Способ получения транс- @ -октагидро-2 @ -пирроло(3,4- @ )хинолинов или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 

1 Изобретение относится к способам получения новых произгодных пирроло (3,A-d)xинoлинa, являющихся промежуточными продуктами для синтеза соединений, используемых в качестве допаминовых антагонистов, в особенности в качестве ингибиторов секреции пролактина и при лечении паркин сонизма . Известен способ получения произв ных пиррола, основанньш на реакции Дэ1 ина-Веста и заключающийся во вза . модействии N-замещенных Ц -аминокето нов с уксусным ангидридом при темпе ратуре кипения смеси Я . Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктам для синтеза соединений, обладающих ценными фармакологическими свойства ми. Поставленная цель достигается сп собом получения TpaHC-d -октагидро2H-пиppoлo(3,4-d) хинолинов общей формулы 1: -oci где R,- водород или ацетил; R2 водород, С -С -алкил или бе водород, этоксикарбонил, оксиметил или мезилоксимети при условии, что если R2 С -С,-алкил, то R и Ro н могут быть водородом, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы П: .хгт (где R,2. С;,-Са-алкил или бензил; R - водород или этоксикарбонил подвергают взаимодействию с глицина том калия с последующей обработкой полученного соединения уксусным ан.гидридом, и целевой продукт либо вьщеляют в свободном виде или переводя в соль, либо подвергают гидролизу 6 для получения соединения общей формулы I, где R - водород, либо восстанавливают до соединения общей формулы I, где R оксиметил, либо последнее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом, либо соединение общей формулы I, где R2 бензил, а Ro - водород, дебензилируют. Пример 1. Калиевую соль глицина готовят реакцией 975 мг глицина с 730 мг гидрата окиси калия в 100 мл безводного этанола. Добавляют 2,8 гтpolнc dE-1-мeтил-6-oкco-7диметиламинометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в присутствии азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают легкоиспаряемые составляющие отгоняют в вакууме и остаток разбавляют эфиром. Полученную смес-ь отфильтровывают. Продукт присоединения весит 3,5 г. Аддукт глицина затем циклизуют, декарбоксилируют и ацетилируют путем нагревания со 100 мл уксусного ангидрида при температуре флегмы в присутствии азота в течение 45 мин. Смесь ацетилирования охлаждают и легкоиспаряемые составляющие отгоняют путем выпаривания досуха. Остаток, содержащий tpaHC -d.-2-aцeтил-5-мeтил-4,4o,5,6,7, 8,8a,9-oктaгидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xи--нолин, суспендируют в хлористом метилене и суспензию отфильтровывают, получая 1,7 г твердых частиц. Фильтрат метилен дихлорида - хроматографируют на 150 г флоризила, используя в к ачестве элюента хлористый метилен с возрастающим содержанием (0-5%) метанола. Фракции, которые согласно ТСХ содержат одинаковые вещества, смешивают, и промывают бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который повторно хроматографируют на 30 г флоризила, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 5% метанола. Фракции, которые согласно ТСХ Содержат одинаковые вещества, смешивают, получая вязкое оранжевое масло в количестве 1,72 г (57%), содержащее очищенный транс -dБ-2-aцeтил5-метш1-4 ,4а,5 ,6,7,8,8С|,9-октагидро2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлин. Оранжевое масло растворяют в эфире, и в полученный раствор добавляют раствор 870 мг малеиновой кислоты в эфире. Полученная таким образом соль малеиновой кислоты плавится при 201-203°С после перекристаллизации из смеси метанол-эфир (1:2). Вычислено, %: С 62,05; Н 6,94; N 8,04. Найдено, %: С 61,81; Н 6,82; N 7,97. Следуя указанному способу,транс dB-2-ацетил-5-Н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8й,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-ё)хино ЛИН получают из трок С -й6-1-н-пропил6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина путем реакции с калиевой солью глицина с последующей реакцией с уксусным ангидридом. Соединение очищают путем хроматографии. Следуя указанному способу. Транс-d -1-бензил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолин подвергают реакции с калиевой солью глицина и усусным ангидридом для получения транс -dE-2-aцeтил-5-бeнзoил-4,4fl| 5,6,7,8, 8С1,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-d)xинoлинa. Это производное очищают хроматографией на флоризиле и затем превращают в соль малеиновой кислоты.