Способ получения производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров Советский патент 1983 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P29/00 

группу -NsCRgR. где R водород или низший алкил, R-y - низший алкил, фенил, или ди{низший)алкиламинофеНИЛ,

или их .фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров.

Способ заключается в том, что соединение формулы

(П)

или его таутомерные формы, или оптически активные изомеры,

где пунктирные линии - возможная

дополнительная связь;

R. -Rj имеют.указанные значения;

L - галоген, гидроксильная, или

п-толуолсульфонилоксиаминовая группа,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

мулы III проводят обычно в присутствии кислотрсвязующих веществ, в качестве которых используют преимущественно карбонаты щелочных металлов (карбонат калия или натрия),

гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат калия или натрия), соли слабых органических кислот со щелочными металлами (например, ацетат натрия) или избыток

исходного соединения формулы 111. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, В качестве реакционной среды находят особое применение ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, или эфир, например этилацетат, спирты, например метанол или этанол или диметилформамид, Реакцию можно проводить в интервале 0-200°С, предпочтительно при комнатной температуре, однако можно также проводить при .нагревании или в точке кипения реакционной смеси,

В качестве промежуточного продукта в реакции возникает,вероятно, соединение общей формулы

HjN-NC

оп;

где R и Ry имеют указанные значения Целевой продукт выделяют или омыляют полученный сложный эфир, или полученную кислоту подвергают последую1пему превращению в сЬответствую111ИЙ сложный эфир, амид или гидразид, или проводят последующее бензоилирование полученного х:оединения формулы I, где R - водород, или проводят последующее взаимодействие полученного соединения формулы I, где IL и Rg - атомы водорода, с соединением общей формулы ОяС RgR7 где R.. и R имеют указанные значения.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей (физиологически переносимых солей, гидратов, стереоизомеров, оптически Активных и пространственных изомеров и тауто,меров соединений общей формулы I). . Низшие алкилы, а также низшая алкоксигруппа - это нормальные или разветвленные алифатические, насыщенные группы углеводородов с 1-6, преимущественно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, и-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и т.д. Низшая алканоилгруппа - кислотный остаток алканкарбоновых кислот с 1-6, преимущественно 1-4 атомами углерода, например формил-, ацетил-, пропионил-, бутирилгруппа.

Вэаимодействие соединения обией формулы II с соединением общей фор.7 я ,

где R связь, обозначенная пунктирной линией, имеют указанные значения, содержащееся в реакционной смеси, которое при воздействии

кислорода воздуха при комнатной температуре или нагревании, в. результате которого происходит окисление, превращается в соединение формулы I. Если используют исходное вещество

общей формулы II, в котором L - гидроксил, то реакцию целесообразно проводить в присутствии связывающего воду вещества, например дициклогексилкарбодиимида.

Соединения общей формулы I можно выделять известным способом из реакционной смеси. Во многих случаях соединение.общей формулы I осаждают из реакционной смеси в виде его солей или гидратоЕ, которые можно

отделить с помощью фильтрации или , центрофугирования. Если реакцию проводят вводнойсреде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подходящим органическим растворителеМ, например 6eH3onoMj хлороформом, простым эфиром, и выделяют, упаривая органический экстракт. Если реакцию проводят в среде органического растворителя, то соеди1 ение

