Способ получения производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот Советский патент 1989 года по МПК C07D249/14 A61K31/4196 A61P1/04 

(21)3787351/23-04

(22)07.09.84

(31)3145/83

(32)09.09.83

(33)HU

(46) 15.05.89. Бюл. 18

(71)Эдьт Дьерьсерведьесети, Дьяр (HU)

(72)Йожеф Райтер и Петер Крайчи (HU)

(53)547.491.07(088.8)

(56)Европейский патент № 28483, кл. С 07 D 249/14, опублик. 1981.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ- ГИДРОАРИЛОКСИАЖКПАМИНО-1,2-4-ТРКА- ЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ

(57)Изобретение касается производных диарилоксиалкиламино-1,2,4-триа- зола, в частности получения соединений общей ф-лы

,R,N-CHr d :Hi)rNH4J«N-o(NH1)«N-CH,

где R,R2N - цикл пиперидина или пир- ролидина, или их фармакологически

1

Изобретение относится к усовершенствованным способам получения производных дигидроарилоксиалкиламино- -1,2,4-триазола общей формулы

Rl

iC

H3C-N-N ЖШ-, Ъоедщ-Ч JJ-Ш,

где R( и R вместе с азотом образуют пиперидиновый или пирро- лидиновый цикл,

приемлемых солей, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Н2. Цель - повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут восстановлением эквивалентным количеством натрия соответствующего арилоксиами- на при температуре от -83 до -33 С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарил- оксиалкиламина с помощью дистилляции, Затем активный изомер обрабатывают N-цианоиминодитиокарбаминовой кислотой при 20-12С°С в среде растворите- . ля (иэопропанола,ди-н-пропилового эфира, хлороформа, бензола, ацетонит рила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного изомера и обработкой 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидразина при 20-117°С в среде н-бутанола. При этом, полученный продукт переводят в соль обработкой нужной кислотой. Эти условия обеспечивают увеличение выхода до 93,3% с чистотой до 90%.

или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гис- тамина-К2.

Цель изобретения,- увеличение выхода и повышение качества целевых продуктов за счет осуществления восстановления арильного ядра арилокси- амина общей формулы

(Л

Јь

00

о vj

О5 J

см

ч

А

NCH2 0(

значения

где R и R имеют указанные

металлическим натрием в

ке при температуре

отделения полугенного дигидроарилоксиалкиламина общей формулы

жидком аммиа- от -83 до -33 С,

-ч.. т„,

(III)

-NCH2 (

и

где R,

П

и К„

имеют указанные значения

неактивного изомера и обработки диметиповым эфиром N-цианиминодитиокар™ баминовой кислоты при 20-120 С в сре14807674

фильтровывают и шесть раз промывают диэтиловым эфиром по 100 мл. Эфирные растворы объединяют и упаривают при с пониженном давлении. Остаток подвергают фракционированной вакуумной дистилляции. Получают 18,6 г продукта с т.кип, 162-168°С (1 мм рт.ст), который состоит из смеси 4:1 целевого соединения и 3-ЦЗ-(1-пирролидинил- метил)-,4-циклогексадиенил -окси - -1-пропанамина. Изомерную смесь при пониженном давлении (1 мм рт.ст) подвергают фракционированной дистилляции. Полученный продукт с т.пл. 166-168 С содержит более 90% целевого соединения. Выход 73,9%.

В. Процесс ведут аналогично приме10

15

ру IA, за исключением того, что применяют металлический натрий в количестве 4,4 г (0,19 моль).

де растворителя, такого как изопропи- ловый спирт, ди-п-пропиловый эфир, 20 хлороформ,, бензол, ацетонитрил, диме- тилформамид, и последующей обработки соединения общей формулы

Hi

NCHn

R,

где R,

н N-CSN (IV) -e(CH2)jN-c-scH3

и R,

. 2 имеют указанные значения после освобождения от остатка неактивного изомера путем кристаллизации 1-1,5-кратным молярным избытком ме- тилгидразина при 20-117°С.

Пример 1. Получение (1 пирролидинилметил)-194-циклогек- садиенил -окси 1-пропиламина.

