Способ получения пирроло-бензимидазолов или их физиолигически совместимых солей неорганических кислот Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4184 A61P9/04 

(21)3995762/23-04

(22)13.12.85

(31)Р 34456694

(32)14.12.84

(33)DE

(46) 23.11.88. Бюл. № 43

(71)Берингер Маннхайм ГмбХ (DE)

(72)Альфред Мартене, Иенс-Петер Хельк, Вольфганг Кампе Бернд Мюллер- Бекманн, Клаус Штрайн и Вольфганг Шауманн (DE)

(53)547.781.785.07(088.8)

(56)Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т. 5, 1954, с. 221-223.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛО-БЕНЗИ- МИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВ- МЕСТИМЫХ СОЛЕЙ НЕОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ

(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пирроло-бензимидазолов формулы

RI RZ i

хч ооN NНН

где , низший алкил или цикпоал- кил, R2 низший алкил, цианогруппа или низший алкоксикарбонил или вместе с R, образует низший циклоалкилен, RJ, R и RJ могут быть одинаковыми или различными и означают каждый атом Н, алкоксигруппы, низший алкил, атом галогена, алкилсульфонилокси- группу, амино-ацетиламиногруппа, 1Н- имидазол, алкилсульфониламино, циа- но-карбонильная, аминокарбонильная, алкоксикарбонильная, апкилмеркапто, диалкиламйногруппа, трифторметил, алкилсульфинил или алкилсульфонил, Х-валентная связь, низший алкилен, или винилен, или их физиологически совместимых солей неорганических ки слот, обладающим биологической активностью. Цепь - разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез ведут из соединения формулы (NH )-С(Ш )СН-СН-СН- N(H)-C(0)-CR,R 2 и Y-C(0)-C6HiR3R4Rf, где RI, R; и Rj, R4R j указано выше, а Y - Н или галоид. Целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой. 5 табл.

I

СО

4

4;

о

00 4

00

О1

Изобретение относится к новым пирропо-бензимидазолам, обладающим биологической активностью.

Цель изобретения - синтез новых соединений, превосходящих по своей активности известные соединения, обладающие той же активностью.

Пример . 7-Йзопропил-2-(4- метокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир роло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН. 2,8 г (13,6 ммоль) 5,6-диамино-З-изопропил индолин-2-ОН-дигидрохлорида суспендировали в 10 МП , перемешивали с 2,55 г (15 ммоль) Р-метокск-

бензоилхлорида,и при 25 С добавляли в виде капель 4,55 г (45 ммоль) три- этиламина. Затем смесь в течение 2 ч перемешивали, сгущали и обрабатывали водой. Остаток в течение 24 ч нагревали для получения флегмы, сгущали и нейтрализовали с помощью 2N аммиака. Отсасьгоаемый остаток пере- кристаллизовьшали из уксусного эфира; метанола. Выход 2,1 г (48,2%), т,пл 326-328°С.

Аналогично примеру 1 получают соединения, которые приведены в

табл. 1.

,Таблица

1

45

328-30

Этанол/

вода

23

300-03 Ацетон

- - о - 15

20/;25

30

Продолжение

11Е1

11

29

2-метоксибензоилхлорид

7,7-Диметил-2-(4-ме- 46

токси-фенил)-6,7дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-)бензимидазол-6-ОН

из

5,6-диамино-3,3диметил-индолин2-ОН

7,7-Диметил-2-(4хлор-фенил)-дигидро-ЗН,5Н-пирроло

(2,3-f)бензимидазал-6-ОН

из

5,6-диамино-З,3-диметил-индолин-2-ОНи

4-хл ор б е н 3 оил хл орид 7,7-Диметил-2-(2-ме- токси-5-метилсульфо- нил-фенил)-6,7-дигид- ро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимида- ЗОЛ-6-ОН из

5,6-диамино-3,3- димeтил-индoлин- 2-ОН

табл.1

3

341-43

Диоксан/

вода

2:1 360-63

236-38

Этанол/

вода

5

0

5

0

5

2-метокси-5-метил- сульфонил-бензоил- хлорид

7,7-Ди1 етш1-2-(4- метил-фенил)-6,7- дигидро-ЗН,5Н-пир- роло (2,3-f)мидазол- 6-ОН из

5,6-диамино-3,3- димeтил-индbлин- 2-ОН и

4-метилбензоил- хлорид

7,7-Диэтил-2-(4- метокси-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)беи- зимидазол-6-ОН из