общей формулы I выделяют благодаря удалению растворителя. Полученные Соединения общей формулы I можно очистить их перекристаллизацией или хроматографическим способом. Полученное соединение общей формулы I можно по желанию перевести в другое соединение общей формулы , произведя превращения в группах R и/или , которые осуществляют известным способом- при обычных для такого вида реакций условиях. Карбоксильную группу, стоящую в качестве заместителя R или R можно этерифицировать известным, способе до алкоксикарбонил-арилокс карбонил- или аралкилоксикарбонилгруппы. Этерификация может происхо.дить, например, благодаря превращен с соответствующим спиртом или фенолом в присутствии кислого катализатора или обработкой диазоалканом, например диазометаном, диазоэтаном. Карбоксил соответствующего произ водного можно декарбоксилировать,-на гревая его, причем возникает соответствующее производное, содержащее на Месте карбоксильной группы водород. Декарбоксилированиё целесообразно проводить в присутствии кислоты, например фосфорной. Содержащее карбоксильную группу производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином в гамещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через а тивный сложный эфир, например актив ный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. . Эфирную группу, содержащуюся в качестве заместителя Rj или R соот ветственно,, можно подвергнуть взаим действию при нагревании с избытком соответствующего спирта. Сложный эфир общей формулы I кислой или щелочной обработкой можно превратитьсоответствующую карбоновую кислоту общей формулы I. Щелочной гидролиз проводят нагреванием с гидроокисью щелоч ного металла в водной или спир товой среде, из образукяцейся соли щелочного металла кислоту высвобождают благодаря подкислению. При гид ролизе с минеральными кислотами получсшзт непосредственно свободную карбоновую кислоту. Сложный эфир общей формулы I пу тем реакции с аммиаком в водно-спир товой среде может быть превращен в соответствующий амид кислоты формулы I обработкой гидразином, в необходимом случае зеилещённым (нарример гидразином, метил- или фенилгидразином) в соответствующий гидра 3ид общей формулы I. Соединения общей формулы 1, содержащие водород в качестве R, ,путем бензошшрования могут быть превращены в соответствующие соединения общей формулы I, содержащие в качестве заместит.елей R бензоильную группу. Ацилирование проводится известным уже образом соответствующей кислотой или ее реакционноспособными производными. Соединение общей формулы I, содержащее в качестве Яд -.и R водород, можно благодаря конденсации с альдегидом переводить в соответствующее соединение общей формулы 1, содержащее вместо группу общей формулы , Реакцию конденсации проводят в среде инертного растворителя (например, бензола, толуола) при .нагревании или кстлиатной температуре. Образующуюся в результате реакции воду можно удалить, используя метод азеотропной дистил- . ляции или связывающие воду вещества. В качестве альдегида можно применять например ацетальдегид или бензальдегид. Из соединений общей формулы 1 можно образовать с физиологически переносимыми кислотами соли, например гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, малеаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, лак-таты, фумараты, цитраты и т.д. Из соединений общей формулы I, содержащих карбоксил или сульфокислоту, можно образовать с физиологически переносимыми основаниями соли, например соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соли, а также соли, образованные с органическими аллинами, такие; как соли триэтиламина, этаноламина и т.д. Соединения общей формулы I можно известным способом выделить из солей, образованшлх ими с кислотами или щелочами. Из основных соединений общей формулы I можно благодаря взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами образовать соединения аддитивные. Солеобразование проводят известным способом вводя орот-тветствующее соединение общей формулы I вместе с используемой в эквивалентном крличестве или в избытке кислотой в инертный орга нический растворитель. Соединения общей формулы I, содержащие кислые Группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть взаимодействию с основанием (например, гидроокисью щелочного, щелочноземельного металла, органическими аминами) в соли, образуемые с основанием, Те соединения общей формулы 1, которые содержат в качестве R отличные от водорода заместители, ют центр асимметрии и могут сущест вовать в качестве оптически активных соединений или рацемата. Оптически активные соединения общей фор мулы I могут, например, получать ис пользуя оптически активные исходные вещества или разделяя рацематное соединейие общей формулы I на его оптически активные антиподы. Это можно осуществить известным способо Соединения общей формулы 1, содержа щие карбоксильные группы, можно, например, разделить на,оптические изо меры, подвергая взаимодействую рацема с оптически активным основанием, например, с трео 1-(п-нитрофенил)-2-аминопропан-1,3-диолом. Члены образующейся пары диастереоизометри ческих солей отделяют друг от друга на основе их различающихся физических свойств и отделенные друг от др га оптические антиподы общей формулы 1 высвобождают из соли обработкой сильнь1м основанием. Соединения общей формулы I обнаруживают многие фармакологические действия: они являются противовоспа лительными, болеутолящими, антиатеросклеротическими, снижают агрегацию тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систе1иу, обладают транквилизирующим, р;с/ -антагонистическим, антибактериальным, противогрибковым, а также противоязвенным действием. Поэтому соединения общей формулы I применимы в ветеринарии и медицине. Особо ценно их действие