Аа К 19,9 г (0,085 моль) 3- (1- пирролидинилметил)-фенокси -1-пропил амина добавляют 19,8 г (0,425 моль) этанола, после чего в раствор кон- лансируют 500 мл газообразного аммиака Реакционную смесь охлаждают в бане ацетон-сухой лед до -85 С и добавляют 10,00 г (0,425 моль) металлического натрия порциями так, чтобы вторую и дальнейшие порции добавляли только после полного обесцвечивания раствора. После добавления 1 г натрия реакцию продолжают при -33 С

без охлаждающей бани. После добавления последней порции натрия голубая окраска реакционной смеси остается на 2,5-3 ч. После окончательного исчезновения окраски реакционную смесь нагревают в течение 30 мин до кипения. Добавлением 29,7 г (0,555 моль) хлористого аммония отгоняют аммиак и остаток растворяют в 400 мл диэти- лового эфира. Неорганическую соль от0

5

0

35

Q

45

50

55

ру IA, за исключением того, что применяют металлический натрий в количестве 4,4 г (0,19 моль).

После повторной дистилляции получают 15,1 г целевого продукта с т.пл. 165-167°С. Выход 67,6%.

П р и м е р 2. По лучение метилового эфира Ы-циано-N -Јз- 5-(1-пирролидинилметил) -1,4-циклогексадиенил - окси1-пропилкарбамимид-отиокислоты.

А.. 9 г (0,038 моль) полученного по примеру 1 3- Г 5-1-пирролидинилметил)- ,4-циклогексадкенил -оксич- -1-пропиламина растворяю при комнатной температуре в 10 мл изопропанола„ К полученному раствору добавляют 5.5 г (0,038 моль) диметилового эфира N- цианоиминодитиокарбаминовой кислоты. Реакция начинается при комнатной температуре с образованием меркаптана. Реакционную смесь 0,5 г выдерживают и 0,5 ч нагревают до кипения и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный сотового типа остаток при подогревании растворяют в 40 мл ацето- нитрила. Раствор охлаждают, высадив- пптеся кристаллы отфильтровывают и промывают с цетонитрилом. Получают 1,1 г целевого соединения с т. пл. П7-119°С. После сгущения маточника получают 11,5 г целевого соединения. Rf 0,45 (на силикагеле 60 пластин; растворитель:смесь этилацетат - пири дин-вода-уксусная кислота 60:20:11:6).

В. Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют 40 мл ди-н-пропилового эфира и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 5ч, Получают 11,4 г продукта сотового типа, RI - 0,44 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав). Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению.

C.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют хлороформ и реакционную смесь нагревают

до кипения в течение 4,5 ч, R 0,45 (при применении описанного в примере 2А растворителя). Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению.

D.Процесс ведут аналогично примефильтровывпют и промывают ацетонитри- лом. Получают 0,8 г метилового эфира М-циано-ы -3- (3-( 1-пирролидинилме- тил) -1 ,4-циклогексадиенил1.оксиЦ -пропилкарбамиминотиокислоты, т.пл. 116- 118°С. После упаривания маточника получают 9,2 г продукта сотового типа, R, 0,46 (растворитель имеет укаэан- Ю ный в примере 2А состав). Продукт идентичен соединению, полученному по прикеру 2А.

ПримерЗ. Получение 1-метил- N (1-пирролидинилметил)-1,4ру 2А, за исключением того, что в ка- 15 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- честве растворителя применяют 100 млтриазол-3,5-диамина.

20

25

бензола и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 10 мин. Получают 1 1,3 г идентичного полученному по примеру 2А соединению продукта, Rr 0,45 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав).

E.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют

40 мл ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч. Получают 11,5 г продукта, идентичного получаемому по примеру 2А соединению, R, 0,44 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав),

F.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют 40 мл 35 ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч. Получают 11,5 г продукта, идентичного полученному по примеру 2А соединению, RI 0,44 (растворитель имеет 40 указанный в примере 2А состав), Выход практически количественный.

