22. К смеси добавляют соленую воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 13 г целевого продукта, Rf 0,4 (циклогексан - этилацетат 95:5).
Стадия В: моноэтиловый эфир (дифтор- метил)-(2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
13 гполученного выше продукта растворяют в 100 мл хлористого метилена. прибав- ляют 70 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Концентрируют досуха в вакууме, обрабатывают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натрия. Промывают водный слой хлористым метиленом и нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, упаривают досуха и получают 5,3 г целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - метанол - уксусная кислота, 9:0,5:0,5).
Стадия Г: этиловый эфир 2-(дифторме- тил)-2-(формиламино)-4-метил-4-пентенов - ой кислоты.
Перемешивают 10.5 г полученного выше продукта в 60 -мл тионила хлорида и нагревают 3 ч с обратным холодильником.
Упаривают досуха, обрабатывают остаток толуолом и сушат в вакууме и получают 10,5 г хлорангидрида кислоты, который растворяют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0°С, 5 прибавляют по каплям раствор 3,35 г азида натрия в 20 мл воды и перемешивают 1 ч при 0°С. Отгоняют ацетон, экстрагируют эфиром, промывают соляной кислотой, сушат, упаривают досуха и получают 10 г азида. Q Азид растворяют в 100 мл муравьиной кислоты, нагревают 1,5 ч с обратным холодильником, дают охладиться до комнатной температуры, по каплям прибавляют 40 мл уксусного ангидрида и перемешивают 3 ч
g при комнатной температуре. Медленно прибавляют 40 мл ледяной воды, упаривают досуха и обрабатывают смесью вода-хлористый метилен, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 10%- ным бикарбонатом натрия, затем соленой водой и кон центрируют досуха. Остаток хроматографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (85:15), и выделяют 5 г целевого продукта.
Стадия Д: диэтиловый эфир 2-(дифтор5 диметил)-2-(формиламино)-6-гидрокси-4- метиленгептандиовой кислоты.
К суспензии 9,65 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена по каплям прибавляют 2,03 г этилового эфира глиоксиловой
0 кислоты в 50 мл хлористого метилена и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до -60°С и по каплям прибавляют 2,5 г полученного на стадии Г продукта в 50 мл хлористого метилена. Пе5 ремешивают 1 ч при 30°С, затем 1 ч при -20°С, выливают на ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой. 10%-ным бикарбонатом натрия и вновь соленой водой. Сушат и упаQ ривают досуха. Хроматографируют остаток, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (6:4) и выделяют 0,590 г продукта В (4-метил- гептен..), Rf 0,32 (элюент - циклогексан - этилацетат), и 1,7 г продукта С (4-метилен- гептан...) Rf 0,35, и 1 г смеси.
Стадия Е: диэтиловый эфир 2-(дифторметил)-2-(формиламино )-4-метилен-6-{(мет
илсульфонил)-окси}тептандиовой кислоты.
1,65 г полученного на стадии В продукта
растворяют в 20 мл пиридина, охлаждают до
0 о°С и прибавляют 0,725 г метансульфонилх- лорида. Перемешивают 30 мин при 0°С и 5 ч при комнатной температуре, выливают в 6н. ледяную соляную кислоту, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 6 н. соля5 ной кислотой, 10%-ным бикарбонатом натрия и соленой водой. Сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат (9:1), и выделяют 1,55 г целевого продукта. Rf 0,45 (хлористый метилен-этилацетат, 8:2).
Пример 9. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино}-4-метилен-6-(фенилметил)- амино гептандиовая кислота.
Стадия А. 7-метил-1-метиловый эфир (метоксикарбонил)-амино}-4-метилен-6-{( 5 енилметил)-амино1-2-{2-(триметилсилил}- этенил}-гептандиовой кислоты.
Раствор, содержащий 1.6 г продукта, приготовленного как указано ниже на стаии Г, в 40 мл хлористого метилена прибав- JQ ля ют к раствору, содержащему 387 мг триэтиламина, 395 мг бензиламина в 80 мл лористого метилена. Перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Промывают 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом на- 15 трия. Сушат и упаривают досуха. Получают 1,54 г целевого сырого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат (95:5). Получают 1,2 г целевого продукта, Rf 0.28 (хлористый метилен-этилацетат, 9:1).20
Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино}-4-мет - илен-6-(фенилметил)-амино}-гептандиовой кислоты.
