Способ получения 1-(ацилокси)-алкильных четвертичных аммониевых солей Советский патент 1990 года по МПК C07C213/00 C07D213/20 

Описываемое изобретение относится к усовершенстноя.ншому способу полу- ч ени-я 1-(ацнлокси)-апкильных четвертичных аммонионых СОПРИ обшей формулы I

и1

о

+

R2 K-CH-OCK

з U R3 R

С1

де

R«

f

R

R ли R

..

4

3 1483875

Йй - метил;

2-(дифеншшетокси)-этип или 2- (-гидрокси- /-фениле(-цик лопентип-(ацетокси)этил; атом водорода, метил или фенил и

трет-бутип, фенил или мантил, R - этил;

4,4-дифенил 2-бутинилi атом водорода и R - трет-буцелевых продуктов представлены в

табл. 5 о

Т а б л и ц а

Выходы целевых продуктов в зависимости от растворителя

Изобретение относится к азотор- ганическим соединениям, в частности к получению 1-(ацилокси)алкильных четвертичных аммониевых солей общей формулы I: - N - CHR4-0-C(0)Rx х СГ, где a) R4 - R CK3| RJ - 2- -(дифенилметокси)-этил; 2-(о(-гидрок- си-с(Фенил-о(-циклопентилацетокси)| i этил; R4 - Н; СН3; С6И5; R - (CHj),C С6Н$-; 1-адамантил; б) R., RJ, - RJ - 4,4-дифенил-2-бутинил; R Н; R- (СН3)3С; в) ,- 1-пипериди- нил; R.J - 4,4-дифенил-4-гидрокси-2- -бутинил; 4-фенил-4-циклопентил-4-гид- .рокси-2-бутинил; R4 - Н; Т - (CH3)5fy г) NR4RaRj - 1-пири,чинил; R4 - К; CHj,; CeK5; R (CKj)3C; C6H5, которые являются биологически активными соединениями, обладающими пролонгировании действием, и могут найти применение в медицине. Цель - расгшрение ассортимента, повыпение выхода целевых продз-кгов и упрощение процесса. Синтез ведут реакцией соответствующих хлорангчдридов кислот с аминами и альдегидами общих Ф-л II, III, IV: |RC(0)C1 (II); R4R2R3N (III); 1ЦСК e 0 (IV), в среде безводного органического растворителя (CHClj, CH2Clt) при температуре от -20°С до комнатной Выход, %: т.пл., °С, брутто-ф-ла: 1) 75; 184-185; СМК„С1К03; 2) 83; 143-144, CnHj,plNO, ; 3) 76: 172; C4sHagClN03; 4) 84; 147-150;( СгбКзоСШ)5} ь) 91; 94-97, CWH31C1N05- 6) 80; 154-157; С,,а C1NO.; 7) 80; 200-201; ,; 8) 100; 183 - 184; С„Н«С1да4; 9) 65; 154 - 156; GZTHJ6ClNOa; 10) 70; 161-162; С C H ClNOi; 11) 70; 169-170; Cj6HMC1110,; 12) 50; 166-167; С29Н4еС1КОу; 13) 70; J45 - 147; C H3eCl IOff; 14) 80; 93-97; Указанные условия позволяют повысить выход целевых веществ в 1,7 раза при сокращении времени процесса с нескольким суток до 0,5-1 ч, 5 табл. (Л с 4 оо со оо vj СЛ

или R

R

R

R

или R

тил,

и R образуют вместе с атомом азота пирролидиновый или пиперидинов ый циклы,

-494-диФенил-4-гидрокси 2-бу тинил или 4-фенил-4-цикло- пентил тидрокси 2-бутиящ19

-атом водорода и

-трет-бутил5 . R и R5

месте- с атомом азота р ; образуют пиридиновый цикл,- 11 - атом водорода, метил или-фенил и

R - трет-бу-ил или фенил,; пред-0 ставляк их собой биологичес ки ак -,вные соединения t обладающие пролонгированным действием,

Целью описьюаемого изобретения является увеличение выхода целевык -продуктов, растирание их ассортимента и упрощение процесса,.

Приметы 1-8. Общая методи ка синтеза соединений I-XVI.

-В колбу с раствором соответствую- щего хлорангндрида (0,003 моль) в 2 мл сухого растворителя при охлаждении и без доступа влаги (пропускание сухого инертного газа) постепенно добавляют раствор амина 0903 моль в 3 мл сухого растворителя выдерживают реакционную массу при данной температуре в течение мин, после чего добавляют в ней 09003 моль альдегида в 1 мл растворителя., По достижении в реакционной массе ком четной температуры отгоняют растворитель s заливают остаток еуямм эфиром В случае необходимости продукт кристаллизуют.