транс -d6-2-Aцeтил-5-бeнзил4,40,5,6,7,8,8q,9-октагидро-2Н-пирpoлo-(3,4-d)xинoлинмaлeинaт плавится при 162-1б4°С после перекристаллизации из .смеси метанол-эфир. Вычислено,%: С 67,91; Н 6,65; N 6,60. Найдено,%: С 67,76; Н 6,40; N 6,58. П р и м е р 2. Приготовление траис-dE-2-aцeтш -5-H-пpoпил-4,4С(,5, 6,7,8,8q,9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-d). Раствор готовят из 2,5 гТранс -d 2-ацетил-5-бензил-4,4а,5,6,7,8,8q,9oктaгидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлинa и 200 мл хлористого метилена. Добавляют 4 г бромистого циана, и получен ную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. Легкоиспаряемы составляющие выпаривают в вакууме. Хлороформный раствор остатка, содержащего тра к С -dE-2-ацетил-5-циано-4, 4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирpoлo(3,4-d)xинoлинa, полученного в указанной реакции, хроматографуют на 200 г флоризила с использованием хлороформа в качестве элюента. Прояв ленные фракции, содержащие желаемыё компоненты, собирают и оттуда извлекают растворитель. Перекристаллизация остатка из эфира дает в результате кристаллический транс -йЕ-2-ацетил 5 циано-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро2Н-пирроло(3,4-d)xинoлин, кипящий при 135-137°С(общий выход 630 мг). Смесь 0,6 г Тра НС-d6-2-aцeтил-5циано-4,4а,5,6,7,8,8 Я,9-октагидро2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлинa, 50 мл ледяной уксусной кислоты, 10 мл воды и 3 г цинковой пьти нагревают при температуре флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывают, и фильтрат выливают на лед. Водный фильтрат подщелачивают с 14 и. водным гидратом окиси аммония. Водный щелочной слой экстрагируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты смешивают, смешанные экстракты промывают насьщенным водным хлоридом натрия и затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает осадок, который виден в качестве одного пятна вещества при тех.Остаток растворяют в 50 мл диметилформамида, к которому затем добавляют 0,8 г карбоната калия и 0,4 мл йодистого и-пропила. Эту реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляют ро,г.ой и растворенную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт этилацетата промывают водой и насыщенным водным хлоридом натрия, з. затем высушивают. Выпаривание растворителя в вакууме дает остаток, который согласно ТСХ содержит в одном основном пятне продукта Три к с-d В-2-ацетил-5-М-пропил-4, 4а, 5,6,7,8, 8ct, 9-октагидро-2Н-пирроло (3,4-d)xинoлин. П р и м е р 3. Приготовление Транс -dе-2-ацетил-4,4а,5,6,7,8,8а,9oктaгидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлинa. 3,5 г транс-d6-2-aцeтил-5-бeнзил- 4,4q,5,6,7,8,8oi, 9-окта гидро-2Н-пирpoлo(3,4-d)xинoлинa растворяют в 196 мл этанола. К этому раствору добавляют 0,5 г 5%-ного палладиевоугольного катализатора. Смесь гидрогенизируют в устройстве Лдамса при комнатной температуре и начальном давлении водорода 4 .1 3x10 AHFI/CM. Через два часа 100%-ное теоретическ количество водорода было абсорбировано. Гидрогенизированную смесь извлекают из устройства, и катализато отделяют путем фильтрацци. Тонкосло ная хроматография показывает два больших пятна, одно из которьпс начальный материал. Фильтрат концен рируют в вакууме до получения кристаллического материала. Концентрация