Прибавляют 0.23 г фторида калия к рас- 25 твору 1;23 г продукта, полученного на стадии А, в 30 мл ДМФА. Перемешивают 16ч при комнатной температуре. Разбавляют 200 мл этилового эфира. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,02 г целе- 30 вого продукта, Rf 0,6 (циклогексан - этила- цетат, 7:3).
Стадия В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино -4 метилен-6-{(фенилметил)-амино}- гептандиовая кислота.35
0,5 мл 2 н. едкого натра прибавляют к раствору, содержащему 140мг полученного на предыдущей стадии продукта и 15 мл этанола. Перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Нейтрализуют смолой 40 Доуэкс 50W Х8, фильтруют, промывают водой и элюируют 100 мл 0,5 н. гидроокиси аммония. Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Выход 106 мг, Rf 0,25 (этанол - . гидроокись аммония. 9:1).
Стадия Г: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5- (трифторметилсульфонил)-окси -2-{2-(триме- тилсйлил)-этинил}-гептандиовой кислоты.
OW
При 0°С прибавляют 1,015 г трифторме- тансульфонилового ангидрида в раствор, содержащий 594 мг лиридина и 6 мл хлористого метилена, перемешивают 10 мин при 0°С, выливают в раствор, содержащий 1,2 г 55 продукта, полученного на стадии-Б, растворенного а 30 мл хлористого метилена. Перемешивают 15 мин при 0°С. Промывают 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия. Сушат и упаривают досуха при 30°С. Получают 1,6 г целевого продукта, Rf 0,45 (циклогексан - этилацетат, 7:3).
Пример 10. 2-Амино-2-этинил-4-ме- тилен-5-{(фенилметил}-амино -гептандиов- ая кислота.
Нагревают 25 ч при 90°С раствор, содержащий 400 мг продукта, полученного в примере 9, в 35 мл 6 н. едкого натра. Нейтрализуют 12 н. соляной кислотой до рН, 5. Концентрируют частично, переносят на смолу Дуэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония. Целевые фракции, содержащие продукт, упаривают досуха и получают 320 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-метанол-уксусная кислота (5:4:1). Выделенные 150 мг продукта хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-метанол-вода (5:5:2), а затем смесью хлористый метилен-метанол-гидроокись аммония (5:5:1). Полученный чистый целевой продукт лиофилизируют. Rf 0,35 (бутанол-уксусная кислота-вода, 4:2:2).
Пример 11. 2-Амино-6-(диметилами- но)-2-этинил-4-метиленгептандиовая кислота..
Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино}-6-(диметилами но)-4-метилен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептандиовой кислоты.
Охлаждают до 0°С 1,44 г 7-этил-1-мети- лового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино - 4-метилен-6-(трифторметилсульфонил)-(ок- си)-2- 2-{триметилсилил)-этинил -гептандио- вой кислоты. В 40 мл ТГФ барботируют 5 мин диметиламин, перемешивают 30 мин при 0°С, упаривают, обрабатывают хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натрия, концентрируют досуха и получают 1,2 г сырого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат, (6:4). Выход 440 мг, Rf 0,33.
Стадия Б: 2-амино-6-(диметиламино)-2- этинил-4-метиленгептандиовая кислота.
Прибавляют 108 мг фторида калия к 400 мг полученного на стадии А продукта, творенного в 15 мл ДМФА. и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, обрабатывают хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и выпаривают. Получают 330 мг промежуточного продукта, 300 мг которого растворяют в 10 мл этанола, прибавляют 1,7 мл 2 н. едкого натра, перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Отгоняют растворитель, обрабатывают остаток 4 мл бн. едкого натра и перемешивают 4 ч при 9jO°C. Нейтрализуют смолой Дауэкс 50W Х8 в течение 1 ч. Фильтруют, промывают водой, 0,5 н. гидроокисью аммония. Получают 260 мг сырого продукта, который хроматографи
руют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (9:1, 87:2 и 7:3). Вновь обрабатывают смолой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония, обрабатывают 10 мл воды и лиол- филиэируют. Получают 135мг целевого продукта, Rf 0,25 (этанол-гидроокись аммония, 8:2).
