Способ получения производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида Советский патент 1983 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 A61P35/00 

Изобретение относится к спосо получения новых синтетических пр водных ёшкалоидов родаVines., а но производных 4-дезацил-винксШе кобластин (ВЛБ)-С-3-карбоксигидр общей формулы ОН . --СгНз -К т-с-0-сНз н о ., СНз-0 где Q - NHN 5, , где R - каноил, бензоил, R - атом водоро обладающих противоопухолевыми св Известен спосоо получения ацил ванных гидразинов путем взаимодей вия гидразиногруппы с ангидридом боновой кислоты Cl. Использование известного метод позволяет получать новые производ ные 4-дезацил-ВЛБ-С-З-карбоксигид разида общей формулы I, обладающ ценными фармакологическими свойст вами. Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Цель достигается тем, что ог ласно предлагаемому способу С-3производное 4-дезацетилвинкалейк ластина общей формулы С-О-СНз )CHj-0СНз 8 где Q - NHNHj, вводят во взаимодействие с ангидр дом соответствующей кислоты с пос J fдyющим вьщелением целевого проду та известными методами. Процесс проводят с использован ем предпочтительно уксусного анги рида, ангидрида масляной кислоты или бензойного ангидрида. Исходные соединения - 4-дезацилВЛБ-С-3-карбоксигидрааиды получают по известному методу путем нагревания ВЛБ и гидразина в герметично закрытом сосуде в среде безводного метанола С2. Исходные соединения получают следующим образом. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-З карбоксигидразид. 4-ДезацетилВЛБ нагревают в среде безводного этанола с избытком безводного гидразина в запаянном реак-ционном,сосуде при температуре около примерно 18 ч. Реакционный сосуд охлаждают, вскрывают, содержимое удаляют и летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученный остаток, содержащий 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразид переводят в дихлорметан; дихлорметановый раствор промывают водой, отделяют и высушивают, после чего дихлорметан удаляют выпариванием в вакууме. Полученный остаток растворяют в растворителе - смеси хлороформа с бензолом (1:1) и хроматографируют над силикагелем. Для проявления хроматограммы используют в качестве растворителя для элюирования , смесь бензол-хлороформ-триэтилс1Мин. Начсшьные хроматографические фракции содержат непрореагировавший 4-дезацетилВЛБ. Дальнейшие фракции, как было найдено, содержат 4-дезацетил18 -дескарбометоксиВЛБ-С-5-карбоксигидразид. Следующие фракции (как было найдено по методу тонкослойной хроматографии) содержат 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразид. Их объединяют и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество плавится при 219-220°С с разложением. 4-ДезацетилВЛБ-С-З-карбоксазид. Растворяют 678 мг 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразида в 15 мл безводного метанола. Добавляют около 50 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и полученный раствор охлгиадают примерно до 0°С. Затем добавляют приблизительно 140 мг нитрита натрия и образовавшуюся реакционную смесь перемешивгиот 10 мин, поддерживая температуру около . По мере добавления нитрита натрия раствор приобретает темную, рыжевато-коричневую окраску. Затем реакционную смесь одщелачивают путем добавления холодного 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор трехкратно экстрагируют дихлорметаном. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-З-карбоксамид переходит в дихлорметан. Дихлорметановый раствор 4-дезацетилвиноластин-С-З-карбоксазида обычно применяют без дополнительной очистки

Пример„1. Получение 4-дезацетилВЛБ-С-3 N-ацетилкарбоксигидразида.

300 мг уксусного ангидрида добавляют к раствору 1500 мг 4-деэацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразида в 50 мп йетилёндихлорнда. Реакционную смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре. Затем дихлорметановый . раствор промывают разбавленным водным раствором аммиака и снова водой. Дихлорметановый раствор высушивают и вьшаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок. 4-Дезацетил ВЛБ-С-Зм2-ацетилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики: выход 750 мг М.S:m/e Е810 (М). ИК-спектр: (N-H), 1720 смМСОО), 1670 см-Ч CON)

4-Дезацетил ВЛБ C-3N -дихлорацетилкарбоксигидразид получают аналогичным образом путем замены ангидрида дихлоруксусной кислоты на ангидрид уксусной кислоты.

П РИМ ер 2. Получение . 4-дезацетоксиВЛБ-С-ЗМ -бутирилкарбоксигидразида.

