Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 A61P35/00 

I

Изобретение относится к способу получения новых производных 0 -деза- цетилвинкалейкобластин-сз -карбокси- гидразида общей формулы

он

1j,-CzHs

12254902

Указанная цель достигается способом получения новых производных O -деза- цетилвинкалейкобластин-С- -карбоксигид- разида, заключающимся в том, что О - . дезацетилвинкалейкобластин С -карбок- сазид вводят во взаимодействие, с соединением формулы

и

10

-N

где

- С,-Cj,-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтил или этокси- карбонил;

R - атом водорода или метил, если R - С -С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R,

или их солей, обладающих антиканцерогенным действием.

Природные винкаалкалоиды, например виндезин О -дезацетилвинкалейкоблас- тин-с -карбоксамид, обладают выраженным антиканцерогенным действием. Однако они обладают недостаточно высокой активностью против ряда злокачественных опухолей, например остеогенной саркомы Раджуэя и лимфосаркомы Гарднера.

Известна реакция ацилазидов с различными органическими соединениями, имеющими в своем составе достаточно реакционно-способную аминогруппу. Реакция обычно протекает в мягких условиях при комнатной температуре в инертном органическом растворителе и дает высокий выход соответств5т)щих ацилпр ои 3 в одных.

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

ар , С ви

и

-N

где

R - С;|-С -алкил, 2-оксиэтил, 2- ацетоксиэтил или этоксикарбо- нил;

атом водорода или метил, если R С,

тэ

1 о, кил, или атом водорода при других указанных значениях R,

в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с пос.лед; ющим ацетилированием, если R - 2--оксиэтил, и выделяют делевой продукт в свободном виде или в виде соли.

П р и.-м е р 1. Получение О -дезаде- тилвинкалейкобластин-С -карбокси-(Ы - метил)-ги,дразида,

К раствору, содержащему 1 г О -де- зацетилвинкалейкобластин С -карбокса- зида в 150 мл метилендихлорида5 добавляют 20 мл метилгидразина. Сосуд для проведения реакции герметически закры- ваютСзапаивают) и оставляют на 6 ч при комнатной температуре,Дихлорме- тановый раствор экстрагируют несколько раз водой для удаления избытка

метилгидразина. Дихлорметановый раствор высушивают и растворитель упаривают в вакууме. Получают О -дезаце- тилвинкалейкобластин-С -карбокси- (№-метил)-гидразид в виде рыжевато- коричневого аморфного порошка. Целевой продукт имеет следующие физические характеристики: т.с.т/с 782(М ), 441,355,154. ИК- спектр 3450 см ЧМН) , 1715

(-СОРСН,); 1655 шл (-СООШ) .

Пример 2. Получение О -деза- цетилвинкалейкобластин-С -карбокси- (bF , №-диметил)-гидразида

К раствору 1,5 г 0 -дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксазида в дих- лорметане добавляют 20 мм N, N-диме- тилгидразйна. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на 60 ч при комнатной температуре. Полученный раствор упаривают досуха и растворяют в дихлорметане. Дихлорметановый раствор экстрагируют один раз разбавленным водным раствором аммиака

и затем водой- для удаления избытка N, N-диметилгидразина.,Дихлорметано- вый раствор высушивают и упаривают досуха. Полученный порошок хроматог- рафирутот на силикагеле. Целевой продукт элюиругат смесью этилацетат:метанол 1:1. Фракции, содержащие целевой- продукт по данным тонкослойной хроматографии (силикагель, элюированный смесью этилацетат:метанол 1:1, объе-. диняют и упаривают досуха. Получают

0-дезацетилвинкалейкобластин-С -кар- бокси-(№, №-диметил)-гидразид в виде рыжевато-коричневого аморфного порошка. Вход 250 мг. Целевой продукт имеет следующие физические характеристики: т.с.т/е 796(), 737, 455, 355, 154. ИК-спектр: 1715 см- (СОО); 1670 см (CON).

П р и м е р 3. Получение О -деза- цетилвинкалейко6ластин-С -кapбoкcи- №-(2-oкcиэтил) -гидразида.