5,6-диамино-З,3- д и э тил -и нд ол и н - 2-ОН

30

/(4

300

Изопропанол

217-19

Этиловый

эфир

уксусной кислоты

354-55 Диоксан/ вода 1:1

10

15

300

Уксусный эфир/метанол

Прод,олжет1е табл. 1

Т Г

и

4-метоксибензоил- хлорид

2-(4-Метокси-фе-37

нил)-спиро цикло- пентан-1 ,7 -6, 7 - дигидрО 3 Н., 5 Н- пирроло (2;3-f)l бензимидазол-6-ОИ из

5,6-диамино-спиро (циклопентан-1,3- индолин)-2 -ОН и

4-метоксибензоил- хлорид

7-Метил-2-(4-мето- 43 кси-фенил)-6,7ди- гидро-ЗН,5Н-пирро- ло(2,3-f)бензими- дазол-6-ОН из

5,6-диамино-3-мe- тил-индoлии- 2-OH-дигидpo- хлорид и

4-метоксибен- зоилхлорид 7-Метил-2-(2,4- 12 диметокси-фе- нил)-6,7-дигид- ро-ЗН,5Н-пирро- ло(2,3-)бензи- мидазол-6-ОН из

5,6-диамино- 3-метил-индо- ЛИН-2-ОН ди- гидрохлорид и

2,4-диметокси-45

бензоилхлорид

1/Д/40348

5,4 г (О,014 моль) этого соединения гидрируют в 200 мл метанола в присугс1вии 0,5 г 10%-ного палладия g на угле при нормальном давлении. Катализатор отсасывают, а растворитель сгущается в вакууме. Получают 1,8 г (44%) титульного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 240°С (ацетон).

II р и м е р 3. 7-Метил-2-(2- метокси-4-амино-фенил)-6,7-дигидро- ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6- ОН-гидрохлорид. 3,5 г (14 ммоль) 5,6-диамино-3-метил-индолин-2-ОН- дигидрохлорида, 4,5 г (21 ммоль) 2-метокси-4-нитро-бензоилхлорида и 6,95 мл (49 ммоль) триэтиламина перемешивают в 50 мл в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем осуществляют дистиллирование с целью осушки, обработку водой и перекристаллизацию из метанол-мети- ленхлорида. Получают 3 г смеси из моно- и диамида.

2,6 г полученного таким образом продукта гидрируют в 400 мл метанола с помощью 0,8 г 10%-ного палладия/угля. После завершенного водо- поглощения осуществляют отсасывание с катализатора, метанол отделяют посредством дистилляции и остаток с 70 МП этанола и 35 мл концентрированной соляной кислоты подвергают

эфир/метанол 35 кипячению в течеш{е 24 ч. Растворитель отделяют посредством дистилляции и масляный остаток из этанола кристаллизуется. Получают 1,1,г соединения с т, пл. 280-310 С.

Аналогично примеру 3 получают соединения , которые приведены в табл. 2. Т а б л и ц а 2

20

25

30

294-97 Уксусный

40

И р и м е р 2. 7,7-Диметил-2-(4- гидрокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-)бензимидазол-6-ОН. Раствор 3,6 г (0,019 моль) 5,6-диа- мино-3,3-диметилоксиндола и 4,0 г (0,019 моль) 4-бензилоксибензальде- гид нагревают до кипения в 100 мл этанола при пропускании воздуха. По- еле 1 ч осуществляют охлаждение и выпавший осадок отсасьгеают. Получают 5,4 г (74%) бесцветных кристаллов

с т. пл. 250 С.

10

g

15

20

25

30

40

7,7-Диметил-2-(2- 18 295 метокси-4-амино-фе-Этанол

нил)-6,7-дигидро- ЗН, 5Н, пиррол о ( 2,3- f)бензимидазол-6- ОН-гидрохлорид

7-Этил-2-(2-меток- 10 274 си-4-амино-фенил)-Этанол

6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло (2,3-f) бен- зимидазол-6-ОН-гид- poxnopjjfl

П р и м е р 4. 7-Этил-2-(2-меток- си-4-ацетнламино-фенил)-6,7-дигидро- ЗН,5Н-пирроло(2,3-)бeнзимидaзoл-6- OH.

0,7 г (1,8 ммоль) 7-этил-2-(2- метркси-4-амино-фенил)-6,7-дигидро- ЗН ,5Н-ПИРРОЛО(2,3-f)бензимидазол-6- ОН-гидрохлорида, 15 мл агтетангидрида и 0,3 г ацетата натрия перемешивают в течение 3 ч при 40°С. После охлаждения осуществляют отсасывание, после обработки углем происходит кристаллизация. Выход 0,44 г (69%)5 т. пл. 245-249°С.

