Изобретение относится к способу получения новых производных дибензоциклогептена,которые могут найти примене.ние в фармацевтической промышлейности В органической химии широко известен способ восстановления карбонильных соединений гидразингидратом. ИсполЕ зование известного способа при менительно к производным 10,11-дигид- ро-5,10-имино 5н}-дибензо а, d цикло гвптен-11-она позволило получить новые производные дибензоциклогептена, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Предлагается способ П получения производных дибензоци слогептена, рацеми ческих или оптически активных, общей формулы где R - водород или R ; R - низший алкип, который может быть замещен гидроксилом, низший алкенил или низший алкинип, или группа (CHj )„ COCHj, где n - О или 1,группа СООХ, где X - алкип, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или замещенный фенипом; R - аралкил, содержащий от 7 до 8 атомов углерода, ацил производный от органической карбоновой кислоты, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или R - груВпау (снр„«.-ыС/, где п,- целое число от 1 до 6j X водород ипи алкип, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, ипи R - группа CH.-pl де Х2 - алкил, содержащий от 1 до 6 томов углерода; и R - одинаковый или различные, воород, атом галогена, алкип, содержаий от 1 до 6 атомов углерода, апкокип, включающий от 1 до 6 атомов углерода, трифторметип, яиалкипаминогруппа, алк шьныв радикалы которой содержат от 1 до 6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что, 10,11 -аигидро-5,1П-имтоо 5Н дибензо а,й айклогептен-11 он общей формулы где R и имеют указанные выше зна R водород ИЛИ R и R - низший алкил, который может быть замещен гидроксилом, аралкйл, содержащий 7 или 8 атомов углерода, аминоалкил (СН,),.У , имеют указанные выше зна MetvHfl, подвергают босстанотвяенгао гндразингидратом в среде этилеигликоля с последующим действием основного агента, например гидрата окиси щелочног о feraллa, полученный целевой продукт об щей формулы ( J ), где RS-R выделяют в ёийе 6снования или соли минерапькой или органической ки(:у1оты, И1и, когда , в виде соли четвертичного аммо нййвогй основаИий. - Под низшим алкилом в приводимых выше формулах ион имеют линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а под НИЗШИМ алкёншом и низшим, алкиййИом - этиленовые или ацетиленовые радикалы, содержащие от 2 до б атомов углерош, которые могут В1и1ючать атом галогена. Под ацилом подразумевают остаток органической карбоновой кислоты, содер жащий от i до 6 атомов углерода, Целевой продукт может быть получен в виде соли с минеральными кислотами например соляной или серкой, или с органическимн низкомолекулярными карбон&вь Мй кислотами, например уксусной, пропионовой, фумаровой, винной и бензи- Четвертичные соли аммония - это со ли, полученные алкширо&анием при помоши сложного или галогенида йизщего алкила. Энергичным восстановителей служит, гиДразиНгидрат ,в присутствии гид|эооки си щелочного металла, по способу Киж- нера-Вольфа. Можно также употреблять смешанный гидрид щелочного металла в присутствии галогенида алюминия или можно предварительно превратить кетон в:этилентиокеталь и затем это производное восстановить водородом в присутст ВИИ никеля Ренея. Исходные d6 -10,11-дигидро-5,10 нмино 5Н дибензо а, d циклогептен- 1-сны общей формулы ( И ) могут быть . получены бромированием .в пятое поло- , жение Ю-бром-Ю, 1-дигидро 5Н ди6eH3o a,d ииклопентеН 11-юиов, а обра-i зуюшиеся 5ДО Дибром-10Д1-дигидро„ 5 Н дибензо а, d J циклогептен- 1-оны подвергают действию соответствующего амина, Приготовление исходных соединений. А. dB 10-Oкcи-lO,ll-дигидpo-5,10.-имино дибензо а, (ЗД-Циклогептен-11-он и dE - мино-10,11-дигидро-5,10-иминo 5H дибeнзo a,d циклогептен-11-ои. Эти исходные продукты получают кон- денсацией 5-бром-10,11 Дигидро 5н1ди6eH3o a,dJ циклогептен-10,11-диона с аммиакрм. К 200 мл аммиака при -40 С прибавляют 8 г 5-бpoм-lO,ll-дигидpo |5H дибензо а, сЛциклогептеН-1О,11-диона и перемешивают 1 ч при -40°С, после чего аммиаке, отгоняют. К остатку прибавляют 150 мл хлористого метилена, затем фильтруют и уцаршают в вакууме. Маслянистый otiVaTOK хроматографируют на силикагеле (элюент- этилацетат:метаНОЛ, 9:1). Получают 10 оксипроизводное с выходом 60% и 10-аминопроизводное с выходом 4О%. 10-Окстроизводное перекристаллизоэтилацетата и получают чисвывают из продукт, Т.Ш1. 214 С.. Найдено, %: С 75,6; Н 4,6; N6,2. Вычислено, %: С 75,3; Н 4,67; N5,90. Температура плавления 10-аминопроизводного после перекристаллизации из эфира 171°G. Найдено, %: С 76,3; Н 4,9; N11,7. , Вычислено, %: С 76,25; Н 5,12; N 11,86. Приведенные. выше исходные соединения получают также конденсацией 5-бром-10,11-дигидро 5 и дибензо а, d j ииклогептвн-1О,11- 1ИОна с аммиаком в тет- . parидрофуране.
