(46) 07,05.91. Бюл. Э 17 (21) 4346862/04
.(22) 21.12.87
(71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР
(72) Л.А.Валтина, В.А.Давыдова, Т.Г.Тоястикова, Ю.И.Муринов, Д.Н.Ла- зарева Ф.В.Шарипсва и Г.А.Толстиков
(53)547„689.6(088.8)
(56)Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислотЫс - Фармакол. и токсикол., 1980, 43, № 4, 399.
(54)ТРИАМИДЫ ПЕНТААЦЕТИЛГЛИЦИРРИЗИ- НОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮиИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
(57)Изобретение относится к произт водным глицирризиновой кислоты, в
.частности к N-дипропилтриамиАУ и N- бензилтриамиду пентаацетилглицирри- зиновой кислоты, обладающим противовоспалительной активностью. Цель - создание новых малотоксичных соединений указанного класса с улучшенны ми фармакологическими свойствами Синтез целевых веществ ведут реакцией трихлорангидрида пентаацетилгли- циррйзиновой кислоты с дипропилами- ном или бензиламином в среде сухого диоксана. Выход N-дипропилтриамида 88%, т.пл. 186-190 С, брутто-форму- ла H, ,д ; выход N-бензилтриами- да 90%, т.пл. 164-166 с, брутто-фор- мула Испытания показывают, что противовоспалительное действие указанных амидов в дозах 100 мг/кг аналогично де/5ствию воль- тарена в дозе 8 мг/кг и глицирризиновой кислоты в дозе 100 мг/кг. Указанные амиды являются практически нетоксичными соединениями: в дозах 0,5-8 г/кг не наблюдается токсического действия и гибели животных. 2 табл.
Изобретение относится к новым стероидоподобным соединениям, конкретно к три-(дипропиламино)- или три-(Н-бензиламино)пентаацетилгли- цирризиламидам общей фврмулы
ч сов,
сов,
ЛсО
4;;ь
где I. , /СН2-СН2-СНз CH2-CH2-CHj.
II. R, - NHCHjCgHy,
проявляющим противовоспалительную активность.
(I) 1-0-(3|J, 20р)-11,30-диоксо- ЗО-(дипропиламино)- 18p -oлeaн- 2-ен- 3-ил -2-0-p-D-2,3,4-три-О-ацетил- б-оксо-б-дезокси-б-(дипропиламино)- глюкопиранозил-Ы.-В-3,4-дй-0-ацетил- 6-оксо-6-дезокси-6-(днпропилами- но)-глюкопиранозид;
ю
(II) 1-0- {(,20(i)-l 1,30-днoкco- 30-(N-бeнзилaминo)-l 1-оксо-}8Й-олеан 12-ен-3-ил -2-0-р-0-2,3,4-три-О-аце тил-6-оксо-о-дезокси-6-(Н-бензилами- но)-глюкопираноз илЫ-О-3,4-ди-0-aцe- тил-6-oкco-6-дeaoкcи-6-(N-бeнзилaмй- нo)-глюкonиpaнoзид,
Цель изобретения - выявление новых производяьгх глицирризиново Х кис- лоты с улучшенными противовоспалителными свойствами по сравнению с воль- тареном и глицирризиновой кислотой.
Предлагаются триамиды пентаацетил глицирризиновой кислоты указанных формул I и II, проявляющие противовоспалительную активность.
Амиды I и II относятся к практически нетоксичным веществам: при введении соединений в дозах 0,5- 7 г/кг токсического эффекта и гибели животных не наблюдалось. Согласно Поставлению Госкомитета стандартов СМ СССР от 0.03.76 fr 579-данные амиды можно отнести к IV классу мало опасных веществ.
Прот1 вавоспалмтол1/11ос действие
амидов I и II изучено на двух моделях воспаления, вызванных каррагени- ном и формалином, в сравнении с активностью широко применяемого в медицине эффективного антифлогистика вольтарена и структурного аналога - глицирризиновой кислоты.
Установлено, VTO исследованные соединения I и II обладают выраженным противо воспалительным действием на обоих моделях воспаления.
Противовоспалительное действие амидов I и II аналогично эффекту вольтарена и глицирризиновой кислоты но в отличие от последних данные соединения являются практически токсичиыми веществами.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Методика испытаний противовоспалительной активности.
Противовоспалительная активность соединений 1 и II изучена на мышах на двух моделях воспаления, вызванных введением в апоневроз стопы задней части лапки 1%-ного раствора кар- рагенина и 3%-ного раствора формалина.
Предлагаемые соединения давали животным внутрь за V ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч
0
5
o 5
5
5
после введения флогогена в дозе .100 мг/кг. Противовоспалительное дей- .ствие амидов 1,и II сравнивали с активностью вольтарена и глицирризино- пой кислоты. Антифлогистическин эффект соединений оценивали по проценту увеличения отека лапки. Результа-. ты опытов приведены в табл. 1 и 2.
На модели формалинового воспаления амиды I и II оказывают выраженное противовоспалительное действие, аналогичное действию вольтарена (р .0,002) и глицирризиновой кислоты. На модели воспаления, вызванного кар- рагенином, антифлогистический эффект изученных соединений I и II также аналогичен действию вольтарена (р 0,001).
0
Пример2. Методика получения амидов пентаацетилглицирризиновой кислоты I и II.
К 1,2 г трихлорангидрида пентаацетилглицирризиновой Кислоты в 50 мл сухого диоксана добавляют 1 мл счежеперегнанного амина и кипятят с обратньЫ холодильником 1 ч. Охлаждают смесь до комнатной температура и вливают при перемешивании в ледяную воду, подкисленную соляной кислотой до рН 2. Осадок отфиль- тровывают промавают холодной водой до нейтральной реакции и сутпят. Полученные амиды перекристаллизовыва- ют из смеси хлороформа и гексана.
Амвд I - выход 1,14 г (88%); т.пл. 186-190; (МеОН, ,26) ИК-спектр,, 3600- 0 3300 (NH), 1740 (ОАс), 1640 (), 1230 (CO-NC , амид III), 1040 (С-0- -С). УФ-спектр, .(Ig нм: 247 (3,93); 3,02 (3,52),
Найдено, %: С 66,01; Н 8,40; 5 N 2,69
C %4NjO e. .
Вычислено, %: С Н 8,72;
N 3,27.
Амид II - выход 1,6 г (90%), т.пл. 164-l66 c r«tl5« (МеОН), ° с«0,22); R), (бензол спирт 5:1, силуфол), ИК-спектр, , 3600- 3200 (NH)i 1740 (ОАс), 1660 (), 1540 (СОШ), 1100-1050 (С-О-С), 750 (Fh)i y t -cneKTp.(lge), ям: 228 (4,24); 274 (3,61); 303 (3,76).
Найдено, %: С 67,21; Н 7,39; N 3,03
C7,H,,NjO«
Вычислено, %: С 67,39; Н 7,22-; N 3,23
Таким образом, предлагаемые соеди- нения обладают высокой противовоспалительной активностью и имеют незначительную токсичность.
Формула нз обретения
Триамиды пентаацетилглицирризино- вой кислоты общей формулы
Таблица
Влияние амидов I и II на воспаление, вызванное формалином
соя,
сов, о
лс5Н:, . АсО
гпр т R - N СН,.-СНд-СН 3 - ,,-СНд
II. R, - ,
проявляющие противовоспалительную активность.