П р и.м е р 5. 7,7-Диметил-2- /L4-(1 Н-имидазол-1-Ш1) -фенил }-6,7- дигидрр-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензи- мидайол-6-ОН, 2,0 (10,4 ммоль) 5,6- диамино-3,3-диметш1-индолин-2-ОН, 2,8 г (10,4 ммоль) 4-(1Н-имидазол- 1-ил)-бензальдегида, 0,2 г (2 ммоль)

Р-ТОЛУОЛСУЛЬФОНОВОЙ кислоты и 120 MJ

этанола перемешивают и после достижения температуры кипения в течение 3 ч пропускают воздух,

После сгущения и подкисления эта- ноловой соляной кислотой кристэлли- зат отсасывают, суспендируют в воде и нейтрализуют водным аммиаком, Остаток перекристаллизовывается из метанола. Выход 1,0 г (28%), т. пл, 300 С.

Аналогично примеру 5 получают соединение, которое приведено в табл. 3 Таблица 3

)-

Н

ль

23

272-70

Изопропанол

П р и м е р 6. 7,7-Диметил-2-(2- метокси-4-метилсульфониламино-фенил) 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН. В раствор 3,6 г (10 ммоль) 7,7-диметил-2-(2-метокси- 4-амино-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН-гид- рохлорида и 2,2 г (22 ммоль) триэти- ламина в 50 мл диметилформамида медленно добавляют в виде капель 1,26 г (11 ммоль) метансульфонилхлорида. 0 После перемешивания в течение 2 ч при 25 С диметилформамид отгоняется под высоким вакуумом, остаток обрабатывается водой и отсасывается. Затем осуществляется перекристаллиза- 5 ция из этанола. Выход 2,9 г (72,5%), т. пл. 300°С.

П р и м е р 7. 7,7-Диметил-2-(2- метокси-4-циан-фенил)-6,7-дигидро- ЗН ,5Н-пиррило(2,3-f)бeнзимидaзoл-6- o ОН. К 17,7 г 4-циано-2-метокси-бен- зойной кислоты (т. пл. 170-173 0) в 180 мл дихлорметана при охлаждении добавляют порциями 22,9 г (0,11 ммоль) РС150

5 Растворитель удаляют под вакуумом и остаток (хлорангидрид кислоты) используют без последующей очистки.

9,8 г (0,05 ммоль) этого остатка поглощаются в 50 мл дихлорметана, 0 загружают 6,9 мл (0,05 ммоль) три- этиламина и 5,7;Г (0,03 ммоль) 5,6- диамино-3,3-диметилоксиндола и перемешивают при комнатной температуре. После фильтрации цастворнтелк удаляют под вакуумом и остаток используют без дальнейшей очистки.

5,3 г остатка нагревают в 200 мл этанола и 30 мл концентрированной со- ляной кислоты в течение 3 ч для получения флегмы. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток извлекают с помощью аммиачного раствора. После хроматографической очистки (кизель- гель, дихлорметан: метанол - аммиак r. 20:1 и толуол: уксусный эфир: уксусная кислота 5:5:1) получают 1,4 г титульного соединения в виде ацетата с т. пл. 304-312°С.

П р и м е р В. 7,7-Диметил-2-(2- метокси-4-карбокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН, 5Н-пиррол о (2, 3-f ) бензимида- ЗОЛ-6-ОН. 0,4 г (1,2 ммоль) 3,3-ди- метил-2-(2-метокси-4-циан-фенил)- 5 6,7-дигидро-ЗН,5H-пиppoлo(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН нагревают с 4 мл 2N натрового шелока в течение 1 ч для получения флегмы. Затем осуществляют охлаждение, производят подкисление

5

0

71А

ледяной уксусной кислотой и кристал- лизат отсасывается,.

Выход 0,4 г (95%), т. пл. 315i319°C.

II р и м е р 9, 7,7-Диметш1-2-(2- метокск-4-аминокарбонил-фенил)-6,7- дигидро-ЗН, 5Н-пирролс (2,3-f )бензи- мидазол--6-ОН. 0,25 г (0,71 ммоль) 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-карбокси- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН нагревают с 2 МП тионилхлорида при температуре кипения в течение 3 ч для получения флегмы и затем вьшаривают с целью осушки. Хлорангидрид кислоты суспендируют в 2 мл диоксана и добавляют в виде капель в 2 мл концентрированного а1«миака. Затем осуществляют перемешивание в течение 1 ч при 80°С, отгонку диоксана и воды, перемешивание остатка с водой и отсасьшание. Выход 0,15 г (60%), т. пл. 265-270 с

Пример 10. 7,7-Димeтил-2- (2-мeтoкcи-4-зтoкcикapбoнил-фeнил)- 6Y7-дигидpo-ЗH ,5Н-пирроло(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН. 0,25 г (0,71 ммоль) 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-карбокси - фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН нагревают с 2 МП тионилхпорида в течение 3 ч при температуре кипения с целью получения флегмы и затем выпаривают для осушки.Хлорангидрид кислоты перемешивают с 5 МП этанола и кипятят в течение 1 ч для получения флегмы, после чего производят охлаждение и гфисталлизат отсасывают.

