Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионов Советский патент 1989 года по МПК C07D253/75 A61K31/53 A61P31/00 

Изобретение относится к способу получения замещенных 2-фенилгекса- гидро-1,2,4-триазин-З,5-дионов общей формулы

где Р, - фенокси, одно- или двукратно алкилтио, алкилсульфи- нил, алкилсульфонил или

С,-С -алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором,

R - низший С -С -алкил или бензоилрадикал,

обладающих кокцидиостатической активностью.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производньгх 1,2,4-триазина, обладающих большей активностью и стабильностью, чем известные структурные аналоги подобного действия.

ел

ot

см

Пример 1.2- 3,5-Дихлор- -Д-(4-метилсулъфонилфенокси )фенилЗ-1- -метилгексагидро-1,2,4-триаэин-З,5- -дион. .

1 г ,5-дихлор-4-(А-метилсульфо нилфенокси)фенил -гексагидро-1 ,2,4- -триазин-3,5-диона нагревают в 1 О мл N-метнлпирролидона с добавкой 10 мл йодистого метила в течение 4 ч и за- тем после добавки еще 10 мл йодистого метила еще 3 ч до 140-160 С. После охлаждения реакционную смесь рзбав- лягот водой, в результате чего происходит выделение медленно твердеющей маслянистой жидкости, которую пере- кристаллизовывают из метанола с добавкой активированного угля. Температура плавления полученного продукта .223 с.

ЯМР-спектр (270 мГ ц, ДМСО-dg, тет- раметилсилан в качестве внутренного стандарта) S , м.д.: -N -СН, 2,7 (с). -N -СИ 3,9 (с) .

П р 1 м е р ы 2-5. Аналогичным способом с использованием в качестве исходных соединений соответств пощим образом замещенных гексагидроЧ,2,4- -триазин-3,5-дионов путем алкилирова- ния получают дополнительно алкилиро- ванные в 1-е положение соединения формулы I, приведенные в табл.1.

Пример 6. 1-Лцетил-2- З,5- -дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокси) фенил -гексагидро-1,2,4-триазин-З,5- -дион.

2 г , 5-дихлор-4- (4-метилсуль- фонилфенокси)фенилЗ-гексагидро-1 ,2, 4-триазин-З,5-диона суспендируют в 10 МП уксусного ангидрида и к получен ной суспезии добавляют по каплям 1 мл концентрированной серной кислоты. Сус пензия при этом слегка нагревается и исходный материал переходит в раствор. Раствор перемешивают в течение 2-3 ч при комнатной температуре и затем добавляют к нему при перемешивании воду.

Образующийся продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и пере- кристаллизовывают из небольшого количества ледяной уксусной кислоты, т.пл. 267°С.ЯМР-спектр (0 мГц, ДМСО-dg, |тетра метилсилан в качестве внутреннего стандарта) S , м.д.: -N -СОСН, 2,1 (с), -N -CPi 4,6 Оиирпкий д, ЛВ-сиг- нал) .

J

Q 5

0

5 JQ 35

до . ДЗ

п

Пример 7. Аналогичным образом с использованием в качестве исходного продукта соответствующим образом 2- замещенньгк гексагидро-1 ,2,4-триазин- -3,5-дионов путем ацилирования получают дополнительно ацилированное в положение 1 соединение формулы 1

где R, - 4-CFjS-C6H40 -,

i , т.пл..

Пример 8. 2-t3,5- Дихлор- -4- (4-метилсульфонилфенокси)фенил - -гексагидро-J 2 4-триазин-3,5-дион.

10 г 2-(3,5-дихлор-4- етилсулъ- Фонилфенокси)фенилЗ-1,2,4-триазин- 3,5-(2Н, 4Н)-диона растворяют в 150мл горячей ледянор уксусной кислоты,смешивают полученный раствор с 10 г цинковой пыли и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем горячую реакционную смесь фильтруют и остаток, содержащий цинк, трижды кипятят с 50 мл ледяной уксусной кислоты. Объединенные растворы упаривают при пониженном давлении, смешивают с водой и отсасывают выпадающий осадок. Твердый остаток пере- кристаллияовывают из метанола с добавкой активизированного угля, т. пл . 240 С (с разложением) ,

ЯМР-спектр (60 мГц, / MCO-dg,TeT- раметилсилан D качестве внутреннего стандарта) S , м.д,: -N Н-СНг. 6,53 (триплет, Гц), -к н-СН 3,7 (ц, I 8 Гц) , 3,2 Со).

