Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионов Советский патент 1988 года по МПК C07D253/06 A61K31/53 

(21)3864853/23-04

(22)П.03.85 (3V) Р 3408924.1

(32)12.03.84

(33)DE

(46) 07.06.88.Бюл. № 21

(71)Хёхст АГ (DE)

(72)Манфред Рёснер и Вольфганг Ретер (DR)

(53)547.874.07 (088.8)

(56)Заявка Франции № 2391203, кл. С 07 D 253/06, опублик. 1979.

Патент США № 4198407, кл. С 07 D 253/06, опублик.1980.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ .2-ФЕНИЛГЕКСАГИДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-З,5даонов

(57)Изобретение касается замещенных триазинов, в частности получения замещенных 2-фенилгексагидро-1, 2,4-триазин-3,5-дионов, в которых в фенильном фрагменте содержатся С(-С4алкилтиофенокси- или алкилсульфонил- .феноксигруппы, с кокцидиостатнческой .активностью, что может быть использовано, например, в птицеводстве для профилактики кокцидоза. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением соответствующего замещенного 2-фенил-1,2,4-тpиa- зин-3,5(2H,4H)-диoнa с помощью цинка в ледяной CHjCGOH или SnCl в НС1 при необходимости в присутствии инертного растворителя или разбавителя при температуре от 50 С до температуры кипения реакциоиной смеси. Новые вещества проявляют ярко выраженную активность по отношению к возбудителям кокцидоза птиц и других животных, причем с увеличением дозы веществ в меньшей степени сказьтает- ся их влияние на прибавку в весе, чем в известных случаях. 1 табл.

i

СО

см

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-фенил- гексагидро-1,2,4-триазин-З,5-дионов общей формулы

О

)-Ш (I)

R-( о

У

н

где R - алкилтиофеноксигруппа или алкилсульфонилфеноксигруп- па,содержащие 1 - 4 атомов углерода в алкильных ментах, обладающих кокцидио статической активностью. Целью изобретения являются новые производные фенилгексагидро-1,2,4- триазин-3,5-диона, обладающие кок- цидиостатической активностью, не уступающей по уровню действия при низких концентрациях структурным аналогам - производным фенил-1,2,4-три- ёзин-3,5-диона общей формулы

(II)

где R - 4-метилтиофенокси (На) или I 4-метш1сульфонилфенокси i группы (116), но проявляющие ; по сравнению с последними

35

лучшую переносимость и имеющие более высокий химиотера- певтический индекс. Пример. ,5-Лихлор-4- (А-метилтиофенокси)-фенил -гекса- Q гидротриазин-3,5-дион (1а).

20 г ,5-Диxлop-4-(4-мeтилтиo- фeнoкcи)фeнил -1,2,4-триазин-З,5 (2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в 250 мл ледяной уксусной кис- д лоты. К приготовленному раствору прибавляют 30 г цинковой пьши, нагревают смесь в течение 4 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения. Затем реакционную массу, фильтруют, остаток,содержащий цинк еще раз нагревают с ледяной уксусной кислотой и/или 2-метоксиэтано- лом, после чего фильтруют. Растворы

50

объединяют и упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду. Образовавшийся осадок отфильтровьшают, промывают водой, сушат и перекристалли- зовывают из ледяной уксусной кислоты

0

5

0

0

5

Q

0

5

или 2-метоксиэтанола (кристаллизация может РЫТЬ осуществлена в присутствии активированного угля). Т. пл. 239°С (из 2-метоксиэтанола)..

ЯМР-спектр (60 МГц, ДМСО- dgTMS) , М.Д.: - NH-CH - 3,7-d, I 8 Гц; -NH-CHj- 6,33 Tr, I 8 Гц.

ИК-спектр, KBr, см- : - NH-CH, 3280; NH-CHi 2910; 1680, 1735.

П p и M a p 2. ,5-Дихлор-4- (4-метилтиофенокси)-фенил гексагид- ро-1,2,4-триазин-З,5-дион (1а).

