Способ получения производных (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров Советский патент 1991 года по МПК C07D403/06 A61K31/4184 A61P5/24 

Изобретение относится к способу получения новых производных (1Н-имида- зол-1-илметил)-замещенного бензимид- азола, их солям и стереоизомерам, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств.

Цель изобретения - синтез новых соединений, превосходящих по свойствам структурный аналог.

(

Промежуточные продукты получают следующим образом.

о

Пример 1. Раствор 40 ч. 4- хлоро-3-нитробензальдегида и 338 ч. 1-пропанамина перемешивают и кипятят в течение 1,50 ч. Реакционную смесь упаривают, получая 53,7 ч. 2-нитро- М-пропил-4- |Хпропилимино)метшЛбен- золамина (1) в виде остатка.

Смесь 53,7 ч. 2-нитро-Н-пропил-4- Ј(пропилимино)метшГ -бензоламина, 360 ч. концентрированной соляной кислоты и 300 ч. воды перемешивают и кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле, используя как элюент три- хлорметан. Собирают чистые фракции и элюант упаривают, получая 20,4 ч. З-нитро-4-(пропиламино)бензальдегида (2), т.пл. 73,6.

Смесь 10,4 ч. З-нитро-4-(пропил- амино)бензальдегида и 200 ч. метанола гидрируют в аппарате Парра с 3 ч ни- келя Ренея в качестве катализатора. После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат подкисляют 3 ч. уксусной кислоты. Растворитель упаривают, получая 12 ч. (100%) ацетата З-амино-4-(пропиламино)бензолметано- ла (1:1) в виде остатка (3).

Смесь 8 ч. 3-амино-4-(пропиламино) бензолметанола, 14,05 ч. дигидрохло- рида этил-3-пиридинкарбоксиимидата, 9,8 ч. ацетата натрия и 96 ч. этанола перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцинную смесь упаривают. Остаток растворяют в воде и обрабатывают аммиаком. Высадившийся продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 2,2 -ок- сибиспропаном, получая 9,9 ч. (81,4%) 1-пропил-2- р-пиридинил -1Н-бензими- дазол-5-метанола (4) в виде остатка.

Аналогично получают промежуточные продукты 5-14, приведенные в табл. 1.

Аналогично получают 1,3-дигидро- 5-(гидроксиметил-2Н-бензимидазол- 2-он), т.пл. 238,2°С (15).

К перемешиваемому раствору 4,01 ч.

1-пропил-2-(3-пиридинил)-1 -бензимид- азол-5-метанола в 65 ч. дихлорметана и 3 ч. М,Ы-диэтилэтанамина прибавляют 2,23 ч. метансульфонилхлорида. Все перемешивают 45 мин при комнатной

0

.

г

5 0 5

0

5

температуре. Смесь выпивают в измельченный лед, слон дихлорметана отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в метилбензоле. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 2,3 ч. (66%) 5-(хлоро- метил)-1-пропил-2-(3-пиридинил)-1Н- бензимидазол (16) в виде остатка. Аналогично получают промежуточные

продукты 17-27, приведенные в табл.2.

t

Аналогично получают 5-(хлороме- тил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- он (28).

Пример 2. К перемешиваемому раствору 1,4 ч. гидрохлорида этилгли- цина в 10 ч. воды прибавляют раствор 1,7 ч. 4-фторо-3-нитробензальдегида в 8 ч. этанола. Затем туда же прибавляют 1,76 ч. гидрокарбоната натрия и перемешивание при комнатной температуре продолжают 48 ч. Осадившийся продукт отфильтровывают, эффективно промывают водой, этанолом и 2,2У-ок- сибиспропаном, сушат, получив 2 ч. (79%) этил-М-(4-формил-2-нитрофенил)- глицина (29), т.пл. 90°С.

К перемешиваемому раствору 47,8 ч. этил-П-(4-формил-2-нитрофенил)глицина в 280 ч. этанола прибавляют небольшими порциями 3,8 ч. тетрагидро- бората натрия. Все перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают раствором 12 ч. уксусной кислоты в 50 ч. воды. Смесь концентрируют. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получив 34,1 ч (70,6%) этил-Ы- 4-гидроксиме- тил-2-нитрофенш1 глицина (30).

Смесь 2,6 ч. этил-Н-Ј4-(гидрокси- метил)-2-нитрофенил глицина, 8,3 ч. карбоната калия и 40 ч. этанола перемешивают и кипятят в течение 2 ч. После охлаждения прибавляют раствор 7,2 ч. уксусной кислоты в 8 ч. этанола и перемешивание продолжают 1 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь трихлорметана и этанола (90:10 по объему). Собирают чистые фракции и упаривают элюент. Остаток переводят в соль гидрохлорида в 2-пропано- ле.

Соль отфильтровывают и сушат, по- лучив 1,1 ч. (40%) моногидрохлорипа

516

этил-1-гидрокси-6-(гидроксиметил)-1Н- бенэимидазол-2-карбоксилата (31), т.пл. 178,0°С.