П р-и м е р 9. ,5-Дихлор- -4- (4-метилтиофенокси)фенил -гексагидро-1 ,2,4-триазин-З,5-дион.

20 г ,5-дихлор-4-(4-метилтио- фенокси)-фенил - , 2,4-триазин-З, 5- -(2Н, 4Н)-диона растворяют в 200мл горячей ледяной уксусной кислоты, добавляют к полученному раствору 25 г хлористого олова с 2 молекулами кристаллизационной воды и 100 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят смесь в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отсасьшают выпадающий в рсадок продукт, промывают его водой до нейтральной реакции и перекристаллизовывают из 2- метоксиэтанола, т.пл. 239°С.

ЯМР-спектр (60 МГц, ДМСО-dg, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) S , м.д.: -N H-CHt

(6,53 триплет, I 8 Гц), -N Н-СН 3,7 (ц, I 8 Гц), CHjS - 2,43 (с),

Кокцидиостатическое действие по отношению к Eimeria tenella.

Цыплят (4 - 50 штук/дозу) весом - 35-40 г заражали орально с помощью желудочного зонда Eimeria tenella. Контрольная группа (8 - 30 цьтлят) получала такую же инфекционную дозу, как и цьпплята, которым давали лекарства (доза 3,5-10 социст на одного цыпленка).

Исптытуемые препараты формулы (I) смешивали в смесителе с кормом обычного состава. Приготовленный таким образом корм давали цыплятам на протяжении всего опыта в достаточном количестве. Для контроля в каждом опыте сравнивалось поведение обычных цыплят (8 - 50 шт.), т.е. незара женных цыплят, в корм которых но вводились лекарства. Продолжительность опыта составляла примерно 10 дней.

В случае соединений в соответствии с примерами ,7 при дозировке 100 м.д. (в расчете на корм) у цыплят, которые получали корм с лекарством, не наблюдалось каких-либо признаков кокц1одиоза (кровавьш кал, высокое содержание социст, расстройство кишечника).

В качестве носителей могут -использоваться обычные кормовые смеси. Активное вещество формулы (I) при этом вводится в корм в кол1 гчестве 0,1- 300, предпочтительно 0,5-50 м.д. По сравнению с известными аралкил-гек- сагидротриазинами, которые проявляют активность только при содержании их в корме или питьевой воде 70-200 м.д предлагаемые соединения формулы (I) и их соли оказываются активными в указанных низких концентрациях и в то же время хорошо переносятся животными .

Дозировки, при которых обработанные цьтлята выживают без каких-либо признаков кокцидоза, приведены в таблице 2.

5177606

Кроме того, соединения формулы (I) отличаются высокой стабильностью в частности в условиях действия на н света и воздуха.

Так как предлагаемые соединения для борьбы с кокциодиозом вводятся как смеси с кормами, стабильность этих соединений в смесях имеет бояь- Q шое значение, особенно при хранении в открытой форме и при дневом свете.

Формула изобретения

5Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5- -дионов общей формулы

20

С1

25

0

где

R - фенокси, одно- или двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфиннп-, алкил . сульфонил- или C -Cg-atnkилгpyтIпoй, или фенилтио- радикал, замещенный хлором, - низший С,-С -алкил ипи бензоилрадикал,

5 отличающийся тем, что, алклируют или ацилируют соединение общей формулы

R

40

45

С1

где R, - имеет указанные значения,

Таблица 1

ример R,RZ Температура плавления,

,S-CgH ol-СН,204

3 4-CH SO-CgH o3- СН,228

,-4 - CHjS-C4l,0 СН,226

5t -Cl-CglV S -CHj . 195

Таблица 2

АктивнаяСоединение по

дозировка, ррт примеру

2,51, 2, 5

57

204

503

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4 - триазин-3,5-дионов формулы @ где R₁ -фенокси, одно- или двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или C₁-C₆ алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором

R² - низший C₁-C₆ алкил или бензоилрадикал, обладающих кокцидиостатической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут алкилированием или ацилированием соответственно IN - незамещенного 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-диона. 2 табл.