3 г О-дезацетилвинкалейкобластин- С -карбоксазида растворяют в дихлор- метане и добавляют 15 мл 2-оксиэтил- гидразина. Сосуд для проведения реакции запаивают и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего упаивают и остаток распределяют между лористым метиленом и водой.. Раствор хлористом метилене дважды промыают водой, высушивают и упаривают осуха. Аморфный порошок хроматогра- ируют на силикагеле, целевой проукт элюируют смесью этилацетат:мета иол 1:1. Фракции, содержащие целевой родукт по данным тонкослойной хромат тографии (силикагель, элюированный смесью этилацетат:метанол 1:1, объеиняют и упаривают досуха. Получают

1г целевого продукта в виде рыжева- то-коричневого аморфного порошка.Цеевой продукт имеет следующие физические характеристики: ИК-спектр 1720 см (СОО); 1655 (CON).

Пример 4. Получение О -деза- цетилвинкалейкобластин-С -карбокси- (2-ацетоксиэтил) -гидразида.

162-4 мг o -дезацетилвинкалейкоблас тин -C -кapбoкcи- N2 -(2-оксиэтил) - гидраэида растворяют в 50 мл дихлор- метана. К полученному раствору добавляют 220 мг уксусного ангидрида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной . . температуре. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором гидроокиси аммония и водой. Получен-

-.

ный дихлорметановьш раствор высупш- вают и выпаривают досуха. Аморфный порошок хроматографирхпот на силикагеле в системе этилацетат:метанол 1:1.

5 Фракции, содержагцие целевой продукт по данным тонкослойной хроматографии, объединяют и упаривают досуха. Получают 215 мг рыжевато-коричневого аморфного порошка. Продукт имеет сле10 дующие физические характеристики: М.С. т/е 854 (М), 795, 651, 513, 355, 154.

П р и м е р 5. Получение О -деза- цетштвинка,гтейкобластин-С -карбокси15 (№-этоксикарбонил)-гидразида и его сернокислой соли.

900 мг О -дезацетилвинк1лейкоблас- тин-С- -карбоксазида растворяют в ди- хлорметане. 1 г гидразида этилового

20 эфира угольной кислоты растворяют в дихлорметане и добавляют к полученному раствору. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем ре25 акционн то смесь упаривают досуха и остаток распределяют между дихлорме- таном и водой. Дихлорметановый слой промывают дважды большим количеством воды, высушивают.и упаривают досуха.

30 Получают О -дезацетилвинкалейкоблас- тин-С карбокси-(№-этоксикарбонил)- гидраз ад в в1Хце рыжевато-коричневого аморфного порошка. .Целевой продукт переводят s соответствующую соль серной кислоты путем растворения аморфного порошка в безводном этаноле с последующим доведением рН приблизительно до 4 2%-ным раствором серной кислоты в абсолютном этаноле. Вы.Q делившийся в осадок сульфат отфильтровывают и высушивают. Получают 104мг целевого продукта в виде рыжевато-коричневого порошка.

45 Предлагаемые соединения оказались активными при икгибировании роста пе- .ресах енных опухолей у мышей и/или при увеличении продолжительности жизни у мышей, инокулированных опухолью. Что50 бы показать активность полученных соединений, вводят данный препарат, обычно парентерально, при заданном уровне дозировки в течении 7-10 дней. Величину опухоли измеряют на 3-й

55 или 7-й день в случае ингибирования роста опухоли. При изучении продления жизни сравнивают обработанных животных с контрольными.

35

В таблице приведены результатыНовые соединения отличаются по их

экспериментальных исследований, в хо-противоопухолевому спектру от винкаде которых мьшь с пересаженной оиу-лейкобластина, винкристина и виндехолью обрабатывают предлагаемьпч со-,- зина. €;динением.

ГЛС 0,25-0,5x10 Ток- Токсичная

сичная

Заказ 1971/62 Тираж 379Подписное

ВНИРШИ Государственного комитета СССР

по делам изобретенрэй и открытий 113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород; ул. Проектная, 4

CnocoPi получения производных О-, дезацетилвинкалейкобластин-С -карбоксигидразида общей формулы ОН г-СгНд где q - NH-NRR,; R - С.,-Сг алкил, 2-оксиэтил, 2- ацетоксиэтил или этоксикар- бонил; R - атом водорода или метил, если R - C -Cj-алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, или их солей, отличающий- с я TeMj что 0 -дезацетилвин- калейкобластин-С -карбоксазид вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где R H,N-NRR, С -Сд-алкил, 2-оксиэтил, 2-ацетоксиэтнл или этокси- карбонил; R - атом водорода или меТил, если R - С -С -алкил, или атом водорода при других указанных значениях R, в среде инертного органического растворителя, такого как хлористый метилен, при необходимости с последующим ацетилиро анием, если R - 2-оксиэтил , и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. § (О