Выход 0,16 г (59%), т. пл. 235- ,

Пример 11. 7,7-Диметил-2- (2-метокси-4-гидрокси-фенил)-6,7-ди

8

гидро-ЗН , 5Н-пирроло(2,3-f )бензимида- ЗОЛ-6-ОН, Аналогично примеру 1 из 2,0 г (10,4 ммоль) 5,6-диамино-3,3- диметил-индолин-2-ОН и 5,75 г- (20,8 ммоль) 4-бензилокси-2-метокси- бензоилхлорида получают титульное соединение. Выход 2,1 г (62,5%), т. пл. 225-240°С.

Пример 12.,7,7-Димeтил-2(2-мeтoкcи-4-мeтилcyльфoнилoкcи-фe- нил ) -6 , 7-дигидро-ЗН,5Н-ПИРРОЛО (2, бензимндазол-6-ОН. В раствор 1,5 г (4,6 ммоль) 7,7-димaтил-2-(2-мeтoкcи- 4-гидрокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-ОН и 0,46 г (4,6 ммоль) триэтиламина ц 20 мл диметилформамида добавляют в виде капель при 0,53 г

(6 ммоль) метансульфонилзслорида. Через 2 ч диметилформамид отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают водой и отсасывают. Остаток перекри- сталлизовывается из этанола. Вькод

1,3 г (70,6%), т. пл. 233-235°С.

Пример 13. 7,7-Димeтил-2-(2- мeтoкcи-4-мeтилcyльфoнил-фeнил)- 6 ,7-дигидpo-ЗH,5H-пиppoлo(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН. 200 мг (0,56 ммоль)

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил- М8ркапто-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН в течение 48 ч при комнатной температуре перемешивают в 4 мл ледяной уксусной

кислоты и 0,4 мл 30%-ного ,j. Добавляют 10 мл воды и удаляют растворитель под вакуумом. Получают 160 мг титульного соединения после кристаллизации из этанола с т, пл. 235237°С.

В табл. 4 приведены данные эле- ментного анализа.

Таблица 4 ,

Пример

внут- рен кий f 2705

1е

X 2 Н,0

If - X COj к 1g2

th1i X СО 1j X 0,5

2X 0,75 ацетон

3X 0,75 За

0,2 HjO

3с

4

4а 4в 5 6

6а 7 8 9 10

1 12

3 14

54,15 64,57 71,62 72,05 64,09- 65,04 65,95 70,21 67,64 66,92 . 63,25 56,28 . 57,37 57,37

X COji X 1,25 HjO 58,53 X 1,25 ,65

X СО X 1,25 HjO 57,93 64,57 57,00 65,04 64,95

65,13 66,48

66,86 65,38

X

X

X

X 0,75 CHjCOOH

53,90

64,55

70,88

71,83

63,93

65,03

66,25

69,8

67,11

66,33

63,25

56,43

57,12

57,80

57,84

65,74

57,52

64,05

56,82

64,99

64,54

X 0,5 CiHyOH X

X 0,5 HiO

59,21

5,30

5,68

6,33

5,63

4,66

6,65

5,32

5,53

4,74

5,30

5,49

5,48

5,29

5,04

5,63

5,38

5,05

5,15

4,53

9,97 11,89

12,53 12,60 12,46 12,64 12,47 14,44 12,45 12,32 12,29 14,44 14,87 14,87 13,00 19,14 12,87 11,89 13,99 14,73 11,96

9,89 7,6 12,34 12,09 12,59 13,08 12,46 12,06 13,86 11,97

11,85 Хлор 12,02 10,4 15,28 9,7 14,92 9,4 14,73 9,4 13.00 13,30 19,08

13,18 8,1 11,59 9,1 13,75 8,0 14,11 11,50

7,5

9,9

9,6

Хлор 9,2 Хлор 9,3

Хлор 8,1 Сера 9,1 Сера 8,0

I

Аналогичрю примеру 1 получают также следующие соединения.

7-Этоксикарбонил-7-метил-2-феии.11 6, Т-дигидр о-ЗН, ЗН-пирроло- (2,3-f) бензимидазол-б-ОН (т спользуют в качестве исходных соединений 5,6-диа- мино-3-этоксикарбонил-З-метил-ин- долин-2 ОН и хлористый бенчоил). Вы хст 29%, т. пл. 178-182 С.