120 мг ангидрида масляной кислоты .добавляют к раствору 768 мг 4-дезацетилВЛБ.-С-3-карбоксигидразида в 50 мл дихлорметана. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют разбавленным водным раствором с1ммиака и экстракт отбрасывают. Оставшийся дихлорметановый раствор высушивают и вьтаривают досуха. Остаток хроматографируют над силикагелем. Дпя отмывки с адсорбента применяют смесь этилацетата с мётанолся (1:1), Фракцию,содержащую (по. данным тонкослойной хроматографии) конечный продукт, объединяют и объединенные фракции выпаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок (128 мг). 4-Дезацетил ВЛБ С-ЗН -бутирилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики М, S: т/е 838(М), 497, 355, 154.

Пример 3. Получение 4-дезацётилВЛБ-С-ЗЫ -бензоилкарбоксигидразида.

К раствору 768 мг 4-дезацетш1ВЛБ-С-3 карбоксигидразида в 50 мл ди шорметана добавляют 240 мг бензоного ангидрида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Сосуд для проведения реакции вскрывают и содержащийся в нем дихлорметановый раствор промывают разбавленным водным раствором аммиака, затем водой для удаления солей бен зойной кислоты. Дихлорметановый

раствор затем высушивают и выпаривают досуха. Аморфный порошок хроматографируют на силикагеле, отмывают с адсорбента смесью этилацетат метанол (1:1), Фракции, содержащие

конечныйпродукт, определенный по тонкослойной хроматограгФ4е(силикагель и смесь этилацетата - метанол (1:1), объединяют и выпаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок (150 мг),

4-ДезацетилВЛБ-С-ЗН бензоилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики: M,S. М, 813, 531, 355, 154, ЯМР-спектр; содержание предложенной структуЕйл новые ароматические протоны при ,3-8,0.

Соединения формулы I оказались активными при ингибировании роста пересаженных опухолей у мыши и/или

при увеличении продолжительности жизни у мышей с инокулированной опухолью. Лекарственный препарат вводят обычно парэнтерально при заданном

уровне дозировки в течение 7-10 дней. Величину опухоли измеряют на 7-й или 11-й день в случае ингибирования роста опухоли. Если имелось в виду продление жизни, то определяют, сверх программы,, короткий промежуток времени жизни у обработанных животных в сравнении с контрольными животными.

В таблице приведены результаты

экспериментальшлх исследований, в ходе которых мышь с пересаженной опухолью обрабатьш;ают соединением формулы I.

Новые производные гидразида формулы I отличаются по противоопухолевому спектру от ВЛБ, вйнкристина и виндезина, а также от С-4, N, Nдиалкилглициловых сложных эфиров ВЛБ.

Противоопухолевые спектры данных соединений различаются между собой.

При этом соединения являются эффективными против определенных опухолей или классов опухолей.

Различие дозировки определяется различием относительной активности

вйнкристина и ВЛБ, а также нового лекарственного препарата при опытах с одной и той же экспериментальной опухолью на мыыах.

Новые производные гидразида формулы Г в качестве средств для лечения новообразований вводят парентерально (применяются изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл соединения формулы I). С лечебной целью соединения вводят в дозе

0,01-1 мг/кг, предпочтительно 0,1 1 мг/кг веса гллекопитакяцего, один. или два раза в неделю или каждые две недели в зависимости от активности и токсичности данного лекарственного препарата.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П ОИЗЁОДНЫХ 4:-ДЕЗАЦЕТИЛ ВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-С-З-КАРБОКСЙГИДРАЗИДА общей формулы f , --. v:,:v :: ш/ .. . - -С,Н чГ СНзО .-я где d , где R - С С-аал- каноил, бензоил; R - водород:, от л ся тем, что С -„З-Производное дезацетилвинкалей,кобластина общей формулы СНзО где - Q-NHNH, вводят во взаюнодействие с ангидО ;рядом соответствующей кислоты с посш ;ледук |цим ввделевием целевого продук,:та. ,, .. ,.,-, сг г 2. Способ по П.1, о т л и ч а ю со :ю щи и с я тем, что в качестве ангидрида кислрты используют уксусный ангидрид, ангидрид масляной кислоты или бензойный ангидрид.