G.9 г (0,038 моль) (1-пирро- лидинилметил)- f4-циклогексадиенил - окси|-1-пропиламина растворяют при комнатной температуре в 10 мл диме- тилформамида. К полученному раствору добавляют 5,5 г (0,038 моль) димети- лового эфира М цианои1$инодитиокарба- миновой кислоты. Реакционную смесь отстаивают при 120°С в течение 5 ч, охлаждают, выливают в 100 мл воды и четырежды экстрагируют 30 мл хлороформа Хлороформенные фазы объединяA.9 г (0,027 моль) полученного по примерам 2A-2G метилового эфира Р1-циано-и -3- 5-(1-пирродилинметил)- -1,4-циклогексадиенилЗ окси}-пропил- карбамиминотиокислоты растворяют при комнатной температуре в 200 мл н-бу- танола. К раствору добавляют 1,24 г (0,02 моль) метилгидразина. Реак ция начинается сразу же с образованием меркаптана. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют

30 при пониженном давлении. Сотового типа остаток выливают в смесь 20 мл циклогексана и 5 мл ацетонитрила. Смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают аце- тонитрилом, Получают 7,5 г целевого соединения, выход 83,8%, т.пл. 81- 84°Се Сырой продукт перекристалли- зовывают из 60 мл смеси этилацетат циклогексан (1;4), Получают 6,8 г целевого соединения с выходом 76% и т.пл. 86-87°С.

B.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, за исключением того, что в качестве растворителя применяют ди45 н-пропиловый эфир. После перекристаллизации получают 5,4 г (60,3%) целевого соединения. Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединению, т.пл. 86-87°С.

C.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, эа исключением того, что в качестве растворителя применяют бензол. После перекристаллизации получают 5,1 г целевого соединения, вы50

ют, сушат над безводным сульфатом маг-55 ход 57%, т.пл.85-88 С. Продукт идеи- ния и отфильтровывают. Остаток раст-тичен полученному по примеру ЗА соеворяют в 35 мл ацетонитрила при по-динению.

догреве. Полученный раствор охлажда-D. Процесс ведут аналогично приме07676

фильтровывпют и промывают ацетонитри- лом. Получают 0,8 г метилового эфира М-циано-ы -3- (3-( 1-пирролидинилме- тил) -1 ,4-циклогексадиенил1.оксиЦ -пропилкарбамиминотиокислоты, т.пл. 116- 118°С. После упаривания маточника получают 9,2 г продукта сотового типа, R, 0,46 (растворитель имеет укаэан- Ю ный в примере 2А состав). Продукт идентичен соединению, полученному по прикеру 2А.

ПримерЗ. Получение 1-метил- N (1-пирролидинилметил)-1,415 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- триазол-3,5-диамина.

5 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- триазол-3,5-диамина.

0

5

5 0

A.9 г (0,027 моль) полученного по примерам 2A-2G метилового эфира Р1-циано-и -3- 5-(1-пирродилинметил)- -1,4-циклогексадиенилЗ окси}-пропил- карбамиминотиокислоты растворяют при комнатной температуре в 200 мл н-бу- танола. К раствору добавляют 1,24 г (0,02 моль) метилгидразина. Реак ция начинается сразу же с образованием меркаптана. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют

0 при пониженном давлении. Сотового типа остаток выливают в смесь 20 мл циклогексана и 5 мл ацетонитрила. Смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают аце- тонитрилом, Получают 7,5 г целевого соединения, выход 83,8%, т.пл. 81- 84°Се Сырой продукт перекристалли- зовывают из 60 мл смеси этилацетат циклогексан (1;4), Получают 6,8 г целевого соединения с выходом 76% и т.пл. 86-87°С.

B.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, за исключением того, что в качестве растворителя применяют ди5 н-пропиловый эфир. После перекристаллизации получают 5,4 г (60,3%) целевого соединения. Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединению, т.пл. 86-87°С.