5
а)lOO МГ 5-бром-.10,11-гДигидро-f5H AH6eH3o(a,d j циклогептен-ЮД - -диена растворяют в 60 мл тётрагидрофурана при комнатной температуре и через раствор барботируют в течение 7 ч аммиак. Затем реакционную смесь упари вают досуха в вакууме, к остатку приливают 5 мл хлористого метштена, фильтруют и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют эфир, отсасывают и сушат. Получают 78 мг 10-аминопроизводного, идентичного полученному ранее.
б)100.мг 10-аминопроизводного растворяют в 1,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, подщелачи-. вают аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают во;дой, сушат над сульфатом магниш и упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют эфир, отфильтровывают и сушат. Получают 90 мг Ю-оксипроизводного, т.пл. 212с.,
Кроме того, указанные выше исходные соединения подучают конденсацией 5-бром-.1О,11-дигидро 5Н дибензо а,:1 циклогепген- 10Д1-диона с аммиаком и гидролизом.
к 250 мл аммиака при 4О°С прибавляют 1О г Б-бром-ЮД 1-дигидро- 5H дибeнзo a,d циклагептеи-10,11-диона и перемешивают 1 ч. Аммиак от; гоняют, к остатку прибавляют 100 мл 5Н раствора соляной кислоты и выдерживают при 60-65с в течение 30 мин, охлаждают, подщелачивают прибавлением 110 мл гидрата окиси аммония и экстраггфуют хлористым меТиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 7,4 г 1О-оксипроизводного с т.пл. 214°С.
Б. dE -Цис-11-окси-1О,11-дигидро-5,0-иминo 5H дибeнзo a,d J циклогептен.
К суспензии 16 г алюмогидрида лития в 400 мл диоксана при 10°С прибавляют 8 г de -1О-окси-10,11-дигидро,10-имино 5Н дибензо а,с циклопентен-11-она. Реакционную смесь кипятят в течение 3 дней, прибавляют 8 г алюмогидрида лития и кипятят еще 48 ч. После охлаждения прибавляют 700 мл тетрагйдрофурана, 150 мл изопропанола, 50 мл воды и 250 мл концентрированной соляной кислоты. Затем отгоняют тетрагндрофуран и диоксан, прибавляют
17О4б
1 л хлористого метилена, содержашего 2О% метанола, подщелачивают раствором едкого натра, Экстрагируют хлористым метиленом, включающим 20% метанола,
5 промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Оставшееся масло растворяют ё хлористом ме илетге и промывают 2 и, раствором соляной кислоты. Кислые промывные воды . шелачивагот раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элю ент-хлороформ:метанол, 92,5:7,5), перекристаллизовывают из хлористого метилена и получают d2 -цис-11-окс1ь -10,11-/Д1П идро-5,10-имино 5Н дибен3o| a,d циклогептен, т,пл. 2OO°G, а затем 210°С.
Найдено, %: С 80,3; Н 5,7; N 6,6.
Вьпислено, %: С 80,69; Н 5,87;
6,27.
25
В. ,11-Дигидра-5,1б-имино- 5Н дибeнзo a,d J циклогептен-11-он,
К суспензии 5,4 rd -цис-И-окси-10,11-дигидро 5,10-имино 5Н дибен3o a,d} циклогептена в 80 мл хлороформа
30 прибавляют 2,7 г активной двуокиси марганца, перемешивают 7 ч, а затем прибавляют 2,7 г двуокиси марганца, после чего через каждые 15 ч добавляют по 2,7 г двуокиси марганца. Общее вре35мя перемешивания 96 ч. Осадок отфильтровывают, промывают трижды 2н.раство ром соляной кислоты и водой. Промывные оды подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Экстракт
40 промывают водой, сушат и упаривают до суха. Остаток хроматографируют на сили. кагеле (элюент-хлороформ гметанол 9:1) и после кристаллизации из эфира получа, ют продукт с т.пл. 10О С.
Этот же продукт можно получить следующим образом.