В качестве растворителей исполь- яуют хлороформ, хлористый метилен, этиловый спирт9 диметилсульфоксид (ДМСОК ацетонитрил, бензол

Выходы целевых продуктов и их зависимость от природы растворителя показаны в табл. 1 , Характеристики ,

Таким образом, для синтеза целе- вш продуктов наиболее пригодными растворителями являются хлороформ ч хлористый метилен При этом обеспечивается простое их удаление из ре- , акцйонной массы в соответствии с Приведенным примером в вакууме без нагревания,, т,к, они имеют низкую температуру кипения

Использование ацетонитрида нецелесообразно из-за необходимости тшз- тельной и многократной очистки раст- ворителя от непредельных соединений Примеры 9-17 о Выбор температуры взаимодействия хлорангидрида кислоты с амином.

Процесс проводят в условиях примеров 1-8 Исследуют температуру проведения процесса в интервале от -25 до 25вС, Данные по выходу целевого продукта в зависимости от температу- ры представлены в табл. 2.

Таблица 2

30 65

80 30 50 S3 60. 25 100

Таким образом, получение целевых продуктов с высокими выходами требует пониженной температуры, так как промежуточно образующаяся из амина и хлорангидркда ациламмониевая соль нестабильна. Для пиридиниевых производных охлаждение не требуется, так как их ациламмониевме соли значительно устойчивее.

Более глубокое охлаждение от -25 до -30 С необходимо лишь при получении производных формальдегида, который используют в жидком виде (т.кип. CHgO при -20,2вС). Нижний предел ох- лаждения определяется возможной кристаллизацией исходного амина из раствора, как это имеет место, например, для соединения I (табл. 2), что приводит к уменьшению его выхода,

В табл. 3 приведены оптимальные температурные условия получения целевых продуктов описываемым способом.

Таблица 3

Температурные условия получения целевых продуктов

продолжительности выдержки.

Взаимодействие аминов с бенэоил- хлоридом осуществляют в условиях примеров 1-8, меняя продолжительность выдержки перед добавлением альдегида. Результаты приведены в табл. 4.

Таблица 4 Зависимость выхода целевых продуктов от продолжительное.™ первой стадии процесса

25

30

35

40

45

Иэ приведенных данных видно, что при отсутствии выдержки после добавления алифатического амина к хлоран- гидриду и последующем добавлении альдегида выход целевого продукта - низкий. При большем времени выдержки нестойкие промежуточные образующиеся ароматические ациламмониевые соли разрушаются, и выход при добавлении альдегида уменьшается. Для пиридиниевых производных увеличение продолжительности выдержки не сказывается на выходе целевого продукта.

i

Выход остальных целевых продуктов, приведенных в табл. 3, соответствуют оптимальному времени выдержки смеси амин + хлорангидрид кислоты, а именно от 0,5 до 1 ч.

i

Те ЗЕНИКО-Э кономич еск ая эффек тив- ность описываемого способа заключается в увеличении выхода целевых продуктов (нд примере соединения IX - А. в ,7 раза), значительном расширении их ассортимента и упрощении процесса, выражающемся в значительном сокращении его продолжительности (с нескольких суток до 0,5-1 ч).

Характеристика иепивих поойумов евв«й Формул -l-f

.

R8-B-CHO fOR

i«;

Cl

Соединение

Название

.,„Л.

ХлорнстыЧ N-Опяалонл- OKI иетил-№-(4,4-дя4 КИЛ -ГИДрО еи-2-вутиннл)пмррояидиияй

«, И С(СП,)э 1W-5S,l«8,14 СиЯлС11Ю, 8,67

(И)

II

111

IV

Хлористый 2-(Н,Н-ди- Нйтил-Н-пнваяоялох- снметнл)амманио этиловый эфир веязгив- рола

Хлорис ый 2-(Н,Н-дя- метил-Н-веНэонлоке,ЯвТИЯ)-«#Ю1ШОЭТИЯОвый эфир вепзгицрола

Хлористый 2-(Я,К-ди- ме,ия-Н- 1-вен: о- ияоксиэтия )-аммоиио- этяловыЯ афир ваич-

Хлористый 2-(Я,И-ди- мвтня)( ВеИ чо- илохсивенакл) янозтиловьй эфир венэгндрола

Хлористый К -пнвалонло гсиэтмл)пнрипниий

Хлористый Н-(всяю- ИЛОЧСКНРТ ил)-пиря- диннй

Хлористый K-{l-fleii онлоксиэткл)-пирндиннй

Хлористый M-(«f-eeK- эоилоисибеичмл) пи- ридиний

ХяористыЛ Н,К-пнэтил- -Н-пивляо|шокс 1етип- ,4-ди «иил-2- , б утиннл) алцчоннй

Хлористый К-пнва п)- I локскМетил-К-( ил-4 -ц11клопентиа- гидрокси-2 бутн- шиОпипериднчнй

Хлористый 2-(N,H- -димвтшг-Н-пиналои

flOKCjtMCTKn MrtOHHUэтиловы)) эйир С-гиЦ рокси- -«Ьеши| - ик- лопентнлуису и (1 кислоты

ХлористыЛ 2-(Н,Ы-ди- мет ил -К- I -здя-чян тя- ноилоксиие ткл нноэтилолый -эфчр - гкдрок си-Ч -йк1 ннл- / ЦИКЛ0 и МТНЛ КС УСМОЙ

кислоты

XIV ХлоркстыЛ 2-(Н,(4-ш- мвтил-Н бен-чонл кс ч- мсткл)-пмн«ни« -иЛОВЫЙ -хЬнр ef -1 с н и i ш -ef- i и к ло- пвитнлужсугкчй кислоты

VI

VII

пи

IX

XI

ХП

XIII

сн.