7,7-Диметил-2-(4-трифторметил фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН (используют в качестве исходных соединений 5,6-, диамино-3,3-диметил-индилин-2-ОН и 4-трифторметилбензоилхлорид). Выход 48%, т. пл. 300°С.

7,7-Диметил-2-(2-метокси-4-ме- {тилусульфинил-фенил ) -6,7-дигидро-ЗИ, рН-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН (используют в качестве исходных соединений 5,6-диамино-З,3-диметил-индо лин-2-ОН-2-метокси-4-метш1сулъфинил- бензоилхлорид) . Выход 21%, т, пл. 21 .

7,7-Диметил-2-(фенил-винил)-6,7- дигидро-ЗН,5Н-пирроло-(2,3-f)бензимидазол-б-ОН (используют в качестве исходньк соединений 5,6-диамино- 3,3-диметил-индолин-2-ОН и цинна- моилхлорид). Выход 34%, т. пл. 320-325°С.

Предло женные соединения применяют обычно в количествах от 10-500 мг в сутки по отношению к 75 кг веса тела. Предпочтительно следует давать 2-3 раза в сутки по 1-2 таблетки с биологически активным веществом около 5-200 мг.

Таблетки можно принимать реже, благодаря чему следует давать лишь 1 раз в сутки по 1-2 таблетки с 10-500 мг биологически активного вещества.

Биологически активное вещество можно принимать также посредством впрыскивания 1-8 раз в сутки или путем длительного вливания, причем обьмно являются достаточными количества 5-200 мг/сут,

Кроме приведенных в примерах соединений испытаны и их таутомерыг

7,7-диметил-2-(4-нитро-фенил)- 6,7-дигидро-ЗП,5Н-пирроло(2,3-)бен- зимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(4-амино-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-ПИРРОЛО(2,3-f)бензимидазол-б-ОН ;

81-7 , 7--лиме-1 ил-2-( 2-гг1лрокс.и-феннп)- 6. 7-дигпдр()-311, 5П-пирроло(2,3-f )бен- чимидазол--6-ОН;

1,7-диметил-(2-длметипамино-2- нитро-фенйл)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир- po.iio(2,3-f )бензимилазол-6-ОН:

7,7-диметил-2-(3,4-дихлор-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН ;

7,7-диметил-2-(фенил-винш1)-6,7- дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-)бензими- ДЯЗОЛ-6-ОН, т. пл. 320-325 С;

7,7-диметил-2-(3,4-диметокси-фенил-винил (-6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пиррапо (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-амино- карбониламино-фенил)-6,7-дигидрр- ЗН, 5Н-пирроло(2,3-)бензимидазол- 6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метила минокарбониламино-фенил)-6,7-дигидро ЗН ,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-О

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-трифт- орметилсульфонилокси-фенил)6,7-дигидро-ЗН ,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-зтил- сульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, 5Н-пиррол о (2,3-f ) бен зимидазол- 6-ОН;

7, 7-диметил-3-{2-метокси-4-амино- мульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН- пирроло (2,3-f ) бензимидазол-6-ОН;

7,7-димeтил-2-(2-мeтoкcи-4-ди- мeтилaминocyльфoнил-фeншl) -6,7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метоксн-4-п-этил аминосуотьфонил-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, 5Н-пиррол о (2,3-f) бен зимидазол- 6-ОН;

7,7-ди метил-2-(2-метокси-4-4- морфолинил-сульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН , 5Н-ПИРР оло(2,3-f)бензимидазол-б-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил сульфенилметил-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, 5Н-пиррол о (2,3-f ) б ен-зимидазол- 6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил сульфинилметил-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, 5Н-пиррол о (2,3-f ) бензимидазол- 6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-нитро фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимкдазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4 Н-ме- тилсульфониламинофенил)-6,7-дигидро10

131440348

ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил- сульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН.ЗН- пирроло (2 , 3-f )бензимидазол-6-ОН5, т. пл. 217-220°С.

7,7-диметил-2-(4-трифторметил- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН, т. пл.