Смесь 1,5 г d6 -цис-11-окси-1О,11-дигидpo-5|10-иминo 5Hlдибeнзo a,d 3-циклогептена, 6О мл бензола и 3 г кремниевокислого серебра кипятят 45 мин, затем прибавляют еще 1,5 г кремииевокислого серебра и кипятят 1 ч, после чего фильтруют в горячем состоящий и осадок промывают хлористым метиленом. Фильтрат обрабатывают 2 н. раствором соляной кислоты. Кислый раствор подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт суигат над сулы} том магния и упаривают. Осадок хроматографируют на силикагепе (элк ент-зслороформ:метанол, 95:5) и получают 780 мг dE -10, 11-Д1.тидро 6,10-т.1кно 5Н дибензо а,3 циклогептен-11-она, г.пл. . Г, dE-12-Meт нt-.10,Ц-дигидpo 5ДO-иминo 5H дибeнзo a, d Зииклогептен-И-он. 5 г 10,11-дигвдро 5Н дибензо а,б1-циклогепген-11-она растворяют в 60 мл четыреххлористого углерода, охлаждают до , прибавляют раствор 1,34 мл брома в 10 мл четыреххлористого угле- рода и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нерастворимое вещество, упаривают досуха в вакууме и получают 6,6 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией из метанола. По лучают 1О-бром-10,11-дигидро 5Н дибензо а, d j цшслогептен-11-он, т.пл. 82С. 300 мг полученного монобромированного производного растворяют в 9 мл чётыреххлористого углерода, затем озсла дают до , прибавляют при освещении 0,22 мл брома в 4 мл четыреххлористо го углерода и перемешивают в течение 7 ч, повышая температуру до 5ОС. Избыток брома удаляют струей и получают раствор 5,1О-дибром-10,11-аигидро 5 Н дибензо fa, d J циклогептен-11-она. К приготовленному выше раствору ди бромированного производного приливают 1 мл метиламина в хлористом метилене (титр: 31 г/л) и перемешивают ЗО мин затем прибавляют 25 мл воды, -экстра- гйрукэт хлористым метиленом, органичес кий слой промьтают водой, сушат сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-бензол: этиловый эфир уксусной кислоты, 7:3). Получают 22О мг d8-12-MeTHn-10,ll-aKrHapo-5 j Ю-имино знЗдибеНзо а, d 1 циклогептен-И-она, т.пл. . Пример 1. dC -10,11-Дигидро-5,10-имино б Н дибензо а, d j цшшогептен. Смесь 1,55 г дЕ-1О,11-Дигидро-5,lO-иминo 5H дибeнзofa,dlциклoгeптен-11-она, 15 мл этиленгпикопя и О,7 мл гидразингидрата нагревают в течение 1 ч при 100°С, затем прибавляют 1/25 г едкого кали и нагреванзт 2 ч 30. мин при С. Далее реакционную смесь охлаждают, выливают в .воду, экстрагируют эфиром, промывают во дои, сушат сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют 5 мл эфира, отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. 4 г полученного продукта растворяют в 120 мл эфира при нагревании, фильтруют, концентрируют до 20 мл, дают выкристаллизоваться в течение одной ночи при комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром и сушат. Получа-ют 3 г Й6-10,11-дигидро- 5,10-имино 5Н дибензо а,й циклогептена, т.пл. 12ОС. Найдено, %: С 87,1; Н 6,3; Ss 13 Вычислено, %: С 86,92; Н 6,32; N6,76. ,11-Дигидро-5, 1О-ИМИНО 5Н aH6eH3o a,d циклогептен можно также получить, как в п. Б, но вместо хроматографии остатка последний сначала переКристаллизовывают из эфира. Получают 1,2 г сырца, который плавится при 155-180 С, состоящего из dE-lO,-гДигидро-5,1О-имино 5Н дибензо а,сЗ .циклогептана и соогвегствующего цис- -11-оксипроизводного. Эту смесь хроматографируют на силикагеле {элюент-ослороформ:метанол, 92,5:7,5). После перекристаллизации из эфира получают продукт с т.пл. . Пример 2. dE-8-Xлop-12-метил 10,11-дигидро-5,10-имино15Н jдибензо а,3 1циклогептен и его фумарат. В атмосфере азота смешивают 3,35 г dC -8-ХЛОР-12-метил-10,11-Дигидро-5, 1О-ИМИНО (5Н дибензо {Q,d I циклагептен-11-она, 35 мл этиленгликоля и 1,3 мл гидразингидрата, смесь нагревают 1 ч 15 мин при и прибавляют к ней 2,55 г едкого кали. Затем реакционную смесь нагревают 2 ч при 175 С, охлаждают, прибавляют 100 мл воды, экстрагируют хлористым Метиленом, промывают водой, сушат сернокислым магнием и упари1вают досуха в вакууме. Получают 3,5 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле. Элюируют смесью хлороформ-метанол (9:1) и получают 2,35 г dE -8-хлор-12-мётил-1О,11-дигидро-5,10-имино- 5Н дибензо а, о цшшогептена. К раствору последнего в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты приливают раствор 1 г фумаровой кислоты в 20 мл метанола, затем концентрируют в вакууме и дают кристаллизоваться. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат в вакууме. ПолучаютЗДг фумарата dB-8-хлор-12-метил-10, 11-дигйдро-5, lO-HMirao sн дибензо а,йО циклогептена, который перекристалли-. зовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 2,55 г фумарата, т.пл. 14Q-150°C. Найдено, %: С 64,3; И 4,9; Cg 9,5; Ы 3,8. С оН дСгМОд. Вычислено, %: С 64,60; Н 4,88; Ct 9,54; N3,77. Исходный d&-8-xлop-12 мeтил-10, 11-дигвдро-5,10-имш1о 5Н дибензо а,в1 циклогепген-11-oli (т.пл. ) по-, пучают из 8-хлор-1О,11-дигидрс.5Н дибензо а, циклогептен-11-она так же, как в п. Г. Пример 3. вЕ-12-Метип-10, 11-дигидро-5,1Ь-имино 5Н дибензоСа,Д цйклогептен. Смесь 5 г с16-12-метиа-10,11-дигидро-5,10-имино 5Н дибензо а логептен-11-она, 50 мл этиленгликоля и 2 мл гидразингидрата выдерживают 1,5 ч при 100-1О5°С, прибавляют 3,75 г твердого едкого кали и выдерживают 3 ч 165 -170с. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (эдюент-хлоро- формгметанол, 95:5), продукт растворяют в 4О мл пентана при нагревании, фильтруют, упаривают до 10 мл и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровыва- ЮТ; промывают охлажденным пентаном и сушат. После догголнительной перекристаллизации из пентана получают 2,5 г сЗЕ-12-метил-1О,11-дигидро-5,10-иминo 5H дибeнзo a,d J цнклогептёна, г.пл. 78°С. Найдено, %: С 87,1; Н 6,7; N6,6. С. Вычислено, %: С 86,84; Н 6,83; N 6.33. Пример 4. Йодметилат dt-12 -метил-10,11-дигидро-5,10-им ино 5 Н дибeнзo a,d циклогептена. 2,2 г 12-метил-1О,11-Дигидро-5,10 -иминo 5H дибeнзo a,d J циклогептена растворяют в 30 мл эфира в атмосфере азота, прибавляют 1 мл йодистого метила в 5 мл эфира и перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем приливают ешеО,5 кш йодистого метила и перемешивают при комнатной температу.ре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. После перекристаллизации из метанола получают 2,05 г йодметилата d -12-метил-10,11-дигидро-5,10-ииино- 5H дибeнзo a,d циклогептана. Из маточника получают еще 0,26 г продукта. Соединение имеет т.пл. 305-306°С. Найдено, %: С 56,0; Н 4,9; N 3,9; а 34,7. .. Вьпшслено, %: С 56,21; Н 4,99; N 3,85; D 34,94. Формула изобретенияСпособ полу1ения производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, общей формулы где R - водород или R - низший алкил, который может быть замешен гидроксилом, низший алхеНИЛ или низший алкинил, или группа (СН2)„СОСН, где пгО или 1, группа СООХ, ,где X - алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или замещенный фенилом; R аралкид, содержащий от 7 до 8 атомов углерода, ацип, производный от органической карбоновой кислоты, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или { - группа (а п-Г-, где п - целое число от 1 до 6; Х водород или , содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R - группа СИ, - РС 2 где X - алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; R и R одинаковые или различные, водород, ато:-« галогена, алкил, содержащий ог 1 до 6 атомов углерода, алкоксил, включающий ог 1 до 6 атомов углерода, трйфторметин, диалкиламиногруппа, алкильиые радикалы которой содержат от 1 да б атомов углерода, оти их солей, отличающийся тем, что 10, 11-дигидро-5,10-имино 5Н дибензо а.Л цикпогептен-11 он общей формулы Bl(fl) где R и Rg имеют указанные выше значения;г I-. т-, « R - водород или «и I - низший алкил, который можег быть замешен гидр 6 4 содержащий 7 или 8 оксилом, аралкил, аминоалкил томов углерода, где п и X, имеют указанные выше значений, подвергают восстановленто гидразингиаратом в среде этиленгликоля и последующим действием основного агента, например гидрата окиси щелочного металла, полученный целевой продухст общей формулы (I ), где выделяют в виде основания или соли минеральной или органической кислоты, ипи, когда R -R i в виде соли четвертичного аммониевого основания. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгегол, Методы эксперимента в органической химии. М,, имия, 1968, с. 81.