20 г ,5-Лихлор-4-(4-метилтиофенокси)-фенил -1,2,4-триазин-3,5- (2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в 200 мл ледяной уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют 25 г дигидрата хлорида олова (II) и непосредственно после этого 100 мл 1концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Т. пл.239 с.

П р и м 8 р 3. 2- 3,5-Дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокси)фенилЗ гекса- гидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (16).

10 г ,5-Дихлор-4-(4-метил- сульфонилфенокси)фенил -1,2,4-три- азин-3,5-(2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в 150 мл уксусной кислоты, прибавляют 10 г цинковой пыли и кипятят 2 ч с обратные холодильником, фильтруют горячим, цинк- содержащий остаток промывают уксусной кислотой (Зх50мл). Маточник упаривают в вакууме. К остатку при - бавляют воду, вьщелившийся осадок от- фильтровьшают,. сушат, Перекристаллизовывают из метанола в присутствии . активированного угля. Т.пл.240°С (с разложением).

П р и м е р 4. ,5-Дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокс)фенил гек- сагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (16)

2 г ,5-Диxлop-4-(4-мeтилcyль- фoнилфeнoкcи)фeнил - 1,2,4-триазин 3,5-(2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в 25 мл уксусной кислоты. Добавляют 3 г цинковой пыли и нагревают 3 ч при 50°С. После фильтрации теплой реакционной смеси цинкосодер- жащий остаток еще дважды кипятят с уксусной кислотой и фильтруют. Объединенные маточные растворы выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из уксусной кислоты или 2-метоксиэтанола (при желании в присутствии активированног угля). Т.пл. 240 С (с разложением).

Соединения формулы (I) обладают кокцидиостатической активностью и могут находить применение как терапе тические, так и профилактические средства, например, при введении их в корм.

Уже в малых дозах соединения формулы (I) проявляют ярко выраженную активность по отношению к различным возбудителям кокцидоза птиц и други видов животных при хорошей переносимости. Кроме того, они влияют на устойчивые к известным лекарственным средствам штаммы.

Соединения формулы (I) могут вводиться в организм с питьевой водой, однако предпочтительно их применение в смеси с подходящими носителями. В качестве материала-носителя могут быть применены обычные кормовые смеси. При этом биологически активное вещество примешивают к корну в концентрации от 0,1 до 300 ч, предпоч- тительно от 0,5 до 30 ч на 1 млн ч. корма.

Кокцидиостатическую активность и переносимость изучают следующим образом.

Петушки породы леггорнов в возрасте 2 дн.селекции Ломзна, имеющие вес 39-41 г к началу испытаний (1-й день), содержались в клетках (по 4 птицы в клетке). Группа из 12 птиц (имеющих вес тела, выбранный случайным образом) получала различные концентрации, ч: 3,10,30,100 ч. соединений (I а,б) и (II а,б) на 1 млн ч. корма и водопроводной воды с 1-го по 22-й день.

Контрольная группа из 12 птиц получала корм, не содержащий лекарст и водопроводной воды.

Средний вес тела и стандартное отклонение определены на 22-й день и

статистически сравнены г помпщью Т-теста (,05).

Результаты исследований приведены в таблице.

Из данных таблицы следует, соединения (1а,б) проявляют такую как и известные соединения (На,б) (при дозе 3 ч на 1 млн.ч.корма) концидиостатическую активность (ни одного мертвого животного) при одновременно ненарушаемой прибавки в весе. С увеличением дозировки вид но, что соединения (1а,б) меньше препятствуют росту животных, чем структурные аналоги (На,б).

Формула изобретения

Способ получения замещенных 2-фе- нилгексагидро-1,2,4-триазин-З,5-дио- нов общей формулы

С1

где R - алкилтиофеноксигруппа или

алкилсульфонилфеноксигруппа, содержащие 1-4 атомов углерода в алкильных фрагментах,

отличающийся тем, что

замещенный 2-фенил-1,2,4-триазин-З,5(2Н,4Н)-дион общей формулы

О

.где R имеет указанные значения; восстанавливают цинком в ледяной уксусной кислоте или хлоридом олова в соляной кислоте при необходимости в присутствии инертного растворителя или разбавителя при температуре от 50 С до температуры кипения.