СИ,

сн.

гй,

(С.НДПЮ(СН«)« fi ,), UJ-4J.208,12 CMPeCl№j 8,0,3

(СвН,),СПО(СИ,)в Я С.Я,172

S.3S7.W СвИм«Ж, 8,34

О, OI (C.r,)tCHO(Cnf),СИ9 C HS147-SO - .7.9S СМ(ЛС1В(Ьв,07

CM, CHj ,HS C,H,94-7 -7,29 СМНИС1 Ю,7,07

(CH -СИ, C(CH4,IS4-7 -14,40 C, HHClPOtI4.J8

C,HS 200-1 6,0514,63 С,ЬИНС1НО 14,22

- -CH$ Г„Ц,183-S4,20 (CH)5,31 H) С„ Ни ,38 (И)

-(СП,)-С.Ч, С6н,I7J-3 -11,8 ,10,90

C,li, С,Н((С«К,),С11С«С-СЯ4 Я C(Cn,)j 154-0

С,Н,-С - CSC - СН -(СНг,- (C,K, ) 0)1If C(Ctl, )j 161-2

8,0 с„н,,ст« в.оз

7,97 С ЙМС1ИО 7,92

СИ.СП,

СГРС11 ),

п|:

Я )& 169-70 5,12 8,17 Сь , в.ПЗ

tjli, ,

c-rotCH.}, сн с.п/он н м

166-7J.IO 6,80 , 6.70

, 145-7 5,20 7.90 С.„ Н„СНю, 7,85

Таблица 5

Cl

S.3S7.W СвИм«Ж, 8,34

8,0 с„н,,ст« в.оз

7,97 С ЙМС1ИО 7,92

Я )& 169-70 5,12 8,17 Сь , в.ПЗ

166-7J.IO 6,80 , 6.70

, 145-7 5,20 7.90 С.„ Н„СНю, 7,85

ялорисчл г-(г,н-г,

,«п-Я- (I SCHSO лг,- OBIHJTIWI ) -a w«imo- этиловьй эфир «Ј -гид- рои св- Ф««ял- -вк - яоп«ктняу«сусиоЯ

К&ЛОТЫ

I ХгормстыГ 2-(Ч,- иМСТИЛ-Ц 1 НЗОШ-

оэссив пзмл гчк ыиоЭГИЛОВЫЯ ЭФИР « - ПШрэт:г г- -4еннп-/-и вг товталуясуеK0i( BMUTOtW

r-u

1

снч

СйН8 5

Прямбчаянс. А - , t

Формула изобретения

Способ получения -(ацчлокси)-ал- кильных четвертичных аммониевых общей формулы I

+

О

де R4 R

К

А „

ли R

i TJ„

ли R

R Л

RЈ - мегип;

2-(дифени.пметокси)-5тиг1 или 2- (о(--гидрокси-«-фенил Ј-ци,к- лопентилацето кси)-этил; атом водооода, метил или фенил и

трет-бутил, фенил или 1-ада мантил, К 4 - этил;

4,А-дийенил-2 бутинил| атом водорода и трет-бутил, и R образуют вместа с атомом азота пирролидиновый или пи- перидиновьй цикл; 4,4-ди4енлп-4-гидрокси-2 бу- тинил или 4-фекил-Д-циклопей- тил-4-гидрокси-2-бутинил| атом водорода и

трет-бутнл, R и R вместе с атомом азота

R R

ли R

образуют пиридиновый цикл; R - атом водорода, метил или фенил и

ПрОДР ВЧеЬИР TTv.1.5

CHS q,H,155

7,80 С,,НМСНЮ, .

с Ц.593 7

C|.VnTf°« 6R - трет -бутип или фенил, взаимодействием хлоранпщргода карбо- ИОБОЙ кислоты общей формулы II

О

II R CC1

ffc R вьааеуказанкыр значения, с третичным РМИЧОМ общей Формулы III

&I

R - N - R

15

R:

/ s

де R - R имеют выкеукаэанные

значения,

в среде cpi аничестого растворителя в безводной среде с последующим лениек альдегида общей Формулы IV

О

4

где R имеет вышеуказанные значения

отличают и йс ч тем, чго, с целью увеличения выхода, рас- гвдрекия ассортгаента целевьи продуктов и упрощения процесса, взаимодействие исходных реагентов осуществляют путем добавления амина к хлоран гидриду, в качестве растьорнтеля ис- пользуют хлороформ или хлористый ме- тклан и процесс проводят при температуре от 25°С до комнатной.