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил- сульфонилметил-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f )бензимидазол- 6-ОН;

7,7-димeтил-2-(2-мeтoкcи-4-мeтил aминocyльфoнил-фeнил)-6 , 7-дигидг)о- ЗH,ЗH-пиppoлo(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7, 7-диметил-2-(2-метокси-4-гг1:10- паргилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН- пирроло (2,3-f )бензимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2-(2-метокси-4-1щанме тилокси-фенш б, 7-дигидро-ЗН 5Н-пир- ppлo(2,3-f )-бе1нзимидазол-6-ОН;

7,7-диметил-2- (2-меток,си-4-метокси карбонйлметилокси- фенил) -6,7-дигидро-ЗН, ЗН-пирроло(2,3-)бeнзимIЗдaзoл- 6-OH;

7,7-диметил-2-(3,4,3-триметокси- енил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7,7-дизтил-2-фенил-6,7-дигидро- ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f) бензомидазол- 6-ОН;

7,7-диэтил-2-р4-(1Н-имидазол-2-ил) - енил}- 6,7-дигидро-ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7, 7-ди-этил-2-(2,4-димeтoкcи-ф e- нил)-6 ,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-гидро- си-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f)бeйзимидaзoл-6-OH;

25

5 ф

ми

ф

20 З з

с з

р з

с

35 п

ф п

н п 5

30

7,7-дизтил-2-(2-метокси-4-метил- сульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, ЗН-пирроло(2,3-f)бензимидаз ол- 6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-этш1сульфо- нилокси-фенил) -6, 7-дигидро-3, ЗН- пирроло ( 2 5 3-f)бензимидазол-6-ОН; 57-метил-2-(2-метокси-4-трифторметилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f ) бензимидазол- 6-ОН;

7-метил-2-(4-диметш1амино-фенил) /- MKiruii. х.ч /j fimc: I lajidrojnnvj i jcnnji /

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-трифтор- 50 6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бенметилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f )бензимидазол- 6-0«;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4 метил- сульфонидамино-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f ) бензимидаз ол- 6-ОН;

7, 7 -диэтил-2-(2-метокси-4-метш1- сульфенилметш1-фенил).-6, 7-дигидро- .

аимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-диметш1амино-4-нитро фенил)-6 5 7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло gg (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-нитро- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-гидрокси0

25

ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7,7-диэтил-2-(2-метокси-4-циан- 5 фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

2 -фенил-спиро 1у клопентан-1,7 - 6,7 -дигидро-3 Н,3 Н-пирроло (2,3-f )J бензимидазол-6-ОН;

2-(2-метокси-4-метилсульфонила- мино-фенил) -спиро (хщклопентан-, 7 - 6-7 -дигидро-З Н, З Н-пирроло (2,3 -f )1бензимидазол-6-ОН;

2 -(2-метокси-4-трифторметилсуль- фонилокси-фенил)-спироЦциклопентан- 1, 7 -6 ,7 -дигидро-З Н, 3 Н-пирроло (2, 3 -f)бeнзимидaзoл-6 -OH;

(2-метокси-4-нитро-фенил)-спиро 11 1клопентан-1, 7 -6, 7 -дигидро- 20 З Н,3 Н-пирроло (2 ,3 -f)бeнзимидa- зoл-6 -OH;

2 (2-метокси-4-гидрокси-фенил)- спиро циклопентан-1,7 -6.7 -дигидро- З н, 3 Н-пирроло(2 , 3 -f)бензимида- зол-6 -ОН;

(2-метокси-4-амино-фенил)-спиро ф клопентан-1,7 -6,7 -дигидро- 3 Н,3 Н-пирроло(2,3 -f)бензимида- зол-б -ОН;

2-(2-метокси-4-метилсульфонилок- си-фенил)-спиро ци1Шопентан-1,7- 6,7 -дигидро-З Н,З Н-пирроло(2,3-f)J бензимидазол-6 -ОН;

7 метил-2-фенил-6, 7-дигид.ро-ЗН, ЗН- 35 пирроло(2,3-f) бензимидаз6л-6-ОН;

7-метил-2 4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил -6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОИ;

7-метил-2-(2-мётокси-4-метилсуль- фониламино-фенил) -6,7 дигидро-ЗН, ЗН- пиppoлo(253-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-этш1сульфо- нилокси-фенил) -6, 7-дигидро-3, ЗН- пирроло ( 2 5 3-f)бензимидазол-6-ОН; 57-метил-2-(2-метокси-4-трифторметилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро- ЗН, ЗН-пирроло (2,3-f ) бензимидазол- 6-ОН;

7-метил-2-(4-диметш1амино-фенил)30

/- MKiruii. х.ч /j fimc: I lajidrojnnvj i jcnnji /

50 6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бенаимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-диметш1амино-4-нитро- фенил)-6 5 7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-нитро- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пирроло (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-гидроксифенил)-6 , 7-диг1ифо-311, ЗН-пнрроп (2,3-f) бензимидазол 6-ОН;

7-метил-2- (2-метокс 1-4-ами11окар-- боннламино-фенил)-6,7-дигндро-ЗН,iH- пирроло(2,3-)бензимидаэол-6-ОН;

7-метил-2-(2-мет.жсн-4циан-фенил) -6,7-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f) бензи- мидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-метилсуль- фонилокси-феншО-б, 7-дигидро-ЗН, 5Н- пирроло(2,3-)бензимидазол-6-OHj