C.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, эа исключением того, что в качестве растворителя применяют бензол. После перекристаллизации получают 5,1 г целевого соединения, вы0

Изобретение касается производных диарилоксиалкиламино-1,2,4-триазола ,в частности, получения соединений общей формулы R₁ R₂N-CH₂- @ -O-(CH₂)₃-NH-C=N-C(NH₂)=-N-CH₃, где R₁R₂N - цикл пиперидина или пирролидина, или их фармакологически приемлемых солей, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Н₂. Цель - повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут востановлением эквивалентным количеством натрия соответствующего арилоксиамина при (-83)-(-33)°С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарилоксиалкиламина с помощью дистилляции. Затем активный изомер обрабатывают N-цианоиминодитиокарбаминовой кислотой при 20-120°С в среде растворителя (изопропанола, дин-пропилового эфира, хлороформа, бензола, ацетонитрила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного изомера и обработкой 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидразина при 20-117°С в среде н-бутанола. При этом полученный продукт переводят в соль обработкой нужной кислотой. Эти условия обеспечивают увеличение выхода до 93,3% с чистотой до 90%.

ют, выпавшие в осадок кристаллы отру ЗА,.за исключением того, что применяют 1,86 г (0,041 моль) метилгид- разина„ После перекристаллизации получают 6,6 г целевого соединения, выход 73,9%р т пл. 85-87°С. Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединениюа

П р и м е р 4, Получение -(1-липеридинилметил)-,4-циклогек- садиенда-fj - оксиЧ -1 -пропиламина.

4р62 г (0,1 моль) этанола добавляют к 5S97 г (0,02 моль) (1- пиперидинилметил) -1 -фенокси -1 -пропиламина ч в полученном растворе конденсируют 200 мл аммиака-. Смесь с помощью бани ацетон - сухой лед охлаждают до- ч75 С и добавляют пор-: циями 2„1 т (0,105 моль) измельчен- ного металлического натрия так, что вторую и последующие порции добавляют лишь тогдае когда окраска раствора полностью исчезает

После добавления около 055 г натрия голубая окраска реакционной смеси остается на 2,5-3 ч. После окончательного обесцвечивания раствора реакционную смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и добавляют 6,89 г (0,13 моль) хлористого аммония. Аммиак отгоняют9 остаток растворяют в 200 мл диэтилового эфира, неорганическую соль отфильтровывают и шесть раз промьшают по эфира Эфирные растворы объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают фракционированному вакуумному процессу дестилляции Получают 4S85 г продук- тя (т,кип, 130 135°С при 0,3ммрт.ст),

10

15

20

25

30

35

с образованием метилмеркаптана, ционную смесь нагревают до - кип в течение 2 ч и затем упаривают лый твердый остаток суспендирую небольшом, количестве эфира и отф ровывают. Получают 3,9 г целево единения, выход 93,3%, т.пл.90После перекристаллизации из изоп нола продукт плавится при 95-97

Примерб. Получение 1-м N -3- 1 5-(1-пиперидинилметил)-1 шклогексадианил -окси|-пропил I- -1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамина,

1,74 г ( 0,005 моль) метилово эфира N 4HaHo-N -3)Ј5-(1-пиперид метил)- ,4-циклогексадианшт -окс пропилкарбамидотиокислоты раств в 5 мл бутанола, после чего к р ру добавляют 0,62 г (0,054 мол метилгидразина, Реакция начинае сразу же с образованием меркапт Через 20 мин реакционную смесь вают до кипения и выдерживают п этой температуре в течение 20 м Реакционную смесь охлаждают, ра ритель удаляют при пониженном д нии и остаток растворяют в небо количестве смеси (4{1) циклогек этилацетат Раствор охлаждают, шие в осадок кристаллыефильтрую лучают 1,5 г целевого продукта, ход 86,2%, т.пл, 100-103°С. Пос перекристаллизации из смеси 4: циклогексан - этилацетат продук вится при 105-106 С.

Фумарат 1-метил-К -/Зт (1 перидинилметил)-,4-циклодиенил сиЯ-пропил/-1Н-1,2,4-триаэол-3,

чоторый состоит из смеси (4:1) целе- 40 диамина плавится при 116-120 С.

вого соединения и изомерного -(1 пиперидинилметил)-1,4-циклогекса- диенил -окси|-1-пропиламина Изомерную смесь при мм рт„ств подвергают повторной фракционированной дис- 45 тилляции„ Кипящая при 133-135 С фракция содержит более 90% целевого соединения. Выход 78,0%,

Пример5. Получение метилового эфира N-циано-З- ГГ5-(1-пипериди- сп . .i-Iзи

нилме тил)-1э 4 циклогекнсадиенил|-окси1-пропилкарбамидотиокислоты.

