4-(1-КАРБОКСИПЕНТОКСИ)-КОРИЧНАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07C59/68 A61K31/19 

Изобретение относится к новому производству коричной кислоты, в частности к 4-(1-карбоксипентокси)-коричной кислоте формулы
проявляющей гипотензивную активность.

Цель изобретения - изыскание нового эффективного биологически активного соединения в ряду производных коричной кислоты с более высоким гипотензивным действием.

П р и м е р 1. 4-(1-Карбоксипентокси)-коричная кислота.

Смесь 8,2 г (0,05 моль) п-оксикоричной кислоты, 30 мл 4 н. раствора гидроокиси натрия и 14,7 г (0,07 моль) α-бромкапроновой кислоты нагревают при температуре кипения смеси в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают и выливают в 200 г воды со льдом, подкисленной 2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, растворяют в ацетоне и высаживают гексаном. Выход 11,1 г (80%), т.пл. 190-191^оС.

Найдено, %: С 64,72; Н 6,53.

С₁₅Н₁₈О₅.

Вычислено, %: С 64,73; Н 6,51.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3400 (ОН), 1680, 1650 (С=0), 1600, 1575 (С=С бензольного цикла), 1220, 1195, 1130 (С-Н).

Спектр ПМР, ацетон -d₆, шкала δ, м.д.: 7,63 (1Н, д, J=15,5 Гц, α-H), 6,38 (1Н, д. J=15,5 Гц, β-Н), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц. 3-Н, 5-Н), 6,95 (2Н, д, J= 8,5 Гц, 2-Н, 6-Н), 4,78 (1Н, т, J=6,0 Гц, 1'-Н), 1,94 (2Н, м, 2'-Н), 1,44 (4Н, м, 3'-Н, 4'-Н).

П р и м е р 2. Гипотензивную активность предлагаемого соединения изучают с использованием прямого метода измерения артериального давления в сонной артерии.

Опыты проводят на 18 беспородных белых крысах массой 180-220 г. Канюлю перед введением в артерию заполняют раствором гепарина (1:100). Запись артериального давления проводят с помощью механотронного датчика на самописце. Для сравнения гипотензивного действия вновь синтезированного соединения в тех же условиях вводят эталонный препарат - папаверин гидрохлорид и структурный аналог - 4-карбоксиметиленоксикоричную кислоту. Животных наркотизируют нембуталом внутрибрюшинно (35-40 мг/кг). 4-(1-Карбоксипентокси)-коричную кислоту, эталонный препарат и структурный аналог в дозе 10 мг/кг в подогретом виде (до 37^оС) вводят подкожно и наблюдают их действие в течение 60 мин.

Результаты биологических испытаний представлены в таблице.

4(1-Карбоксипентокси)-коричная кислота относится к малотоксичным соединениям: значение ЛД₅₀ выше 3000 мг/кг.

Таким образом, новое соединение - 4(1-карбоксипентокси)-коричная кислота обладает более выраженным гипотензивным действием, превосходящим в 1,7 раза действие структурного аналога и в 2,6 раза известного препарата папаверина гидро- хлорида (через 60 мин). Новое соединение менее токсично, чем аналог по действию: ЛД₅₀ выше 3000 мг/кг (ЛД₅₀ папаверина гидрохлорида 500 мг/кг).

Изобретение касается производного коричной кислоты, в частности 4-(1-карбоксипентокси)-коричной кислоты, проявляющей гипотензивную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией п-оксикоричной и α-бромкапроновой кислот в присутствии водной гидроокиси натрия при нагревании. Выход 80%, т.пл. 190 - 191°С, брутто-ф-ла C₁₅H₁₈O₅. По сравнению с активностью 4-карбоксиметиленоксикоричной кислоты и папаверина гидрохлорида гипотензивная активность нового соединения (через 60 мин) выше в 1,7 и 2,6 раза. Токсичность (ЛД₅₀ > 3000 мг/кг) аналогична токсичности структурного аналога, но меньше ЛД₅₀ папаверина гидрохлорида (500 мг/кг). 1 табл.

4-(1-Карбоксипентокси)-коричная кислота формулы
C
обладающая гипотензивной активностью.