7-метил-2-(2-метокси-4 метилсуль- финилметил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пнрроло(2,3-)бензимидаэол-6-ОН;

7-мет ил-2-(2-метокси-4-аминосуль- фонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро ло(2,3-)6ензимидазол-6-ОН;

7-метил-2-(2-метокси-4-метилами- носульфонил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н пирроло(2,3-)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-фенил-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-Э.ТИЛ-2- Г4-( 1Н-имидазол-1-ил)- фенилЗ- 6,7-дигидро-ЗН,5Н, пирроло

(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-зтил-2(2-метокси-4-метилсульфо ниламино-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло С2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-Н-метил-

метилсульфониламино-фенил)-6,7-ди- гидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-)бензиьтда- зол-6-DH;

7-ЭТИЛ-2-(2-метокси-4-метилсульф нилметил-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этйл-2-(2-метокси-4-этилсульфо нилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирролоС2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2(2-метокси-4-трифторме- тилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси-4-нитро-фени 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен зимндазол-6-ОН;

7-этил-2-(3,4-диметокси-фенил- винил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этил-2-(2-метокси 4-гидрокси- фенил)-6,7 дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензиьшдазол-6-ОН;

7-этил-2-(3,4-дихлор-фенил)-6,7- дигидро-ЗН,5Н,пирроло(2,3-f)бензими дазол-6-ОН;

7-ЭТИЛ-2- (2-метокси-4-метиламино карбониламино-фенил)-6,7-ДИГИДро-; ЗH,5H-пиppoлo(2,3-f)бвнзи G дaзoл- . 6-ОН;

7--5ти,п-2-(2--метокси-4-метилсуль- фонилокси-фсиил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- тшрроло (2,3-1) бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-фенил-6,7-дигидро- ЗН, 5И-пирр(;ло( 2 ,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-изопропил-2- 4-(1Н-имидазол- 1-ил)-фенил 1-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир- (2,3-f) бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-ме- тильсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро ЗН ,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-метш1- аминокарбониламино-фенил)-6,7-дигидр ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-метилсульфониламино-фенил) -6,7-дигидро- ЗН ,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-изопропил-1-(2-метокси-4-нитро- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло . (2,3-f)бен зимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-нитро- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-амино- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-изопропил-2-(2-метокси-4-гидро- кси-фенш1)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- лo(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-изопропилиден-2(2-метокси-4- гидрокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-ацетил-2-(4-метокси-фенил)-6,7 дигидро-ЗН,5H-пиppoлo(2,3-f)бензими дазол-6-ОН;

7-ацетил-2-(2-метокси-4-метилсул фонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-ацетил-2-(2-метокси-4-метилсул фониламино-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН,

7-ацетил-7-метил-2-(4-метокси- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-ацетил-6-метил-2-(2-метокси-4- гидроксифенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

8-ацетил-6-метил-2-(2-метокси- 4-метилсульфониламино-фенил)-6,7- дигидро-ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бен зими

дазол-6-ОН;

7-ацетш1-7-метил-2-32-метокси- 4-метилсульфонилокси-фенш1)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен зймида- ЗОЛ-6-ОН;

7-метоксикарбонил-2-(4-метокси- фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН

( /-метоксикарбонш1-2-(2-метокси- 4-метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН, 5Н-пиррол о (2, 3-f ) бензими- дазол-6-ОН;

7-метоксикарбонил-2-(2-метокси- 4-метилсульфониламино-фенил)-6,7- дигидpo-ЗH,5H-пиppoлo(2,3-f)бензими- дазол-6-Ofi;

7-этоксикарбонил-7-этш1-2-(4-ме- токси-фенил-)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир- роло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-этил-2-(2-ме- токси-4-метилсульфоналокси-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен- зймидазол-6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-этил-2-(2-ме- токси-4-метилсульфонш1амино-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5И-пирроло(2,3-f)бен- эимидазол-6-ОН,

7-этоксйкарбонил-7-метил-2- -( 1Н имидaзoл-1-ил)-фeнилJ-6,7-дигидро- ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензимидазол- 6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(2- метокси-4-гидроксифенил)-6,7-дигидро ЗН, 5Н-пирроло (2 ,3-f)бeнзимидaзoл- 6-OH;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(240

метокси-4-метилсульфониламино-фенил)- 5 чивающиеся от 0,.01 до 30 мг дозы. За- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-ПИРРОЛо(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН;

7-этоксикарбонил-7-метил-2-(2- метокси-4- метилсульфонилокси-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-ПИРРОЛ6(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(4 мето- кси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)бензимидазол-6-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(2-ме- токси-4-метилсульфонилокси-фенил)- 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бен- зимидазол-6-ОН;

7-аминокарбонил-7-метил-2-(метокси- си-4-метилсульфониламино-фенил)-6,7- 50 дигидро-ЗН,ЗН-пирроло(2,3-f)бензими- дазол-6-ОН;

7-циан-7-метил-2-(4-метоксифенилЬ 6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)бензи- мидазол-6-ОН;. 55

тем получают кривые доза - действие относительно зарегистрированных параметров для исследуемых веществ.