против аллергии и астмы Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодейс9Бия антигенов и антител, проявляются в различных органах и тканях. В качестве средства против астмы распространен динатрийхромогликат (1,3-1 бис- { 2 карбоксихромон-б-ил-окси)-2-оксипр пан, интал R), который не принимают орально, а используют лишь в виде ингаляций при применении сложных вспомогательных средств. Соединения общей формулы I как при оральном или внутривенном введении, так и в виде ингаляций дают положительные результаты при лечении аллергических симптомов. Действенность соединений формулы 1 была- доказана с помощью стандартных тестов, служащих для определения антиаллергического действия. Тесты проводили на крысах. Результаты приведены в таблице, Применение 1 А-теста, /JM/кг ,при внутривенном введении дало следующие ре 3 уль таты: 9 (2-Карбоксифенил}-гидразоноу-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидйн-3-карбоновая кислота0,48 9-Г(4-Этоксифенил)-гидразоно -б-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo (1 , 2 -а ) пиримидин- -3-карбоновая кислота 1,0 9- р4-Хлорфенил) -гидразрно -6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 , 2 -а) пиримидин- 3-карбоновая кислота 0,53 9-(3-Пиридилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота 0,54 Из приведенных данных видно, что соединения формулы I действенны также при оральном использовании. При внутривенном введении соединения формулы Д также более действенны, чем известные контрольные соединения, Токсичность предлагаемых соединений незначительна, определена на крысах и мышах и при l-Dr-Q 500 мг/кг перорально. Соединения общей формулы I можно использовать в фармации в форме препаратов, содержащих активное вещество, а также твердые или жидкие, неорганические или органические аещвства-носители. Препараты изготовляют обычным при производстве лекарственных средств способом. Содержание активного вещеСтва в препарате может изменяться в широких пределах и лежит в интервале 0,00590%. Ежедневная доза в пересчете на активное вещество может изменяться в широких пределах и зависит от возраста, веса и состояния больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего активного вещества. При оральном применении ежедневная доза составляет 0,015-15 мг/кг, в то время, как при внутривенном введении и ингаляции ежедневная доза, разделенная на несколько частичных доз, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг. Эти данные носят ориентировочный характер; в отдельных случаях и в зависимости от предписаний врача могут отклоняться в сторону увеличения или уменьи1ения дозы.л Пример 1. 6,3г(0,02 моль) этилового эфира 9-бром-6-метил-4-(1Ксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо {,2-а)пиримлдин-3-карбоновой кислоты растворяю.т в 30 мл бсзнодного этанола и добавляют к раствору 4 , 3 t-ui (0,044 моль) фенилгидразина. После 4-часового кипячения отгоняют при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляют 30 мл воды и 15 мл хлороформа, затем при перемешивании -добавлением 10%-ного водного раствора соляной кислоты устанав ливают рН водной фазы равньгм 2-3. Органическую фазу отделяют, водную фазу- дважды экстрагируют 15 мл хлороформа. Очищенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остается масло красного цвета, которое выкристалли зовывают из двух-, трехкратного количества этанола. Получают 5,3 г (68,6%) продукта, плавится при 86-81 С. Соединение кристаллизуют с 1 мол этанола. Этанол удаляют сушкой при 9Q-iQO°C в .вакууме над фосфорным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло ты плавится при 138-139 с, П р и Ме р 2. 2,5 г (0,01 моль этилового эфира 9-окси-6-метил-4-ок со-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты раство ряют в 7,5 мл безводного этанола, к раствору добсшляют 1,2 мл (0,12 моль) фенил1гидразина. После получасового кипячения реакционную смесь можно охладить Осаждаются кристаллы оранжевого цвета. Их выхо 3,5 г (90,6%), т.пл. 86-87 С. Соединение выкристаллизовывают с 1 мол этанола, который можно удалить сушкой при 90-100 С в вакууме над фос форным ангидридом. Высушенный этило вый эфир 9-(фенилгидразоно)-6-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8-тетрагидро-4Н-пири до(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты плавится при 133-139 С и не имеет различия в температуре точки плавления продукта, получаемого в примере 1. Аналогичным образом получают сле дующие соединения. Этиловый эфир-б-метил-9-(м-метил фенилгидра,зоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрс5-4Н-пиридо (1 ,2 -а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 159leO CoЭтиловый эфир 9-(и-хлорфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 177178°С, Этиловый эфир 6-метил-9-(и-метил фенилгидразоно)-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2 - а) пиримид1 н-3-карбоновой кислоты, т.пл. 147149 С. Этиловый эфир 9-(2,6-дихлорфенил гидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -3-карбоновой кислоты, т.пл. 153154 С. - Этиловый эфир 6-метил-9-(о-метилфенилгидраэрно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. . Этиловый эфир 6-метил-9-(3,4-метилендиоксифенилгидразоно)-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 172-173 С. Этиловый эфир 6-метил-8-(О-нитрофенилгидразоно)-4-оксо-6 i7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 190192С. Этиловый эфир б-метил-9-(и-нитрофенилгидразоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино(1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 218219С. Этиловый эфир 9-LЯ -(амрносульфонил ) фенилгиот)азоноЗ -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2iO-213 C. 9- (У1-Брс 1фенилгидразоно)-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрнгидро-4Н-пиридо (1 ,2-а ),ПИримидин-3-карбонов ую кислоту, т.