Пример 12. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4-метилен-6-(метиламино)- гептандиовая кислота.
Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -6-(метиламино)-4 -метилен-2- 2-(триметилеилил)-этинил -геп- тандиовой кислоты.
Прибавляют 1.4 мл метиламина в 8,06 мл этанольном растворе в раствор, содержащий 0,96 г 7-эт.ил-1-метилового эфира 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5-(т- рифторметилсульфонил)-окси -2- 2-{тримети- лсилил}-этинил -гептандиовой кислоты а 25 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при комнат- ной температуре. Выпаривают, обрабатывают остаток хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натрия, сушат и концентрируют досуха. Получают 770 мг продукта, который хроматографиру- ют элюируя смесью хлористый метилен-эти- лацетат (6:4), Выход 530 мг, Rf 0,15.
Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино -6-{ме тиламино)-4-метиленгептандиовой кисло- ты.
Действуют, как на стадии Б в примере 9, используя 850 мг продукта, полученного,- как и на стадии А, в 30 мл ДМФА и 260 мг фторида калия. Получают 620 мг целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - этила- цетат, 5:5).
Стадия В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино}-4-метилен-5-(метиламинЬ)-геп тандиовая кислота.
Действуют, как на стадии В в примере 9, используя 200 мг полученного на стадии Б продукта в 15 мл этанола и 0,9 мл 2н едкого натра. Получают 156 мг целевого продукта, Rf 0,3 (этанол - гидроокись аммо- ния, 8:2).
Пример 13. 2-Амино-6-(метиламино)- З-этинил-4-метиленгептандиовая кислота.
При 90°С нагревают 3 ч раствор, содержащий 320 мг продукта, полученного, как в примере 12, в 35 мл 6 н. едкого натра. Промывают 12 н. соляной кислотой до рН 3. Обрабатывают смолой Доуэ.кс 50W Х8, промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония. Собирают 220 мг продукта, который хроматографируют элюируя смесью этанол - гидроокись аммония (95:5, 90:10 и 85:15). После обработки Амберлитом
0
5
15 промывают водой и элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония, лиофилиэируют и получают 53 мг чистого целевого продукта, Rf 0,2 (этанол - гидроокись аммония, 85:15).
Пример 14. Готовят таблетки, содержащие 50 мг действующего начала и 250 мг носителя., лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния и готовят желатиновые капсулы, содержащие 100 мг целевого продукта.
Антибактериальную активность определяют способом диффузии в среде Давис Мингиоли с добавкой 1% агара в чашках Петри при 48 С после обсеменения 5 105 микробов/мл. Прививки из прекультуры в 24 ч в, бульоне Давис Мингиоли. После отверждения агара водные растворы изучаемых продуктов вводят в лунки (9 мм) и определяют диаметр области торможения после инкубации в течение 24 ч при 37°С. Результаты, полученные при дозе испытуемого соединения 100 мг/л, приведены в таблице.
Формула изобретения
Способ получения ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты общей формулы I
СНг NCJ
у I A
Чгч/чсоон
где X и X - водород, С1-С4-алкил, фенил-Ci- Gj-алкил;
Y - С1 С4-алкилг при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С2 Сб-алкенил или Са-Се-алкинил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие диэфира 6-(алкансульфо- нил)-оксипроизводного 2-амино-4-метилен- гептандиовой кислоты общей формулы II
СНгО$ОгА1К
УУ СООА1К AIK OOC KHX
где Alk и Alk - низший алкил;
Atk L низший алкил, при необходимости замещенный несколькими фторами;
Y - 2-(три(низший алкил)-силилапкинил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами;
Х- низший алкоксикарбонил или Ci-C4- ацил,
с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействие указанного эфира с амином общей формулы III
HNX X.
где X (имеет указанное значение;
х - С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил,
0
5
и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом щелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипения непосредственно после обработки амином или после гидрирования в случае использования азида щелочного металла, и полученные соединения, где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию для получения соединения формулы I, где Y -алкенил или алкил.
| I.Med | |||
| Chem. | |||
| Пневматический водоподъемный аппарат-двигатель | 1917 |
|
SU1986A1 |
| ПОДВИЖНАЯ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНАЯ КРЕСТОВИНА | 1923 |
|
SU1023A1 |