фильтрата приводит к дальнейшему образования кристаллического материала. Эти две порции смешивают, растворяют в воде, и водный раствор подщелачивают 1А н. водным гидратом окиси аммония. Щелочной слой экстра гируют несколько раз смесью хлороформа и изопропанола, Органические экстракты смешивают, и смешанные экстракты промывают насьшденным водным хлоридам натрия, а затем высушивают. Выпариванием растворителя получают осадок, содержащий траисёЕ-2-ацетил-4,Ас(,5,6,7,8,8а,9-октагидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлин, полученный при указанной гидрогенизации. Остаток промывают гексаном. Смесь плавится при 89-91°С. Соль малеиновой кислоты готовят путем растворения остатка в эфире и добав Ленин избыточного количества малеиновой кислоты в эфир. Соль ма.1((еинов кислоты перекристаллизовывают из см си метанола и эфира. Она плавится при 150-15ГС. П р и м е р 4. Приготовление тра HC-d С-4 , 4с|, 5 ,6,7 ,8, 8а, 9-октагидр 2H-пиppoлo(3,4-d)xиf oлинa . 0,3 гтpOlHC-d6-2-aцeтил-4,4a,5,6, 8,8с(,9-октагидро-2П-пирроло(3 ,4-d) хинолина растворяют в 15 мл метанол к которому добавляют 2 мл 2н. водно го гидрата окиси натрия. Гидролизную смесь размешивают при температу ре окружающей среды в присутствии азота в течение 3/4 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и щело ной слой экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола. Органические экстракты отделяют, промывают насыщенным водным хлоридом натрия и выс шивают, выпариванием растворителя получают остаток, который проявляет на тех одним пятном. Остаток растворяют в эфире, и в раствор добавля ют избыточное количество эфирного раствора малгипоной кислоты. Получи шийся нчзкий осадок отделяют, растворяют в метаноле, и метанольный раствор разбавляют эфиром до получения кристаллического материала. Тра НС -d8 -4,4а, 5,6,7,8, 8С|, 9- октагидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлинмaлeaт, приготовленный таким образом, плавится при 190°С с разложением. i П р и м ер 5. Приготовление Траис-й6-2-ацетил-5-Н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4д,5,6,7,8,8q,9-октагидpo-2H-пиppoлo(3,4-d)xинoлинa. Калиевую соль глицина готовят реак цией 280 мг гидрата окиси калия с 370 мл глицина в 50 мл безводного этанола. Добавляют 1,3 глраHC-d2-1-H-npoпил-3-этоксикарбонил-6-оксо-7-диметиламинометилендекагидрохинолина, и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре флегмы в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, и легкоиспаряемые компоненты удаляют путем выпаривания в вакууме. 50 мл уксусного ангидрида добавляют к этому осадку и полученную смесь нагревают при температуре флегмы в атмосфере азота в течение 45 мин, проводя.таким образом циклизацию, декарбоксилирование и ацетилирование в одной стадии. Затем снова реакционную смесь охлаждают и легкоиспаряемые компоненты извлекают посредством выпаривания. Остаток затем разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и полученный щелочной водный слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт отделяют, промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем высуиивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию ост.атка, который хроматографируют на 35 г флоризила, используя хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества (0-1%) метанола, в качестве элюента. Фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии содержат целевойтране -2-яиетил5-Н-пропил-7-этоксикарбонил-4,4а,5, 6,7 ,8,8Q ,9-октагидропиррола(3 ,4-;) хинолин,образованный в указанной реакции, смешивают. Растворитель отгоняют из объединенных фракций посредством выпаривания, и полученный осадок растворяют в эфире. Этот рлствор эфира обрабатывают избыточны количеством малеиновой кислоты -KIK-A-C в эфире. Полученньм осадок, со,чер:;пщий малеиновокислую соль трон с -df

Способ получения транс-ёВ-октагидро-2Н-пирроло