пл. 250-252С. 9-(о-Карбокснфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тбтраг.идро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 266-268 С. 9- (у1-Хлорфвнилгидразоно)-:6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 262-264 С. 6-Метил-9-(о-метилфенилгидразоно) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири- . до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 221-223 С. 6-Метил-9- (2,6-диметилфенилгидразоно)-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пнримидин-3-карбОновую кислоту, т.пл. 192-193 С. 6-Метил-9-(2,4,5-триметилфенилгидраэоно)-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидРО-4Н-П5РИДО (1 ,2-а) пиримидйн-З карбОновую кислоту, т.пл. 224-226. 6-Метил-9-(2,4,6-триметилфенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 195-197 С. б-Метил-9-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-гетрагидро-4Н-пиридо(1 , 2-а) -пиримйди 3-карбоновую кислоту, т.пл. 257-258 С. 6-Метил-4-оксо-9-(И-сульфофенилгидразоно)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-кар6оновую кислоту, т.пл. выше . 9-(И-ЭтокЬифенилгидразоно),-б-метш1-4-оксо-А 7 8/9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а Ъиримидин-3-карбоновую кислоту,т.пл. 218-219 С. (-)-9-Фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 258-259С. (f) -9-Фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл, 255-256 0. 9-Фенилгидраэоно-7-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетраридро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 255-25б С. 9-(2-Фторфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Ч-пирид (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 21б-217с. 6-Метил-9- (2 ,4-дихлорфенилгидраз но)-4-оксо-б,7,8,5-тетрагидро-4Н-пйридоС1,2-а)пиримидин-3-карбонову кислоту, т.пл. 242-244 0. б-Метил-9-(3,4-дихлорфенилгидраэоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2 -а )пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 248-250 С. 9-(2-Оксифенилгидразоно)-6-мётил-4 -оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-;(1 , 2-а ) пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 252-254«С. 6-Метил-9-(3-нитрофенилгидразоно -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кис лоту, т.пл. 268-270 С., 6-Метил-9- (2-нитрофенилгидразоно -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоиовую.кис лоту, т.пл. 270-274®С. 9-(З-Хлорфенилгидразоно)-б-метил -4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(i,2-а)пиримидин-3-карб6новую кис лоту, т.пл, 263-265С. 9--(4-Йодфенилгидразоно7-б-мётил-4-оксо-б ,7,8, 9.-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-246 0, 6-Метил-9-(1-нафтилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо{1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т.пл. 240-242 0. 9-(4-Карбоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую .кислоту, т.пл. 280-281 0, б-Метил-9-(2-метил-б-хлорфенилгидраэоно),-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 ,2-а)пиримидин-3-карб новую кислоту, т.пл. 205-207 0. б-Метнд-9-(3-метилфенилгидразоно ,-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кис лоту, т.пл, 242-244 0. (Трифторметил)-фенилгидразоноЗ б-метил-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетраг ро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карб новую кислоту, т.пл. 2б8-2б90. (Трифторметил)-фенилгидразо нб -б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагид ро-4Н-пиридо(1,2-a)пиpимидин-3-кapбoнoвyю кислоту, т.пл. 273-274°О. 9-(2,б-Диэтилфенилгидразоно)-б -метил-4-оксо-б,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пйpидo( 1 ,2-й)пиримидин-3-карбоно-вую кислоту, т.пл. 1бО-1630. 9-(4-Фторфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1 ,2-а)пиридин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 246-248 0. б-Метил-9- (4-1у1етилфенилгидразоно) -4-оксо-б ,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту/ т.пл. 242-244 0.: 9- (4-Оксифенилгидраэоно) -б-метил 4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 240-242 0, 9- (2, бт-Дихлорфенилгидразоно) -6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл, 230-232°О. Гидрат-б-метил-9-(3,4-метилендиоксифенилгидразоно)-4-оксо-б/7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2262270, 9- (4,-Ацетилфенилгидразоно) -б-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 245-2470. б-Метил-9-(2-метоксифенилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 21б-2180. б-Метил-9- (4-метоксифенилгидра-зоно)-4-оксо-б,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo(l , 2-a)пиpимидин-3-кapбo нoвyю кислоту, т.пл. 212-214С. 9- (4-Бром-2-хлорфенилгидразоно) -. -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 ,2-a)пиpи /IИДИн-3 кapбo нoвyю кислоту, т.пл. 245-247 0. Этиловый эфир 7-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-п1сридо (1 ,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 1б5-1670, Этиловый эфир 8-метил-9-фенилгидразоно-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидрО -4Н-пиридо( 1 ,2-а)пиримидин--3-карбоновой кислоты, т.пл. 108-110о. 9-Фенилгидразоно-2,б-диметил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид, т.пл. 235-237 0.: Этил-9-фенилгидразоно-б-метил- -4-оксо-б ,7, 8,9-тетрагидро-4И-пирйдо(1,2-а)пиримидин-3-ил-ацетат, т.пл. 100-102 С. 9-Фенилгидразоно-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-а) пиримидин-3-ил-уксусную кислоту, т.пл. 1бО:1б20. . 9-фёнилгндраэоно-б-метил-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пириМИДИН-4-ОН, т.пл. 1бЗ-1б50. Этилойый эфир ЕЭ-(фенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б ,7,8 ,9-тетраг:.1дро74Н-пиридил(1,2-а)пиримидин-3-ил -ИРОПИОНОВОЙ КИСЛОТ., Т.ПЛ. .