3,0 г полученного по примеру 4 чистого (l-пиперидинилметил)- -1р4-циклогексадиенил -оксиТ-1-про- 55 пиламина растворяют в 30 мл диэтило вого эфира и добавляют 1,75 г (09012 моль) диметилового эфира N- цианоиминоцитиокарбаминовой кислоты

Таким образом, предлагаемый соб позволяет получать соедине формулы (j) с общим выходом 56

ормула изобрете

1 Способ получения произво дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4 зола общей формулы

Rl

H3C-N N

Ч /ЧхЧ° I i

иснг о(сн2)

Л2 R, и R,

N 2 вместе с атомом азо

где «. i « г

разуют пиперидиновый или пиррол

новый цикл,

или их фармацевтически пригодны

лей присоединения кислот, включ

восстановление производных арил

0

5

0

5

0

5

с образованием метилмеркаптана, Реакционную смесь нагревают до - кипения в течение 2 ч и затем упаривают. Белый твердый остаток суспендируют в небольшом, количестве эфира и отфильтровывают. Получают 3,9 г целевого соединения, выход 93,3%, т.пл.9095 С. После перекристаллизации из изопропа- нола продукт плавится при 95-97 С,

Примерб. Получение 1-метил- N -3- 1 5-(1-пиперидинилметил)-1,4- шклогексадианил -окси|-пропил I- -1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамина,

1,74 г ( 0,005 моль) метилового эфира N 4HaHo-N -3)Ј5-(1-пиперидинил- метил)- ,4-циклогексадианшт -окси|- пропилкарбамидотиокислоты растворяют в 5 мл бутанола, после чего к раствору добавляют 0,62 г (0,054 моль) метилгидразина, Реакция начинается сразу же с образованием меркаптана. Через 20 мин реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в небольшом количестве смеси (4{1) циклогексан- этилацетат Раствор охлаждают, выпавшие в осадок кристаллыефильтруют. Получают 1,5 г целевого продукта, выход 86,2%, т.пл, 100-103°С. После перекристаллизации из смеси 4:1 циклогексан - этилацетат продукт вится при 105-106 С.

Фумарат 1-метил-К -/Зт (1-пи- перидинилметил)-,4-циклодиенил -ок- сиЯ-пропил/-1Н-1,2,4-триаэол-3,50 диамина плавится при 116-120 С.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения формулы (j) с общим выходом 56%.

ормула изобретения

1 Способ получения производных дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4-триа- зола общей формулы

Rl

H3C-N N

Ч /ЧхЧ° I i

иснг о(сн2)

Л2 R, и R,

N 2 вместе с атомом азота обгде «. i « г

разуют пиперидиновый или пирролидиновый цикл,

или их фармацевтически пригодных со«-.

лей присоединения кислот, включающий

восстановление производных арилоксиалкиламина натрием в жидком аммиаке в присутствии спирта-,; о тличаю- щ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода и повышения качества целевых продуктов, арилоксиамин общей фо рмулы

R XX NCH2 0(О%Ш2

нг

где R, и R2 имеют указанные значения, восстанавливают эквивалентным количеством натрия при температуре от -83 до -33°С, полученный дигидроарилоксиалкиламин общей формулы

где R, и Каимеют указанные значения, отделяют от неактивного изомера дистилляцией, затем обрабатывают диметиловым эфиром N-цианоимннодитиокарба миновой кислоты при 20-120 С в среде растворителя, такого как изопропило- вый спирт, ди-н-пропиловый эфир, хлороформ, бензол, ацетонитрил, диметил- формамид, полученное соединение общей формулы

RI

К,

ъ:сн

н

b(CH2)jN-C-SCH3

где R, и R имеют указанные значения, освобождают от остатка неактивного изомера кристаллизацией к обрабатывают 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидраяина при 20-117 С в н-бутаноле, полученное целевое соединение в случае необходимости переводят в соль обработкой соответствующей кислотой.