К перемешиваемому раствору 0,92 ч. натрия в 32 ч. этанола прибавляют 5,46 ч, моногидрохлорида этил-1-гид- рокси-6-(гидроксиметил)-1Н-бенэимида- зол-2-карбоксилата. Все перемешивают 10 мин и концентрируют. Прибавляют 18 ч. метилбензола и смесь упаривают. Прибавляют 13,5 ч. М-диметилформа- мида и раствор 2,84 ч. подметана в 4,5 ч. Н,М-диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на си- ликагале, используя как элюент смесь трихлорметана и ацетонитрила (80:20 по объему). Чистые фракции собирают и упаривают элюент. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2- оксибиспропана (1:4 по объему). Продукт отфильтровывают и сушат, получив 2,5 ч. (50%) этил-б-(гидроксиметил)- 1-метокси-1Н-бензимидазол-2-карбокси- лата (32), т.пл. 110,1°С.

Смесь 4,2 ч. этил-6-(гидроксиме- тил)-1-метокси-1Н-бензимидазол-2-кар- боксилата и 60 ч. концентрированной соляной кислоты перемешивают 1 ч при температуре кипения. Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получив 3,1 ч. (79,2%) моногидрохлорида 6-(хлорометил)-1-метокси-1Н-бензимид- азола (33), т.пл. 158°С.

Пример 3. Смесь 20 ч. (3,4- диаминофенил)-(3-фторфенил)-метанона, 27 ч. гидрохлорида этилэтанимидата и 80 ч. метанола перемешивают 17 ч при температуре кипения. Реакционную смесь фильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в 10%-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь дихлорметана и метанола (95:5 по объему). Собирают чистые фракции и элюент упаривают, получив в виде остатка 15,6 ч. (70,5%) (3-фторфе- нил)-(2-метил-2-1Н-бензимидазол-5- ил)метанон (34).

К перемешиваемому раствору 14 ч. (3-фторфенил)-(метил-1Н-бензимидазол- 5-ил)-метанона в 80 ч. метанола при

5

0

5

0

5

0

бавляют порциями 5 ч. тетрагидробора- та натрия при комнатной температуре. После всего прибавления перемешивание при комнатной температуре продолжают 1 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и продукт экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в солянокислую соль в 80 ч, метанола и этанола. Смесь упаривают досуха, получая в виде остатка 15,1 ч. (93,7%) моногидрохлорида оЈ- (3-фторфенил)-2- метил-1Н-бензимидазол-5-метанона (35).

Аналогично получают следующие продукты :

гидрохлорид-2-метил-оЈ-фенил-1Н- бензимидазол-5-метанола, т.пл. 300 С (разл.) (36);

1-метил-оС-фенил-1 Н-бензимидазол- 5-метанол, т.пл. 170,7°С (37),

1, 2-диметил-о -фенил-1 Н-бензимид- азол-6-метанол, т.пл. 206,6°С (38);

1 -метнл-2-в 1-дифенил-1 Н-бензимид- азол-6-метанол в виде остатка (39),

2-фенил-оЈ- (2-тиенил) -11 -бензимид- азол-5-метанол, т.пл. 243°С (40) J

2- (4-тиазолил) -оЈ- (2-тионил)-1Н- бензимидазол-5-метанол (41);

Od-(5-бромо-2-фуранил)-1Н-бензимид- азол-5-метанол в виде остатка (42); оЈ-(2-фуранил)-1П-бензимидазол-5- метанол в виде остатка (43);

бЈ-(3-фторфенил)-1Н-бенэимидазол- 5-метанол в виде остатка (44).

Смесь 13 ч. моногндрохлорида-об- Г(3-фторфенил)-2-метил -1Н-бензимид- азол-5-метанола и 81 ч. тионилхлорида перемешивают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, получая 12 ч. (86,8%) моногидрохлорида 5-хлоро-(3-фторфенил)- метил-2-метил-1Н-бензимидазола (45) в виде остатка.

I

Аналогично получают эфир-2-метил- 0Ј -фенил-1Н-бензимидазол-5-метанолме- тансульфоната (46) в виде остатка и 5-Јхлор- (3-фторфенил) метил 7-1Н-бенз- имидазола (47) в виде остатка.

Пример 4. К перемешиваемому раствору 16 ч. фенил-(З-амино-4-нит- рофенил)метанона в 195 ч. дихлорметана прибавляют 7,8 ч. ацетилхлорида. После перемешивания в течение 17ч при комнатной температуре реакцион- , ную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и 2,2-ок- сибиспропана.

Продукт отфильтровывают и сушат, получая 15 ч. (31%) N-(5-бензоил-2- нитрофенил)ацетамида (48), т.пл. 97,3°С.

Снесь 5,6 ч. К-(5 бензоил-2-нитро- фенил)ацетамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч. метано- на и 7 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористым водородом, гидро- или при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1 ч. платины на угле. После пропускания рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и упаривают фильтрат. Остаток промывают 2-пропаном и сушат, получая 4,2 ч. (73%) моногидрохлорида (1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазол- 5-ил)фенилметанона (49) в виде остатка.

11,55 ч. моногидрата (1-гидрокси- 2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)фенилме- танона прибавляют к перемешиваемому раствору 1,84 ч. натрия в 80 ч. метанола. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток переносят в метилбензол. После упаривания остаток растворяют в 54 ч. М,Ы-диме- тилформамида и прибавляют 6,24 ч. подметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Слой N,N-диметилформами- да упаривамт в вакууме. Остаток переносят в воду, и экстрагируют продукт метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 2,2 -оксибиспропаном, получая 6,4 ч. (60,0%) (1-метокси-2-метил-1Н-бенз- имидазол-5-ил)фенилметанона (50), т.пл, 67,7°С.

К перемешиваемому раствору 3,4 ч. (1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол- 5-ил)фенилметанона в 64 ч. метанола прибавляют 0,6 ч. тетрабората натрия. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре метанольный слой упаривают. К остатку прибавляют воду и продукт экстрагируют дихлорме- таном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 45 ч. этилацетата. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 2,8 ч. (80%) 1-метокси-2-метил-Сх,-фенил-1Н-бензими- даэол-5-метанола (51).

Аналогично получают следующие продукты:

5

0

5

0

5

0

5

0

5

1 -метокси-сЈ-2-дифенил-1 Н-бензимид- аэол-6-метанол (52),

1-метокси-оЈ-2-дифен ш-1Н-бенэимид- азол-5-метанол, т.пл. 142,4°С (53);

1-метокси-(Х-фенил-1 Н-бензимидазол- 6-метанол (54);

1-метокси-о6 2-диметил-1Н-бензимид- азол-6-метанол (55),

1 -метокси-2-метил-оС-фенил-1 Н-бенз- имидазол-6-метанол (56).

Пример 5. Смесь 104 ч. гидрохлорида этилбензолкарбимидата 97,1 ч. 3-амино-4-(пропиламино)бензойной кислоты и 1200 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и 20 ч при кипении. Реакционную смесь упаривают и к остатку прибавляют воду. Осадив- шийся продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетонитрилом и кристаллизуют из уксусной кислоты, получая 58,5 ч. 2-фенил-1 -пропил- 1Н-бен-аимид- азол-5-карбоновой кислоты (57), т.пл. 223,4°С.

К перемешиваемому раствору 112,13 ч. 2-фенил-1-пропил-1Н-бенз- имидазол-5-карбоновой кислоты в 525 ч. трихлорметана прибавляют 142 ч. тионилхлорида. Перемешивание продолжают 30 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают, получая 134 ч. (100%) моногидрохлорида 2-фенил-1-пр о пил-1Н-б ен зимидаз ол- 5-карбонилхлорида (58) в виде остатка. I

К перемешиваемому раствору 134-ч. моногидрохлорида 2-фенил-1-пропил-1Н- бензимидазол-5-карбонилхлорида в 300 ч. трихлорметана прибавляют 240 ч. метанола и продолжают перемешивание в течение 20 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают. Остаток промывают 4-метил-2- пентаноном и растворяют в воде. Свободное основание выделяют обычным методом, действуя гидроксидом аммония и экстрагируя метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 175 ч. 2,2 -оксибис- пропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 91 ч. (77,3%) метил-2- фенил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-кар- боксилата (59}, т.пл. 79,8°С.

К перемешиваемому и охлажденному раствору (ледяная баня) 103,9 ч. ди- гидро-бис-(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в 45 ч. метилбензола прибавляют по каплям раствор 88,5 ч. метил-2фетш-1 -пропил- 1Н-бен зимидазол-5-кар- боксилата в 270 ч. метилбензола. После завершения прибавления перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают прибавлением смеси из 200 ч. 7,5 н. раствора гидроксида натрия и 200 ч. воды. Фазу с метилбензолом отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток промывают 210 ч. 2,2 -оксибиспро- пана. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 73 ч. (91%) 2-фенил-1- пропил-1И-бензимидазол-5-метанола (60), т.пл. 112,9°С.

Раствор 70,5 ч. 2-фенил-1-пропил- 1Н-бензимидазол-5-метанола в 300 ч. трихлорметана насыщают газообразным хлористым водородом. Затем прибавляют по каплям 55,9 ч. тионилхлорида (экзотермическая реакция). После ее завершения перемешивание продолжают в течение 30 мин при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают, остаток переносят в 90 ч. метилбензола и последний вновь упаривают. Остаток кристаллизуют из 320 ч. 4-метил- 2-пентенона, получая 80 ч. ионогидро- хлорида 5-(хлорофенил)-2-фенил-1-пропил- 1Н-бензимидазола (61), т.пл. 138,5°С.

Аналогично получают моногидрохло- рид 4-(хлорометил)-1Н-бенэимидазола (62) в воде остатка, дигидрохлорид 7-(хлорометил)-2-(3-пиридинил)-1Н- бензимидазола (63) и 7-хлорметил-2- фенил-1Н-бензимидазол (64).

Пример 6. Смесь 17ч. этил- 2,3-диаминобенэоата, 14 ч. гидрохлорида этилэтанимидата в 240 ч. этанола перемешивают 19 ч при температуре кипения. Остаток после упаривания переносят в 10%-ный раствор карбоната калия и экстрагируют продукт трихлорме- таном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получая 19 ч. (95,6%) этил 2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбоксила- та (65) в виде остатка.

Охлажденный (0°С) раствор 10 ч. этил-2-метил-1Н-бензимидазол-4-карбок силата в 45 ч. тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспензии тетра- гидроалюмината лития в 45 ч. тетра- гидрофурана. После завершения прибавления температура самопроизвольно достигает комнатной. После добавления этилацетата и воды реакционную смесь отйильтровывают через диатомитную землю. Фильтрат упаривают, получая

,

10

15

20

25

30

35

40

5

0

5

6,3 ч. (79,4%) 2-метил-1Н-бензимид- азол-4-метанола (66) в виде остатка.

Смесь 10 ч. 2-метил-1Н-бензимид- азол-4-метанола, Юч. оксида марганца (IV) и 180 ч. этилацетата перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомитную землю и промывают смесью этилацетата и метанола (80:20 по объему). Фильтрат упаривают, остаток кристаллизуют из 2-бутанона. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая 3,5 ч. (35,2%) 2-метил-1Н- бензимидазол-4-карбоксальдегида (67).

К перемешиваемому раствору 3 ч. 2-метил-111-бензимидазол-4-карбоксаль- дегида в 45 ч. сухого тетрагидрофурана прибавляют при 20 С 15,3 ч. фенил- лития . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь выпивают в воду. Высадившийся продукт отфильтровывают и высушивают, получая 4 ч. (89,7%) 2- метил-оС-фенил-1 Н-бензимидазол-4-мета- нола (68).

Конечные соединения получают следующим образом.

Пример 7. Смесь 6,8 ч. 1Н- имидазола, 4,9 ч. моногидрохлорида 5-(хлорометил)-1-этил-1-метил-1Н- бенэимидазола и 80 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят 3 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика- геле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -окси- биспропаном и сушат, получая 2,6 ч. (54%) 2-этил-5-(1Н-имидазол-1-илме- тил)-1-метил-1Н-бензимидазола, т.пл. 127,3°С (соединение 1).

Аналогично получают соединения 2- 20, приведенные в табл. 3.

Аналогично получают 5-Ј(3-фторфе- нил) - (1 Н-имидазол-1 -ил) метил - 2-метил- 1Н-бензимидазол, т.пл. 128,8°С (соединение 21), и 5- Ј(3-фторфенил)- (1 Н-имидазол-1 -ил) метил -1 И-бензими- дазол, т.пл. 85,6°С (соединение 22).

Пример 8. Смесь 7,5 ч. 1Н- имидазола, 12,6 ч. 2-метил-О Фенил- 1Н-бензимидазол-5-метанолметансульфо-1 ната (сложный эфир) и 30 ч. ацетонит- рил перемешивают и кипятят 18 ч. Реакционную смесь упаривают. Прибавляют

воду и отделяют маслянистый слой, который растворяют в дихлорметане. Его высушивают5 отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают дважды колоночной хроматографией на сшшкагеле, используя в качестве элюента смесь три- хлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (95:5:5 по объему) . Собирают чистые фракции и упаривают элюент. Остаток далее очищают жидкостной reversed phase хроматографией (ФКХ), используя смесь 60%-ного метанола, содержащего 0,8% N-d-ме- тилэтил)-2-пропанамина и 50% воды, содержащей 0,5% ацетата аммония. Собирают чистые фракции и упаривают элюент, получая после высушивания в вакууме в течение 12 ч при 95° С 1,8ч. (15%) 5-(1Н-имидазол-1-ил)фенилме- тшЛ-2-метил-1Н-бензимидазола, т.пл. 118,4°С (соединение 23).

Пример 9. Смесь 6,35 ч. 5- (хлорометил)-1,3-дигидро-2Н-бензими- дазол 2-она, 11,9 ч. 1Н-имидазола и 135 ч. Н,М-диметил Ьормамида перемешивают ночь при 80°С. Содержимое упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элтент смесь трихлорметана и метанола (80:20 по объему).

Чистые фракции собирают и упаривают злюент. После стояния в течение суток при комнатной температуре остаток твердеет. Продукт растворяют в порошок и перемешивают с ацетонитри- лом. Продукт отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя как элюент смесь трихлорметана и метанола (87:13 по объему). Собирают чистые фракции и упаривают элюент. Остаток сушат в пистолете ©ишера при 130 С, получая 0,75ч. (10%) 1,3-дигидро-5-(1Н-ими- дазол 1-илметил)-2Н-бензимидазол-2- она, т.пл. 254,5°С (соединение 24).

Пример 10. Раствор 0,7 ч. метил 5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н- бензимидазол-2-карбоксилата в 2,7 ч. 1 н. раствора гидроксида натрия пере- мешивают 3 ч при 20°С. После добавления этанола содержимое упаривают досуха при 60°С. Остаток переносят в 2 пропанон. Продукт отфильтровывают и сушат 1 ч при 80°С, получая 0,7 ч. (94,8%) полугидрата 5-(1Н-имидазол- 1-илметил)-1Н-бензимидазол-2-карбок

снлата натрия, некие 25).

т.пл. 253,3 С (соеди

5

0

5

0

5 0 5

Q

5

245,6°С

Аналогично получают ( 1 Н-имидазол- 1-ил)этил -1Н-бензимидазол-2- карбоксилат натрия, т.пл. (соединение 26).

Пример 11. Аналогично методикам примеров 7-9 получают следующие соединения:

5- Г( 1Н-имидазол-1-ил)-(2-тиенил)- метилТ-2-(4-тиазолил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 188°С (соединение 27;;

4-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метил- 1Н-бензимидазол, т.пл. 140°С (соединение 28),

5- Ј(5-бром-2-фуранил)-(1Н-имидазол- 1-ил)метил -1Н-бензимидазолэтандиоат (2:3), T.rLn. 116°C (соединение 29)

5- (2-фуранил)-(1Н-имидазол-1-ил)- метил -1Н-бензимидазол, т.пл. 151°С (соединение 30);

2-(4-фторфенил)(1Н-имида з ол- 1-ил)гептил1-1Н-бензимидазол, т.пл. 122°С (соединение 31),

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(3-пи- ридинилметил)-1Н-бензимидазолтригид- рохлорид, т.пл. 255°С (соединение 32),

(Е)-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2- 2-(4-пиридинил)этенил -1 Н-бензимидазол, т.пл. 234°С (соединение 33);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(2-тие- иил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 196°С (соединение 34)

2-Ј2-(1Н-имидазол-5-ил)этенил -5- (1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимида- золтригидрохлорид, т.пл. 237°С (соединение 35);

5- Ч 1Н-имидазол-1-ил)фенилметюЛ - 2-(4-метоксифенил)-1Н-бензимидаэол, т.пл. 237°С (соединение 36);

3-JJ3- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -1Н- бензимидазол-2-шЛхинолин, т.пл. выше 300°С (соединение 37);

3-р-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н- бензимидазол-2-ил 1 -2-пиридинамин, т.пл. 268°С (соединение 38);

2-(4-фторфенил)-5- JJ -(1Н-имидазол- 1-ил)-4-метилбетил }-1 Н-бензимидазол, т.пл. 188°С (соединение 39),г

5-JJ -(1Н-имидазол-1-ил)-3-метилбу- тил.1 -2-фенил- 1И-бензимиДазолдиоат (2:3), т.пл. 106°С (соединение 40)1,

5- ,1 -(1 Н-имидазол-1 -ил-) э т шт -2-фенил- 1Н-бензимидазол, т.пл. 196°С (соединение 41) j

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол- 2-метанолдигидрохлорид, т.пл. 241°С (соединение 42)-,

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(1Н- индол-3-илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 125°С (соединение 43)-,

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-ГЗ-(2- тиенил) пропил -1 П-бензимидазолдигид- рохлорид, т.пл. 220 С (соединение 44)

2- (дифторметил) -5- - (1 Н-имидазол- 1-ил)этил -1Н-бензимидазол, т.пл. 141°С (соединение 45);

1Н-имидаз ол-1-ил)фенилметюЛ - 0 -фенил-1Н-бензимидазол-2-метанол, т.пл. 261°С (соединение 46);

5- l - (1 Н-имидазол-1 -ил) гептил -2- (трифторметил)-1Н-бензимидазолэтан- диоат (2:3), т.пл. 96°С (соединение

47Н

5- |(3-хлорфенил)-( 1-имидазол-1-ил) метил -1Н-бензимидазол, т.пл. 108°С (соединение 48);

5- (4-фторфенил)-(1Н-имидазол-1- ил)метил -1Н-бензимидазол, т.пл. 104°С (соедийение 49);

5-Гбис- (1 Н-имидазол-1 -ил) метил - 1Н-бензимидазол, т.пл. 74°С (соединение 50);

5-р 2,4-дихлорфенил-(1Н-имидазол- 1-ил)метил }-1Н-бензимидазол, т.пл. 122°С (соединение 51)

5- Г(1 1-имидазол-1-ил)-(3-метилфе- нил) метил -1 Н-бензимидазол, т. пл. 105°С (соединение 52);

5- циклопропил-(1Н-имидазол-1-ил)- метил -1Н-бензимчдазол, т.пл. 74°С (соединение 53),

5-Ј( 1Н-имидазол-1-ил)-(4-метокси- фенил) MeTHjfJ-1 Н-бензимидазол, т. пл. 111°С (соединение 54),

6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-(фе- нилметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 143°С (соединение 55),

6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-(2- фенилэтил)-1Н-бензимидазолдигидрохло- рид, т.пл. 270°С (соединение 56);

1-циклогептил-6-(1Н-имидазол-1- илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 95 Ct (соединение 57),

5- X1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметил - 1Н-бензимидазол, т.пл. 186 С (соеди-j нение 58);

5-Ј(1Н-имидаз ол-1-ил)фенилметил - 2-метокси-1Н-бензимидазол, т.пл, 110°С (соединение 59);

2-(фторметил)-5- 1 -(1Н-имидазол- 1-ил)-2-метилпропил -1Н-бензимидазол- этандиоат (1:1), т.пл. 192°С (соединение 60);

5- (3-хлорфенил)-(1Н-имидазол-1- ил)метил -2-метил-1Н-бензимидазол, ( т.пл. 117°С (соединение 61);

5- Ј( 1Н-имидазол-1-ил)-(3-пириди- нил)метил -2-метил-1Н-бензимидазолмоногидрат, т.пл. 131,2ЙС (соединение

62)-;

5- Г( ТН-имидаэол-1-ил)-2-(тиенил)- метил -2-метил-1Н-бензимидазол, т.пл. 109°С (соединение 63);

1Н-имидазол-1-ил)фенилметил - 2-(фенилметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 190°С (соединение 64),

5- р 1 Н-имидазол-1-ил)фенилметшГ - 2-октил-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:5), т.пл. 115°С (соединение 65);

этил-4- 5-(1Н-имидазол-1-илметил)- 1Н-бензимидазол-2-ил -бензоат, т.пл. 213°С (соединение 66),

2-циклопропил-5-(1Н-имидазол-1-илметил)- 1Н-бензимидазол, т.пл. 184 С (соединение 67),

5-Ј( 1Н-имидазол-1-ил)фенилметил - 2-(4-метилфенил)-1Н-бензимидазолди- гидрохлорид, т.пл. 205°С (соединение 68)

2-(2-фуранил)-5- ( 1 Н-имидазол- 1 - ил)фенилметил -1 Н-бензимидазолдигид- рохлорид, т.пл. 211°С (соединение 69),

2,5-бис-(1Н-имидазол-1-илметил)- 1Н-бензимидазолтригидрохлорид, т.пл. 254°С (соединение 70);

5- Ј( 1 Н-имидазол-1-ил) фенилметил - (трифторметил)фенил -1Н-бензими- дазол, т.пл. 182°С (соединение 71)j

1-(циклогексилметил)-6-(1Н-имидазол- 1-илметил)-2-метил-1 Н-бензимидазол, т.пл. 139°С (соединение 72);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(3-пи- ридинил)-1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 180°С (соединение 73);

(Е)-2- 2- (2-фуранил) этеншЛ -5- {(1Н-имидазол-2-ил)фешшметил1-1Н- бензимидазол, т.пл. 135°С (соединение 74);

(Е)-5- (1Н-имидазол-1-ил)фенилме- -2- ( 2-фенилэ тенил ) -1 Н-бензимидаол, т.пл. 141°С (соединение 75),

6-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-(3-пи- идинил)-1Н-бензимидазол-1-ол, т.пл. 08°С (соединение 76);

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-1-метил- 1Н-бензимидазол-2-ол, т.пл. 207°С (соединение 77)

5- Г( 1Н-имидазол-1-ил)фенилметил - Н-бензимидазол-2-тиол, т.пл. 260°С соединение 78)-,

этил- (фенилметил) -4- « иперидинил аминоТтиоксометил амйно - -пиридинилД-амино этил карбонат в иде остатка (соединение 79);

6- X1Н-имидазол-1-ил)фенилметил1- 1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол, т.пл. 118°С (соединение 80);

2- (4-фторфенил ) -6- ( 1 Н-имидазол-1 ил)фенилметшЛ -1-(1-метилэтокси)-1Н- бензимидазол, т.пл. 147ftC (соединение 81),

2-(4-фторфенил)-6- (1-(1 Н-имидазол- 1-ил)этил -1-метокси-1Н-бензими- дазолмоногидрат, т.пл. 90°С (соединение 82);

2-(4-фторфенил)-6-Ј( 1Н-имидазол- 1-ил)фенилметип -1-(фенилметокси)1Н-бензимидазол, т.пл. нение 83 )j

178°С (соеди

2-(4-фторфенил)-6- Ј( 1Н-имидазол- 1-ил)Фенилметил -1-(2-пропенилокси)- 1Н-бензимидазол, т.пл. 152бС (соединение 84)

2-(4-фторфенил)-6- Ј( 1Н-имидазол- 1-ил)фенилметил -1-(2-пропеншкжси)- 1Н-бензимидазол, т.пл. 109,8°С (соединение 85),

2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-(1Н-имидазол- 1-илметил)-1 Н-бензимидазол, т.пл. 226°С (соединение 86);

Р - Х1Н-имидазол-1-ил)фенилметил - 1Н-бснзимидазол-2-шГ фенилметанон, т.пл. 223°С (соединение 87),

метил-5- (j - (1Н-имидазол-1-ил)этилТ- 1Н-бензимидазол-2-карбоксилат, т.пл. 162°С (соединение 88);

1-циклопентил-6-(1Н-имидазол-1-ил- метил)-1Н-бензимидазол. т.пл. 122,6вС (соединение 89)

1-циклогексил-6-(1Н-имидазол-1-ил- метил)- Н-бензимидазол, т.пл. 143,4°С (соединение 90)ч,

5- ( 1 Н-имидазол-1 - илметил) -2-фенил- 1-(3-пиридинилметокси)-1Н-бензимида- золмоногидрат, т.пл. 118,2°С (соеди нение 91);

1 - (циклог ексилмет окси)-6-(1Н-ими- дазол-1-илметил)-2-фенил-1И-бензими- дазол, т.пл. 131,0°С (соединение 92),

6-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,2-ди- фенил-1Н-бензимидазол, т.пл. 169,9°С (соединение 93)J

5-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-фенил- 1-(2-тиенилметокси)-1Н-бензимидазол, т.пл. 123,5 С (соединение 94)-,

J-(циклопропилметил)-6-(1Н-имидазол- 1-илметил)-1Н-бензимидазол, т.пл. 107,4°С (соединение 95);

5- Ј(3-хлорфенил)-(1Н-имидазол-1- | ил)метил -1Н-бензимидазолмоногидро- хлорид, т.пл. 200,2°С (соединение 96)

0

5

0

5

30

40

45

50

55

2-(2-фтофенил) 1Н-имидазол-1 - илметил)фенилметшт -1Н-бензимидаэол- этандиоат (2:3), т.пл. 112,5°С (соединение 97),

5- Г( 1 Н-имидазол-1 -ил) фенилметшЛ - 2-(трифторметил)-1Н-бенэимидазол, т.пл. 194,3°С (соединение 98);

5-Ј(3-фторфенил)-(1Н-имидазол-1- ил)метил }-1 Н-бензимидазол, т.пл. 85,6°С (соединение 99).

Фармакологические примеры.

Полезные свойства, связанные с ин- гибированием биосинтеза андрогенных гормонов соединениями формулы (I), демострируются на следующих тестовых процедурах. I

Пример 12. Тест микросом семенников свиньи.

Например, можно анализировать спектральные изменения в спектре ци- тохрома Р-450 (цит. ), которые указывают на взаимодействие соединений формулы (I) с изоцимами цит.Р-450 в изолированных субклеточных фракциях, таких как, например, микросомы свинных семенников, микросомы коры надпочечника и митохондрии коры надпочечника быка. Свинные (21 день) образцы получают кастрацией. Образцы декансулируют, измельчают в 0,15 М растворе КС1, промывают и гомогенизируют в двух объемах (по отношению к исходному объему) 0,25 М раствора сахарозы, содержащей 20 ммоль КС1, 1 ммоль ЭДТК (этилендиаминотетраук- сусная кислота) и 20 ммоль трис-буфе- ра (рН 7,4).рмогенизат центрифугируют (1500 г гранул за 10 мин), а также центрифугируют надосадочную жидкость (10000 г за 20 мин), свободную от клеток. Осадившуюся митохондри- альную фракцию удаляют, и собирают посредством центрифугирования (105000 г за 60 мин) микросомальные мембраны. Осадок после центрифугирования, содержащий микросомальные мембраны, суспендируют в калийфосфатном буфере (рН 7,4) и хранят при -80 С. Содержание цит.Р-450 определяют по расчету отличительных признаков в спектре после восстановления оксидом углерода, используя 91 в качестве коэффициента эстинкции. Для расчета содержания цит.Р-450 используют инкремент поглощения между 450 и 450 нм.

Взаимодействие соединений формулы (I) с цит. Р-450 в изолированной мембранной фракции устанавливают по анализу спектральных изменений цит. Р-450 вызванных данным соединением. Мембранные фракции разбавляют 0,1М калийфос- фатным буфером (рН 7,4) для получения содержания цит. Р-450 0,1 нмоль/мл. Суспензию делят между эталонной и испытуемой кюветами. Устанавливают базовую линию равномерного погло- щения света. Возрастающие концентрации соединения формулы (.1), растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО), помещают в испытуемую кювету, при этом в эталонную кювету добавляют такие же количества ДМСО. Изоцимы изо- ферменты цит. Р-450 восстанавливают несколькими гранулами дитионита натрия. Кюветы продувают СО в течение 30 с плотно закрывают. После прибав- ления восстановителя, дитнонита, и насыщения СО восстановленный цит. цит. Р-450 - СО-комплекс дает типичный спектр с пиком поглощения в области 450 нм. Однако, когда изоцимы цит. Р-450 вводят в контакт с соединением формулы (I) до восстановления и насыщения СО, наблюдают только небольшой пик поглощения при 450 нм . после барбатирования СО. Полученное таким образом различие в спектре фиксируют 30 с после прибавления восстановителя . Посредством оценочной нелинейной регрессивной процедуры создают сигиоидальную модель типа доза - ответ для индивидуальных наблюдений и определяют соответствующие 1С50 зна-- чения (50%-ное уменьшение в высоте пика soret-полосы восстановленного СО-комплекса). Упомянутые значения для ряда соединений формулы (I) приведены в табл. 4.

Пример 13. Тестостерон в тестах.

Самцам крыс вводят орально тесто- вое соединение в виде раствора или суспензии в водной среде. Через 1 ч после введения данного лекарства или плацебо вводят внутримышечно гормон- аналог, выделяющий гормон образования желтого тела, и внутрибрюшинно анестезирующий препарат. Спустя 2 ч после орального введения тестового вещества крыс обезглавливают и отбирают кровь из гепарин. Концентрации тесте- рона и плазме рассчитывают стандартными радиоиммунологическими методами: 50%-ное торможение относительно значения для плацебо рассматривают в ка

честве критерия торможения активности тестостерона. ЕД50 значения определяют анализом проб. Упомянутые значения ЕД50 для ряда соединений формулы (I) приведены в табл. 4 (результаты в табл. 4 даны не в целях ограничения области изобретения, а только для того, чтобы подтвердить примером полезные фармакологические свойства всех соединений формулы (I)).

Пример 14. Сравнительные опыты in vivo.

Самцам собак вводят орально 2,5 мг/кг испытуемого соединения. Через 8 ч после введения испытуемого соединения берут кровь и собирают ее на гепарине. После этого определяют концентрацию тестостерона стандартными иммунологическими методами. Величины торможения в процентах по сравнению с инертным средством для предлагаемых соединений приведены в |Табл. 5.

Торможение выделения тестостерона через 8 ч после орального введения известного соединения кетоконазола

О

II H3C-C-N

в количестве 2,5 мг/кг составляет 13%.

Фармакологические данные, приведенные в табл. 4 свидетельствует об активности всех предлагаемых соединений в отношении торможения выделения тестостерона. В то же время данные табл. 5 свидетельствует о более высокой активности предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением кетоконазолом, который является эффективным ингибитором стероидов, i Фирму-л а изобретения

Способ получения производных (1Н- имидазол-1-илметил)-замещенного бенз- имидазола общей формулы

N

U N

R - водород, С,-С6-алкил, циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, выбранными из гало-, С -С -алкила, 0,, алкилоксикарбонила, карбоксила или С ,-С4 алкилокси, тиенилфуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил, JQ R, - водород, С -С7-циклоалкил,

фенил, С.-Cg-алкил, необязательно замещенный фенилом, С,,-С7-циклоалкилом или пири- динилом, гидрокси, килокси,необязательно замещенный фенилом, С -С7-цикло- алкилом, пиридинилом и тие- нилом, С -Сф-алкенилокси, необязательно замещенный фенилом, или C -Cg-алкинилок- си,

А - двухвалентный радикал, имеющий формулу

-CRj N- -л 25

20

(а)

или

X

-C-NR4

(Ь)

где атом углерода в двухвалентном радикале (а) или (Ь) присоединен к водород, Сц-С4-алкил, замещенный тремя атомами галоида,35 Са-С-р-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, С1-С4 алкилокси,С| алкилоксикарбонилом,карбоксилом, трифторметилом, или 40 тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, С( -С,0 алкил, С( алкил, замещенный фенилом, Са-С7-ииклоалкилом, пириди- 45 нилом, индолинилом, тиени- лом, имидазолилом или гид- роксилом, С -С -алкилокси, С -С -алкенил, необязательно замещенный фенилом, пири- Q динилом, фуранилом или имидазолилом, или о(,-фенилмета- нол, X - кислород или сера,

Ri - водород, С -С -алкил или

бензил;

или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, отличающий- с я тем, что 1Н-имидазол формулы

ом

N Н

и

или его соль щелочного металла N-ал- килируют бензимидазолом общей формулы

Ws

-ко

III

R,

5

0

5 0 5 Q

где U - реакционноспособная отщепляемая группа,

в среде инертного растворителя, в случае необходимости в присутствии основания, и выделяют целевой продукт или, при необходимости, 0-алки- лируют соединение общей формулы (I), имеющее гидроксильный радикал, соответствующим алкилирующим агентом в присутствии основания такого, как гидрид натрия, гидроксид натрия или метоксид натрия или превращают соединение общей формулы (I), содержащее группу сложного эфира, в соответствующую карбоновую кислоту путем обработки соединения общей формулы (I) раствором щелочи или кислоты или превращают карбоновую кислоту в соответствующий сложный алкиловый эфир путем последующей обработки исходного соединения общей формулы (I) тионилхло- ридом и метоксидом натрия в метаноле и, в случае необходимости, превращают полученные соединения формулы (l) в фармацевтически приемлемую соль кислоты путем обработки соответствующей кислотой или соль металла путем обработки основанием, или превращают кислую соль в свободное основание путем обработки щелочью или кислотой, или получают стереохимически изомерные формы соединений общей формулы (I) .

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1H-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы @ , где R₂ - H, C₁ - C₆-алкил, C₃ - C₇-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил

R₁ - H, C₃ - C₇-циклоалкил, фенил, C₁ - C₆-алкил, необязательно замещенный фенилом, C₃ - C₇-циклоалкилом или пиридинилом

гидрокси

C₁ - C₄-алкилокси, необязательно замещенный фенилом, C₃ - C₇-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом

C₃ - C₆-алкенилокси

A - двухвалентный радикал ф-лы - CR₃ = N - (A) или - C(X) - NR₄(B), где C в двухвалентном радикале (A) или (B) присоединен к - NR₁

R₃ - H, C₁ - C₄-алкил, замещенный тремя атомами галоида, C₃ - C₇-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, C₁ - C₁₀-алкил, C₁ - C₄-алкил, замещенный фенилом, C₃ - C₇-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, C₁ - C₄-алкилокси, C₃ - C₄-алкенил или α-фенилметанол

X - O или S

R₄ - H, C₁ - C₄-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают N-алкилированием 1H-имидазола бензимидазолом. 5 табл.

но-сн

Таблица 2

1662350-2Ц

ТаблицаЗ

N

-R:

СН,-Ј I

58 77 63 49 51

-R:

2Ь166235U

Продолжение табл.4

/Jo

Продолжение табл.А