9-(фенилгидразояо)-8-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирило(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 234-236 0.

6-Метил-9-{4-нитрофенилгидразоно) -4-ОКСО-6 ,7,8 ,9-гтетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 242-244 С.

Моногидрат 9-(З-карбокси-З-хлорфенилгидраэоно) -6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, Т.ПЛ. 275-276 С.

9-(Фенилгидраэоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-(N-метилкарбоксамид) , Т.ПЛ. 153-154 С.

2-Сб-Метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагцдро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-9--йЛиденгидразоно -бензойную кислоту, Т.ПЛ. 170-172вС.

3- б-Метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-илиденгидраэоноЗ-бензойную кислоту, Т.ПЛ. 260-262 С.

9-(4-Бифенилгидразон)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-{1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 160-162 С,

9- («-Феноксифенилгидразоно) -б-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую Кислоту, Т.ПЛ. 220-222С.

9-(2-Нафтилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 172-174 С.

9- (2|-Карбокси-3-нафтилгидразоно)--б-метил-4 -оксо-б, 7,8,9-тетрагидоо-4Н-пнридо{1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 260-262 С.

9-(4-Этилфенилгидразоно)-6-метил74-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо{1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 208-210 0.

9-{4-Цианофенилгидразоно-б-меГИЛ-4-ОКСО-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пирИдо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 223-225 С.

9- (2- Ацетилфенилгидразоно) -б-ме-, ТИЛ-4--ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 245-246 0.

9- (3-Ацетилфенилгидр азрнр) -6-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагйдро-4Н-пнридо(I,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 238-240 0.

6-Метил-9- (i-трифторметилфёнилгидразоно)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую к ислоту, Т.ПЛ. 238-240 0.

9- (2-Хлорфенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-гй1ридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 2бО-2б2 С.

9-(2-Бромфенилгидразоно)-б-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 265-267 0.

9-(3-Бромфенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 260-262 0.

9-(2-Йодфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 246-248 0.

0 9-(3-Йодфенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-З-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 258-260 0.

9-(З-Карбоксифёнилгидразоно)-б-ме5 тил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1.2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 263-265 0.

9-{2-Этоксифенилгидразоно)-6-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4НQ -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 225-227 С.

9-(3-Этоксифенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую 5 кислоту, Т.ПЛ. 210-211 0.

(+)-9-(4-Этоксифенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 208--209О.

(+)-9-(2-Карбоксифенилгидразоно) -6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, Т.ПЛ. 260-261 0.

()9-(2-Карбоксифенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро5 -4Н-пиридо(1,2-a)пиpимидин-3-кapбoнoэyю кислоту, Т.ПЛ. 2б1-2б2 0.

() -9- (4-Хлорфенилгидразоно) -б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбо0 новую кислоту, т.пл. 255-256 0.

Пример 3. К 780 мл метанола добавляют 80,0 г (0,28 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро2 -г4Н-пиридо( 1 , 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем быстро добавляют к суспензии 15,5 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. Ре: акциониая смесь нагревается и переходит в светлый раствор. Раствор

0 при комнатной температуре перемешивают в течение 2-3 ч, затем отфильтровывают выпавшие кристаллы. Отделенную смесь гидразония растворяют в 400 мл воды и добавлением эквива5 лентного количества гидросульфонат калия высвобождают кислоту. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством и затем сушат. После перекристалли0 зации из 50%-ного водного этанола получают 40,2 г (60,3%) 9-гидраэоно-б-метил-4- ксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пириДо (1,2-а)пиримидин-3-карб6новой кислоты, которая плавится при

5 202-203«0.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 50,84; Н 5,12; ,N 23,72.

Найдено,%: С 50,46; Н 5,30; N 23,68.

Пример 4. К раствору г (12,73 ммоль) этилового эфира 9-бро -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ПИРИДО(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20. мл этанола при перемешивании по каплям добавляют 8 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. Рас;вор при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы отфильт ровывают, промывают небольшим коли,чеством этанола и затем сушат. Посл перекристаллизации из этанола получают 1,6 г (50,2%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо(-1 i 2-а )пиримидин-3-карбогидразида, который плавится при 219220°С.

Пример 5. 10,О г

(34,95 ммоль) 9-брсж4-6-метил-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пириДо(1,2-а пиримидина-3-карбоксамида при нагревании растворяют в 150 мл метанола. К раствору осторожно, при перемешивании, в течение 10 мин прикапывают 20 мл гидразингидрата. Реакционную смесь кипятят 40 мин и затем отгоняют в вакууме метанол. Кристаллы отфильтров,ывают, промывают водой и затем перекристаллизовывают из .воды Получают 3,8 г (46,5%) 9-гидразоноб-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавится при 248250 С.

Элементный анализ.

Рассчиаано,%: С 51,06; Н 5,57; N 29,77.

Найдено,%: С 50,59; Н 5,46; N 29,85.- .

Приме,р 6. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо б,7,8,9ттетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2-а) пиримидин-3-карбоксамида добавляют 0,025 моль п-(N,N-диaмeтилaминo)-бензальдегидгидразона. Смесь при перемешивании кипятят в течение 1-3 ч. Получают 6-метил-9 4-(N ,Н-диметиламино)-бензилйденгидразоно -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид, который плавится при 220-222 С.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 62,28i.H 6,05; N 22,98.

«гг 6 О а

Найдено,%: С 62,12; Н 6,00;

N 22,87.

Пример 7. Работают по описанному в примере 6 способу, однако в качестве производного гидразина используют метилгидразин. Получают 40%-ный выход 6-метил-9-метилгидразно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирдо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавится при 228-230Ci

Элементный анализ,

Расчитано,%: С 53,00; Н 6,06; N 28,09.

С % %0 2

Найдено,%: С 52,57 Н 6,03; N 28,00.

Пример 8. Работают по способу примера 6; однако исходят от 2-капролактамгидразона. Получают 55%-ный Выход 9-(2-азепинилиденгидразона)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9 тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который плавится при 228-2300С.

Элементный анализ.

Рассчитано,%s С 58,16; Н 6,71 N 25,43.

.%02

Найдено,%: С 58,12; Н 6,57;

N 25,41.

Пример 9. К приготовленному с 20 мл метанола раствору 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 , пиримидин-3- сарбоновой кислоты добавляют 0,025 моль метилгидразина. Реакционную смесь при перемешивании кипятят 1-3 ч. Получают 25%-ный выход 6-мвтил-9-метилгидразоно-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 ,2-.а)пиримидин-3-карбоновой кисло,ты, которая плавится при 216-,,218 С,

Элементный анализ.

Рассчитано,%г С 52,79; Н 5,62; N 22,38,

C H H4%02.

Найдено,%: С 51,99; Н 5,49.

N 22,28.

Пример 10. Работают по описанному в примере 9 способу, однако исходят из 8-капролактангидразона. Получают 40%-ный выход9-(2-азепинилиденгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пирнмидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 166-170®С.

Элементный анализ.

Рассчитано,%5 С 57,99; Н 6,38; N 21,13.

C feHlfNg-O

Найдено,%: С 57,82; Н 6,29; N 21,10.