Из данных измерений путчем расчета регрессии рассчитывают эквипотенциальные дозы для положительного ино- тропного действия (dp/dt). Кроме того, в качестве критерия для силы действия веществ определяют достига- 45 емый максимум действия (отн. dp/dt) и относящуюся к этому дозу. Табл. 5 с одержит сопоставление эквипотенциальных доз (DE - такая доза в мг/кг, которая ведет к увеличению силы сжатия сердца 1,5 MHg/c и максимальных сил воздействия, W ,.- максимальное увеличение силы сжатия dp/dt - в расчете на соответствующие исходные значения) . В скобках указаны относяпше- ся к этому инъекцир.уемые дозы веществ.

7-цнан-7-метил-2-(2-метокси-4- метилсульфонилокси-фенил)-6,7-дигидро-ЗН, 5Н-пиррол о (2, 3-f ) бензимидазол- 6-ОН.

Методы исследования. Самцов крыс Sparague - Dawley весом примерно 350- 450 г нар котизируют для исследований следующим образом.

Через Arteria carotis dentra в левый желудочек сердца вводят катетер для измерения давления (Millar Mikro- tip) диаметром 0,5 мм. Через этот измерительный датчик регистрируют беспрерывно давление левого желудочка сердца.

С целью внутривенной иньекции испытуемых веществ в Venagugularic вставляют полипропиленовый катетер.

С целью прямого измерения артериального давления крови в брюшную аорту вводят через Arteria femoralis другой полипропиленовый катетер. Чере подкожные, введенные путем укола электроды, отводят ЭКГ.

Во время препарирования животного и в процессе всей продолжительности испытания крыс фиксируют на электрически обогреваемом и термостати- руемом операционном столе.

Применение испытуемых веществ осуществляют путем внутривенной инъекции и составляет на одну инъекн;ию 1 мг/кг веса тела. В интервалы по 10 мин внутривенно иньекцирута т увели

чивающиеся от 0,.01 до 30 мг дозы. За-

тем получают кривые доза - действие относительно зарегистрированных параметров для исследуемых веществ.

Из данных измерений путчем расчета регрессии рассчитывают эквипотенциальные дозы для положительного ино- тропного действия (dp/dt). Кроме того, в качестве критерия для силы действия веществ определяют достига- емый максимум действия (отн. dp/dt) и относящуюся к этому дозу. Табл. 5 с одержит сопоставление эквипотенциальных доз (DE - такая доза в мг/кг, которая ведет к увеличению силы сжатия сердца 1,5 MHg/c и максимальных сил воздействия, W ,.- максимальное увеличение силы сжатия dp/dt - в расчете на соответствующие исходные значения) . В скобках указаны относяпше- ся к этому инъекцир.уемые дозы веществ.

„20

Из данных можно видеть, что вещества примеров 3 и 6 сильнее, чем известные вещества Ref 1 и Ref 2.

Ref 1 - 3-амино-6-метил-5-феннл- 2(1Н)-пирридинон-метан-сульфонат, 25

Ref 2 - 3,4-дигидро-6-4-(3,4-диме- токсибензош1-1-пиперазинил-2(1Н)-хино- линон.

Ref 3 - 7,7-диметил-2-3-(2-меток- си-6-метил-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-зо пирроло(2,3-f)бензимидазол-6-ОН.

Полученные соединения малотоксичны. Формула изобретения

Способ получения пирроло-бензимид- 35 азолов общей формулы

4 03 -i8 R

20

10

15

20

25

н К ;-- могут быть одинаковыми или различньми и означают каждый атом водорода, алкоксигруппа, низший алкил, атом галогена, алкилсульфонилок- сигруппа, амино-ацетил- аминогруппа, 1Н-имидазол, алкилсульфониламино-, циано-, карбонильная аминокарбоннльная, ал- коксикарбонильная, ал- килмеркапто-, диалкил- аминогруппа, трифтор- метил, алкилсульфинил или алкилсульфонал, X - валентная связь, низший

алкилен или винилен, или их физиологически совместимых солей неорганических кислот, о т л и- - чающийся тем, что соединение формулы

Ri

N

н

о

где R , R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы