Способ получения ранитидина или его гидрохлорида Советский патент 1989 года по МПК C07D307/52 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ра- нитидйна или его гидрохлорида, который является сильно действующим агентом гистамина Hj - особенно важным агентом против язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и широко используется в медицине.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве производного 2-(фуранилметил)-тио - -этил1-Й-метил-2-нитро-1,1-этилен- диамина (5-гидроксиметил)-2- -фypaнилмeтил| -тиol-этил-N-мeтил-2- -нитро-1,1-этилендиамина и проведения процесса его взаимодействия с диэтиламином в присутствии Г1,Ы-ди- метиламинотрифенилфосфониевого галоида.

Примеры 1-7 иллюстрируют получение исходник материалов и промежуточных соединений.

Пример 1. Получение 5-(гид- роксиметил) -N, Г1, М-триметил-2-фуран- метанаминобромида (а).

Бромистый метил (38 г, 400 ммоль) в ацетоне (100 мл) прибавляют в течение 30 мин к 5- (диметиламино)ме- тил -2-фуранметанолу (52,2 г, 336 ммоль), растворенному в ацетоне (300 мл) при 20-30°С. Через 1 ч при 25 С образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном, а тем высушивают при 60 С с получением 81,4 г (97%) искомого соединения (а) в виде белых кристаллов, т.пл. 151-153 с.

Найдейо,%: С 43,11; Н 6,45; Вг 32,00; N 5,46.

ел

00

00 ел

N

U4

С,Н,ь HrNO

Вьп1нслено,%: С А3,21, И 6,45; Вг 31,95; N 5,60.

Получение 5- Г(2-аминоэтил)-тио метил -2-фуранме ганола (б),

100,0 г (400 ммоль) соединения (а), цнстеамингидрохлорид (48,0 г, 420 ммоль) и порошок 85%-иой гидроокиси калия (52,8 г, 800 ммоль) сус- пендируют в смеси 1-бутанола и толуола (1:1) (600 мл) и нагревают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до 25°С полученную суспензию промывают смесью, состоящей из воды (160 мл) и 25%-ного раствора хлористого натрия (160 мл). Органическую фазу упаривают в водоструйной вакуумной системе, после чего полученный осадок растворяют в метаноле (150 мл) и прибавляют к раствору дигидрата щавелевой кислоты (50,4 г, 400 ммоль) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре. Образуемые кристаллы отфиль.тровывают промывают метанолом и высушивают. Получают 91,5 г (83%) соединения (б) с щавелевой кислотой в виде нестандартного (с оттенком) белого крис- таллического продукта, т.пл. 137- 138°С (разл.) при степени очистки 95% (HPLG-нысокоэффективная жидкостная хроматография). При рекристаллизации из метанола получают указанный продукт с т.пл. 140-141 С (разл.).

Найдено,%: С 43,21; Н 5,42; 5,08; S 11,65.

С,„И„НОбЗ

Вычислено,%: С 43,31; И 5,45; 5,05; S 1 1 ,57.

Вьщеляют искомое соединение (б) в виде свободного основания. Для этого зернышки гидроокиси калия (30 г, 450 ммоль) прибавляют к указанной соли щавелевой кислоты (б) (55,4 г, 200 ммоль) в воде (350 мл) и смеси, состоящей из 1-бутанола и толуола в соотношении 1:1 (250 мл). Образуемые фазы разделяют и водную фазу экстрагируют смесью 1-бутанола и толуола в соотношении 1:1 ,(250 мл). Органические фазы объединяют и упаривают в водоструйной ва- куумной системе, в результате чего получают 37,4 г соединения (б) в ви масла Оледно-желтого цвета.

Q 5 0 5 Q

0

5

Пример 2. 5-(гидрок- симетил)-2-фурапил метил тио этил1 - -1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в) .

К раствору 1,1-бис(метилтио)-2- -нитроэтилена (г) (33,0 г,200 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) прибавляют по каплям при нагревании с обратным холодильником в течение 60 мин соединение (б) (37,4 г, 200 ммоль), растворенное в ацетонитриле (60 мл).После нагревания раствора в течение еще 4 ч с обратным холодильником 180 мл его отгоняют, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и через 2 ч после этого вылиг вают в ледяную баню, фильтруют, промывают ацетонитрилом, высушивают с Получением 46,2 г (76%) искомого соединения (в) в виде порошка лимонного цвета, т.пл. 97-100 С.

Найдено,%: С 43,66; Н, 5,41-, N 9, ЗУ; S 21 ,03.

С,, H,,S,,

Вычислено, ;: С 43,40; И 5,30;. N 9,21; S 21,07.

Строение полученного продукта подтверждено данньми III-W-IP спектра.

Пример 3. (гид- роксиметил)-2 фуранил метил тио эти1у -1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), получат из соединения (а) без очистки соединения (б).

Смесь, состоящую из соединения (а) (25,0 г, 100 ммоль), гидрохлорида цистеамина (12,0 г, 103 ммоль) и 85%-ного порошка гидроокиси калия (13,2 г, 100 ммоль), суспендируют в смеси 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (150 мл) и нагревают в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до 23 С, суспензию прометают водой (40 мл) и 25%-ным раствором хлористого натрия (40 м.п) . Образовавшуюся органическую фазу выпаривают в водоструйной вакуч шой сисгеме с выходом 18,5 г неочищенного соединения (б). Указанное соединение растворяют в ацетонитриле (60 мл) и в течение 90 мин по каплям прибавляют к раствору соединения (г) (16,5 г, 100 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при нагревании с обратным холодильником. Продолжают нагревание с обратнык холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч, затем перемеитваюг при комнатно температуре в течение ночи, о:члаждают

51

на ледяной бане в течение А ч, фильтруют, промывают ацетонитрилом и высушивают с получением 19,6 г искомого соединения (в) (65%, расчет на соединение (а)) в виде порошка лимонного цвета, т.пл. 97-100 С.

Пример А. (гидрок симетил)-2-фуранил метил тио -1-метилтио-2-нитроэтиленамин (в), полученный из соединения (а) без очистки соединения (б).

Натрий (9,20 г, 400 ммоль) растворяют в этаноле (300 мл). Полученную смесь охлаждают и прибавляют гидрохлорид иистеамина (22,8 г, 200 ммоль). После этого смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч. Далее прибавляют соединение (а) (50,0 г 200 ммоль),

Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. После упаривания до 150 мл осаждаемые соли фильтруют при 20°С. Полученный фильтрат прибавляют при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч к раствору соединения (г) (32,2 г, 195 ммоль) в этаноле (320 мл). Спустя 3 ч нагревания с обратным холодильником реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтруют, промывают этанолом и высушивают с получением 27,7 г искомого соединения (в) (выход 46%, расчет на соединение (а)) т.пл. 96- 98° С.

Пример 5. (гид- роксиметил)-2-фуранил метил тио этк Л -Н-метил-2-нитро-1,1-этилендиамин (д).

Соединение (в) (39,5 г,130 ммоль) растворяют в 33%-ном растворе метиламина в этаноле (190 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После упаривания реакционной смеси до 60 мл прибавляют тетрагидрофуран (400 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и высушивают с получением 34,6 г (93%) искомого соединения (д) в виде порошка белого цвета, т.пл. 105,5-108 С.

Найдено,%: С 45,95; И 6,02; N 14,72; S 11,20

С„Н„М,

46

Вычислено,%: С 45,98; Н 5,97; N 14,62} S 11,16.

Строение полученного продукта подтверждается 1Н- и 13С-Я11Р спектрами.

Пример 6. (г1адрок- симетил) -2-фуран1ш метил тио этил - -N -метил-2-нитро-1,1-этилендиамин

(д), полученный из соелинения (б) без очистки соединения (в).

Соединение (б) (9,35 г,50 ммоль) в этаноле (30 мл) прибавляют в атмосфере азота к раствору, состоящему из соединения (г) (.8,25 г, 50 ммоль) в этаноле (150 мл), при нагревании с обратным холодильником в течение 45 мин. После дополнительного нагревания с обратным холодильником в течение 7 ч вводят 33%-HbDi раствор метиламина в метаноле (40 мл), а затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания к образующемуся маслу при- бавляют тетрагидрофуран (100 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, промывают тетрагидрофураном и высушивают с получением 9,80 г искомого соединения (д) (выход 68%, расчет на соединение (б)), т.пл. 98-104°С. В результате высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено, что указанный продукт имеет 95%-ную чистоту.

Пример 7. (гидрок- симетил)-2-фуранил иетил1 тио -N -метил-2-питро-1,1-этиленднамин

(д).

Смесь, состоящую из соединения (б) (2,8 г, 15 ммоль) и соединения (г) (2,2 г, 15 ммоль), нагревают с обратным холодильником в этаноле (25 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч.

После упаривания до 10 мл и прибавления тетрагидрофурана (35 мл), полученный раствор затравляют кристаллами и охлаждают до U С. Фильтруют, промывают тетрагидрофураном и высушивают с получением 1,7 г (37%) искомого соединения (д) в виде продукта белого цвета, т.пл. 101-105°С.

Пример 8. N (диме- тиламино)-метил -2-фуранил метил тип -метил-2-нитро-1,1-этилен- диамингидрохлорид (гидрохлорид рани- тидина).

В трифенилфосфин (23,6 г,90 ммоль) растворенный в диметилформамидс

(63 мл), прибавляют бром (13,9 г, 87 ммоль) в течение 50 мин, К указанному раствору прибавляют в течение 30 мин при 20-30°С диметиламин (13,0 г, 290 ммоль) при охла хдении до образования суспензии. Соединение (д) (8,61 г, 30 ммоль) вводят в указанный раствор, и смесь нагревают в герметичном сосуде при 90°С в течение 24 ч.

После охлаждения реакционную смес упаривают в водоструйной вакуумной системе и вводят в нее смесь из 1-бу танола и толуола в соотношении 1:1 (100 мл), 12%-ного раствора хлористого натрия (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (примерно 0,2 мл), устанавливая рИ до 3,5. После этого водную фазу промывают смесью 1-бутанола с толуолом (1:1, 100 мл) и затем обрабатывают (очищают) активированным углем при комнатной температуре. К профильтрованному раствору прибавляют смесь 1-бутанола с толуолом (1:1, 100 мл) и регулируют рН до 9,0 - 11 П-гидрок- сидом натрия (примерно 2,6 мл). Полученную водную фазу промывают 12%-ным раствором хлористого натрия (100 мл) Соединенн ле органические экстракты выпаривают в водоструйной вакуумной системе и растворяют в пропаноле-2. Полученный раствор фильтруют через слой из силикагеля (15 мл). Слой фильтра прополаскивают 2-пропанолом, а фильтрат упаривают до 110 мл и вводят 8н. хлористоводородную кислоту (примерно 3 мл) для установления рН 4,0. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем охлаж;;ают в течение 1 ч на ледяной бане. Отделенные кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. После высушивания получают 7,02 г (67/0 гидрохлорида ра- нитидина в виде продукта бежевого цвета, т.пл. 135-139°С (разл.).

Найдено,%: С 44,26; Н 6,67; С1 10,2bi N 16,00; S 9,13.

С,,Н„С1Н ОзЬ

Вычислено,%: С 44,50; Н 6,61; С1 10,11; N 15,97; S 9,14.

После рекристаллизации из смеси диметилформампда и этилацетата, полученный продукт имеет т.пл. 137-138 С (разл.).

Данные 1Н-Я1 1Р и ИК-спектров под- тверхщают идентичность полученного

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Добавление Merch Index 133- для гидрохлорие р 10. 1 идрохлорид ранипродукта, аутентичного гидрохлориду ранитидина.

Чистота целевого продукта от 98,5- 99,5 до 99 - 100% после перекристаллизации.

Пример 9. Используют метод аналогичный описанному в примере 8, но вместо Орома (13,9 г,87 ммоль) берут хлор (6,2 г, 87 ммоль). Выход 48% гидрохлорида ранитидина. Чистота целевого продукта 97-98%, т.пл. 134- 136°С (разл.). дает т.пл. да.

Прим тидина.

Л. Ы,Н-диметиламино)-трифенилфос- фониепый бромид (е).

Трифенилфосфин (78,6 г,300 ммоль) растворяют в .диметилЛормамиде (300 мл). К образованному раствору прибавляют бром (47,0 г, 294 ммоль) в течение 40 мин при 10- 14°С. В образующуюся суспензию вводят в течение 30 мин при 20-30°С диметиламин (67 г, 1,5 моль). Получающийся раствор соед1П1ения (е) (0,63 ммоль) применяют непосредственно на стадии (В).

В . Ь- (диметиламино) -ме- тпл -2-фуранил метшЛтио1 этил1 -N - -метил-2-нитро-1,1-этилендиамингид- рохлорид (гидрохлорид ранитидина).

Соединение (д) (8,61 г, 30 ммоль) нагревают с указанным расгвором соединения (е) (98,0 г, 60 ммоль) при 90°С в автокла зе в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривают в водоструйной вакуумной системе и прибавляют к ней смесь 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл), 12%-ного раствора хлористог о натрия (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,5 мл) для ус 1 ановления рН 4,0. После перемешивания образуемые фазы разделяют, водную фазу промывают дополнительными порциями смеси из 1-бутанола и толуола (2x100 мл/г, соотношение 1:1). К полученной водной фазе прибавляют смесь 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл), а затем 9н. гидроокись натрия (4 мл) для установления рН 9,7. Водную фазу экстрагируют смесью 1-бутанола с толуолом в соотношении 1:1 (100 мл). Соединенные органические фазы выпаривают в водоструйной вакуумной системе и прибав:тяют 2-г1рипанол (80 мл).

Полученный раствор фильтруют через слой силикагеля (15 г). Слой фильтра прополаскивают 2-пропанолом. Указанный фильтрат выпаривают до 100 мл и для установления р11 4,0 добавляют 8 н. соляной кислоты (3 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре отфильтровывают осадок и промывают 2-пропанолом. После высушивания получают 6,1 г (58%) гидрохлорида ранитидина в виде продукта бежевого цвета. В результат высокоэффективной жидкостной хроматографии установлена 96%-ная степень чистоты, т.пл. ТЗО-ТЗА С (разл.).

Пример 11. Ранитидин.

К раствору трифенилфосфина (84 г, 0,32 моль) в диметилформамиде (230 мл) медленно прибавляют бром (50 г, 0,31 моль) при охлаждении до 10-15 С. Диметиламин (47 г, 1,05 моль) вводят при 20-30°С при ох Лаждении, Затем прибавляют соединение (д) (30,7 г, 0,107 моль) и смесь нагревают в автоклаве при 90 С в течение 24 ч, а затем упаривают в вакууме. Остаток перемешивают со смесью 1-буганола и толуола (1:1, 350 мл) н 12,i-noro раствор хлористого натрия (350 мл), доведенного до рН 3,5 концентрированной хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяют и промывают вновь смесью 1-бутанола и толуола (1:1, 350 мл), перемешивают с активным углем и фильтруют. Прибавляют смесь 1-бутанола и толуола (1:3, 350 мл) и рН доводят до 9,5 посредством 9 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь

1854

10

15

20

25

30

35

40

10

перемешивают в течение 10 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют вновь смесью 1-бутанола и толуола (1:3, 350 мл). Два органических экстракта объединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2-пропаноле (400 мл) и раствор фильтруют через силикагель. Слой фильтрующего вещества промывают 2-пропанолом. Объединенные экстракты затем концентрируют до 400 мл и прибавляют 8н. раствор хлористоводородной кислоты (И) мл) до рН 4,0. После перемешивания в течение ночи и охлаждении до О С кристаллы выделяют и растворяют в 20%-ном растворе гидроокиси натрия (150 мл). К этому раствору прибавляют смесь 1-бутанола и толуола (1:3,250 мл). рИ доводят до 9,0 32%-ным раствором гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу упаривают в вакууме и остаток растворяют в нагретом метилизобутил- кетоне (100 мл). После медленного охлаждения до 0°С выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают метили зобутилкетоном. Сушка в вакууме приводит к получению 20,1 г (60%) основания ранитидина, т.пл. 63-66 С.

Предлагаемый способ позволяет по- висить выход целевого продукта на 50% (выход до 60%) по сравнению с известным способом (выход ).

Формула изобретения

Способ получения раиитидина формулы

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения ранитидина или его гидрохлорида, используемого для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Синтез последнего ведут реакцией диметиламина с N-2-[2-/(5-гидроксиметил)-2-(фуранилметил)-тио(-этил)-N-метил-2-нитро-1,1-этилендиамином в присутствии N,N - диметиламинотрифенилфосфониевого галоида [хлора или брома] с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида. Эти условия повышают выход целевого продукта с 50 до 60%.

CHNOg CHjlgNHeC Q CHgS-CHjCHzNHCNHCHj

или его гидрохлорида взаимодействием производного Г1- 2- 2-фуранилметил)- . у -N-MeTitn-2-HHTpo-1 ,1- -этилендиамина с диметиламином в среде апротонного органического растворителя при нагревании, отличающийся i-eM, что, с целью

CHNO,

К

CH2CH2HNCNHCH3

повьшения выхода целевого продукта, в качестве производного N -|2-J 2- -(фуранилметил)-тио1 -этилЯ-М-метил- -2-нитро-1,1-этилендиамина используют N- |2- (5-гидроксиметил)-2-фура- килмегил -тио 1-этил-Ы-метил-2-нитро- -1 ,1-Э 1 илендиамин формулы

CHNO,

К

NHCH3

ч1531854 2

и процесс проводят в присутствиигде бром или хлор ,

Н,Н-диметиламинотрифенилфосфониевогои выделяют целевой продукт в свободгалонда формулыном виде или в виде его гидрохлорида. (СбН5),,НаГ,