П р и м е р 11.5,7 г ((о,2 моль 9-бром-6-мети.71-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидpo-4H-пиpJ дo{ 1 ,2-а)пиримидик-3-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл безводного этанола и добавляют 4,3 мл 30,044 моль фенилгидразина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при переме 1иивании в течение 4 ч, после чего отфильтровывают образовавйиеся крис таллы и промывают их этанолом. Таки способом получают 4,7 г (75,2%). 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 258-2бОС. После перекристаллизации из диметилформамида темпера тура плавления повышается до 267268°С. Пример 12. Проводят те же операции в той же последовательност что и в примере 11, но используют (-)-9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-8-карбоновую кислоту -45° (сг1, метанол). Таким способом полу чают ( + )-9-(фенилгидразоно )-6-метил -4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирид (1,2-а)пиримидин 3-карбоновую кислоту. Выход 76,0%, т.пл. 256-257С Cd-J|j + 407,5(, диметилформамид). Пример 13. В соответствии с примером 2, но с заменой фенилгид разина,N-аминопиперидином, с выпариванием реакционной смеси в вакууме , растворением остатка в метаноле и прибавлением 0,15 мл .70%-ной по весу хлорной кислоты, с конечным фильтрованием для выделения кристал лов, промываемых метанолом, получаю п ерхлора т 6-метил-9-(1-пипериди ноим но)-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоново кислоты, плавящийся при 167-178 С. Выход составляет 53,7%. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 44,51; Н 5,23; N 13,84; се 8,78. сео4 Найдено;%: С 44,20} Н 5,21; N 13,81; се 8,91. Пример 14, Согласно примеру 2, но заменяя фенилгидразин на 2-гидразинопиридин и перекристаллизовывая сырой продукт из ацетонитрила получают 6-метил-9-(2-пиридилгидразон) -4-окси-6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо( 1 ,2-а-)пиримидин-3-карбокислоту, т.пл. 233-234°С. Выход 66,2%. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 57,50; Н 4,83; N 22,35. С.г H.g NC-OI, Найдено, %: CJ 57,83; Н 4,86; N 22,05. Пример 15. К раствору 0,6 (0,015 моль) гидроокиси натрия в 25 мл воды добавляют 3,4 г (0,01 мол этилового эфира 9-(фенилгидразойо) 6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60 С в течение 4-5 ч. причем все компоненты переходят в раствор. Разбавленной 1:1 водной соляной кислотой устанавливгиот рН раствора равный 2. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Получают 2,1т (86,4%) 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая плавится при 267268 С. Пример 16. В суспензию 34,0 г (0,14 моль) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в. 700 мл безводного этанола при 10-15 С .и перемешивании вводят сухой хлористый водород. После насыщения раствора его оставляют стоять на ночь в холодильном шкафу. На следующий день растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50. мл воды. Раствор нейтрализуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4i100 мл хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из мет.анола. Получают 18,0 г (48,6%) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 , 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 199-200°С. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 54,54; Н 6,10; N 21,20. C-fi Нуб 4 0 Найдено,%: С 53,88; Н 6,20; N 21,10. Пример 17. Суспензию 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-окс6-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты и 20 мл этанола доводят до кипения и по каплям смешивают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразингидрата. После 15-минутного кипения получают раствор, из которого при охлаждении иачи нают выпадать кристаллы. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,0 г (52,8%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида, который плавится при 219-220 с. Элементный анализ. Рассчитано,%: С 47,99; Н 5,64; N 23,58. Cyg, Найдено,%: С 48,43; Н 5,67; N 23,59. Пример 18. К раствору 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидраэоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлороформа добавляют 1,6 мл ,(11,35 моль) триэтиламина и 1,3 мл (11,35 ммоль) бензоилхлорида. Смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и основател1зно встряхивают с 20 мл воды Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа. Объединенные органические фазы суша над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,5 г (53,8%) этилового эфира 9-(бензоилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-« (1 , 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 209-210 с

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 61,96; Н 5,47; N 15,20.

С 9 го 4-°4Найдено,%: С 62,02; Н 5,58;

N 15,61.

Пример 19. К 12 мл диметилсульфоксида добавляют 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию смешивсцот с 1,2 мл (11,88 ммоль) бензальдегида. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 4-6 дней, Причем за это время образуется раствор. Раствор разбавляют 20 мл воды и встряхивают мл бензола. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом на.трия и упаривают при пониженном давлении. Остается масло темного цвета, из которого при добавлении 25 мл диэтилового эфира выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира. Получают 2,0 г (75fO%) продукта. Конечный продукт является смесью изомеров.. Изомеры разделяют методом препаративной тонкослойной хроматографии на пластине со слоем силикагеля ( см, толщина слоя 1,5 мл, силикагель 60 Рр 254366), причем в качестве проявителя используют бензол-метанольную смесь Е соотношении 7:1, а в качестве растворителя - метанолдихлорметановую смесь в соотношении 1:10.

Веществом с наибольшим значением R является этиловый эфир 9-(бензилид енгидразино)-б-метил-4-оксо-6, 7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 0,12 г продукта, плавящегося при 142-144 С.

Элe teнтный анализ.

Рассчитано,%: С 64,77; Н 5,72; N 15,89.

Изо N40%

Найдено,%: С 64,70; Н 5,85; N 15,73.

Веществом с наименьшим значением R{ является этиловый эфир 9-(бензилиденгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 ,2 - а)пиримидин-З-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 0,75 г плавящегося при. 133134С продукта.

Элементный анализ.

Рассчитано,%: С 64,77; Н 5,72; 15,89.

С.рН.

Наадено,%: С 64,43;

Н 5,53; 5 N 15,82.

Пример 20. 7,8 г ( О, О 2 моль; этиловогб эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоQ новой кислоты растворяют в 100 мл этанола. Раствор смешивают с 6,0 мл 98%-ного гидразингидрата и затем два часа кипятят с флегмой. При охлаждении начинают выпадать кристал5 лы. Кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 5,4 г (82,7%) 9-фенилгидразоно-6-метил-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида, который плавится при 205-207®С, Элементный анализ. Рассчитано,%: С 58,89; Н 5,56;

N 25,75.

Н-/0 6 Oi

Найдено,%: С 58,06; Н 5,47j N 25,52.

П ри м е р 21. К раствору 2,15 т (0,036 моль) гидрата окиси калия в 50 мл воды прибавляют 4,3 г (0,012 моль) этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримийин-3-илЗ уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Величину 5 РН раствора устанавливают на уровне 3 при помощи 10%-ного по весу раствора соляной кислоты. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой Получают 2,95 г (75,6%) 9-(фенилгидразоно)-б-меТИЛ-4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-ил}-уксусной кислоты, плавящейся при 161162С.

Пример 22. раствор 2,1 г этилового эфира 9-(4-метилфенилсульфонил)-(оксиимино)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 , 2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты и 1,08 г фекилгидразйна в 40 мл толуола кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадившиеся кристаллы отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и 5 остаток растворяют в 7 мл 30%-ного

(вес/объем) раствора хлористого водорода в метаноле. ОсадившИйся гидрохлорид отфильтровывают, суспендируют в 100 мл воды и величину рН раствора устанавливают на уровне 8 при помощи 20%-ного (вес/объем) раствора карбоната натрия. Осадившаяся маслянистая фаза кристаллизуется при царапании стеклянной палочкой по стенкам сосуда. Получают 1,4 этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ПИРИДО(1,2-а)пиримидин-3-карбоаовой кислоты, кристаллизующегося с 1 моль этанола. Продукт плавится при 80-82 С. Водную фазу встряхивают с хлороформом, раствор сушат и выпаривают для получения дополнительного количества продукта в количестве 3,3 г. После перекристаллизации 1,7 г продукта из 20 мл этилацетата получают этиловый эфир 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оКсо-6,7,8,9-твтрагидро-4Н-пиридо(t,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 137 -Д39С.

Пример 23. 2,2 г (0,01 моль) 9-гидрокси-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл безводного этанола и к полученному раствору добавляют 1,2 мл (О,012 мол фенилгидразина. Реакционную смесь

нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение получаса; выпадающие при атом кристгшлы отфильтровывают и промывают этанолом. Таким способом получают 2,4 г (76%) 5 9-(фенилгидразоно)-6-метйл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо( 1 ) пиримидйн-3-карбоновой кислоты с т.пл. 267-2б8 С (из диме тил формамида).

0 Пример. 24. К 20 мл ацетона прибавляют 0,5 г 9-(фeнилгидpaзинo)-б-мeтил-4-oкco-6,7 ,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидраэила. Реакционную смесь кипя5 тят в течение 3 ч при энергичном перемешиван1;и. После этого смесь охлаждают,- осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. .Получают 0,35 г М -изопропилиден-90 -(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбогидразида, плавящегося при 293-295 С после перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола.

5

Элементный анализ. Рассчитано,%: С 62,29; Н 6,05) N 22,93.

N«OI

Найдено,%: С 62,29; Н 6,14; N 23,10. Формула изобретения Способ получения производных пи|.ридр (1 ,2-а)пиримидина общей форму-1 О где R, - атсяи водорода или низшей алкил; атом водорода или низший алкил J карбоксил, НИЗШИЙ алкоксикарбонил, карбамоил, карбо гидразидогруппа, группа -CONHNsC{CK,,)a или группа r-fCH)w -COORg , где Rg атом водорода или низший сшкил, а W 1,или 2; атом водорода, низший алкил, фенил, возможио замещенный одним или нескольки ми одинаковыми заместителя ми, выбранными из группы, состоящей из атомов галоидов/ низиих алкйлов, нитро карбоксильной, гидроксильной группы, трифторметила сшкокси, сулифокислоты, сульфонамидогруппы, низшего апканоила, фенила, фенокси, циано- илн л1етилеидйоксигруппы}/или нафтил, возможно замещенный карбоксильной груп пой, или бензоил} водород, или Kj и Rf вмест с атомом азота, с которым они соединены, образуют пи перидиновуго группу или группу ССИг), или группу -NsCRgR7f Д® % водород или низший алкил/ R - низший алкил, фенил, илн ди (низший) гшкиламинофенил/или их фармацевтически приемлемых солей, или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение формулы II или его таутомериые формы, или оптически активные изомеры, где пунктирные линии - возможная дополнительная связь; R -Rj имеют указанные значения; L - галоген, гидроксильная или п-толуолсульфонилоксиамйновая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где RI и Rg. имеют указанные значе- ,ния, .... ;. с последующим выделением целевого продукта или омылением полученного сложного эфира, или последующим превращением полученной кислоты в соответстВукяций сложный эфир, амид или гидразид, или последующим бензоилированием полученного соединения формулы I, где Rj|. - водород, с последующим выделением целевых продуктов, или с последу ощим вэаимодейс гвием полученного соединения формулы I, . где R и Ry - атома водорода, с соединением общей формулы) Rf, где RgH R имеют указанные значения, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в -виде фармацевтически приемлемых солей,-или в виде оптически активных изомеров. Источники инфо1Я4ации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химий. М., Химия, 1968, с. 426.