4-Карбоксиметиленоксикоричная кислота, обладающая гипотензивной, антиоксидантной и гипохолестеринемической активностью Советский патент 1991 года по МПК A61K31/194 A61P3/06 A61P9/12 A61P39/06 C07C59/70 

:&

О5 Ч

Ю

Изобретение относите к новым производным коричной кислоты (}юрмулы

о-СНг-соон

бладающей гипотензирной, антиокси- антной и гипохолестерииемической ктивностью.

Целью изобретения является изыскание нового биологически активного соединения, обладающего более высоким антиоксидантнЫм,гипохолес те ри- негтаческим и гипотензивным деу1ст- вием..

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь 1,64 г (0,01 моль) п-оксикоричной кислоты, 6 мл 4 н,. раствора гидроксида натрия и 1,4 г (0,01 моль) монобром уксусной кислоть нагревают при температуре кипения смеси в течение 30 мин, затем охлаждают и выливают в 100 г воды .со льдом, подкисленной 1,2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, кристаллизуют из этанола. Получают 1,78 г 4-карбоксиметиленоксикоричной кислоты.

Выход 80%, т. пл. 271-273°С. УФ-спектр (АМИКС , нм, 95% EtOH); 310, 225. ИК-спектр (вазелиновое масло, см- ): (ОН) 3350, 28505 л)() 1740J 1620, %| () 1620.

Вычислено, %: С 59,45; Н 4,53.

.

Найдено, %: С 59,50; Н 4,50,

Пример 2. Гипотенз шная аКстивность предлагаемого соединения изучена с использованием прямого метода измерения артериального давления в сонной артерии.

Опыты проводят на 18 беспородных безтых крысах массой 180-220 г„ Сис- .темное артериальное давление измеря- ,ют в левой сонной артерии прямым . способом. Канюлю.перед введением в артерию заполняют раствором гепарина (1:100). Запись артериял7.,ного давления проводят с помощью t-texaHo- тронного датчика бМДХ 1 1C на самописце И 338--4П, Для сравнения гипотензивного действия вновь синтезированного соединения в тех же условиях вводят эталонный препарат

папаверина гидрохпорида. Животных наркотизируют нембуталом (35 - 40 мг/кг, внутрибрюшинно). Изучаемое соединение .и эталонный преперат в подогретом виде (до 37°С) вводят

подкожно и наблюдают их действие в течение 60 мин. Дозы- препарата и вещества подбирают с учетом среднесмер- тельной (LD ), они составляют 1/60 от LDjg (исследуемое вещество

100 мг/кг, папаверина гидрохлорид 10 мг/кг).

Результаты опытов обрабатывают статистически (табл, 1).

4-Карбоксиметиленоксикоричная

кислота вызывает снижение артериального давления у животных на протя-f. жении всего набл(одаемого периода достоверное снижение регистрируют Начиная с 20-й минуты.

Гипотензивный эффект нового соединения более выражен по сравнению с эталонным препаратом. Например, на 30-й минуте после введения снижение системного артериа.льного дав™

ления под влиянием папаверина гидрохлорида в 3,1 раза меньше, чем прИ введении 4-карбоксиметиленокси коричной кислоты.

Антиоксидантная активность изуче

на по методике И.Д.Стальной,

Т;Г.Гар Ш1ви.пи. Опыты проводят на. бельгх мышах массой- 18-24 г с экспе риментальным поражением печени. Животным за 1-1,5 ч до введения тет

рахлорметаиа (в дозе 0,75 мл/100 s виде 50%-ного масляного раствора) вводят исследуемое соединение (в дозе 30 мг/кг) и в качестве сравне ния - витсшин Е (в дозе 50 мг/кг) ,

перорально.

Об антиоксидантной активности судят ПС накоплению в гомогенатах печени конечного продукта перекисно го окисления липидов (ПОЛ) - мало- HOBord диальдеглда (МДА). Уровень МДА определяют по методике И.Д.Стальной, Т.Г,Гар1Швили (1977).

Результаты по изучению антиоксидантной активности приведень в табЛо 2.

Аитиоксидантная акттаность боксиметилен.оксикоричной кислоты в 1,7 р-аза выше (при меньшей дозе введения), чем у витамина Б.и в 1,3 ра

3.1 4

за вьппе (при одинаковой дозе введения), чем у структур1 ого аналога - кофейной кислоты.

Гипохолестеринемнческая актив-

ность определена по методике гиперхоле с те ринемии, йыэванной внутрибрю- .шинным введением крысам тритона .WR-1339 в дозе 222 мг/кг. У всех животных исследована сьгооротка крови на содержание холестерина по методу Брегдана (I960) и триглйцеридов по методу Neri В, и Fringe С, (1973). Полученные результаты приведены в табл. 3.

В результате исследования выявлено, что предлагаемое соединение превьппает по действию препарат цета- мифен в 1,4 раза и структурный аналог - кофейную кислоту - в 1,2 раза.

LDjo 7 3000 мг/кг, что свидетельствует о низкой токсичности предлагаемого соединения.

Таким образом, данное соединение обладает более выраженной гипотензивной, антиоксидантной и гипохолесте- ринемической активностью, чем известные препараты: гидрохлорид папаверина, витамин Е и цетамифен и структурный аналог.

Формула изобретения

А-Карбоксиметиленоксикоричная кислота

20

O-CHj-COOH

Изобретение касается производ- йых карбоновых кислот, в частности 4-карбоксиметиленоксикоричной кислоты, обладающей гипотензивной, оксидантной и гипохолестеринемичес- кой активностью, что может быть использовано в медицине, Цель изобретения - создание нового более активного вещества указанного класса Синтез целевого соед1шения ведут реакцией п-оксикоричной кислоты с МО- нобромуксусной кислотой в присутствии водного раствора NaOH при кипении смеси (30 мин). Выход 80%, т.пл. 271-273°С, брутто-формула С nf «oOj. Новое соединение превосходит по гипотензивной активности папаверина гидрохлорид в 3,1 раза, по антиоксидантной активности витамин Ев 1,7 раза и кофейную кислоту в 1,3 раза, ю гипохолестеринемической активности цетами|})ен в 1,4 раза и кофейную кислоту в 1,2 раза при токсичности LD 3000 мг/кг. 3 табл. с (Л

Острая токсичность исследуемогообладающая гипотенз1ганой, антиоксисЪединения определена на мьтах при 25 дантной и гипохолестеринемической, виутрибрюшинном введении. активностью

Таблица

Влияние на системное артериальное давление (гипотензивное действие)

4-Карбоксиметиленоксикоричная кислота 100 мг/кг (1/60 от LDyo)

133,3+7,2 -6,8t3,6 -7,5±3,9 -13,8±3,4 -19,7+5,5 -23,8+6,8

Папаверш гидрохлорид 10 мг/кг (1/60 от ЬПдо) 123, -11,7+2,8 -7,6±2,1 -5,1t3,9 . -6,3±А,7 -9,4±5,1

5 ,14467126

Таблица. 2

Результаты испытаний антиоксидаитной активности

Т

ВеществоКоличест- Доза, МДА,

во живот- мг/кг ных

А-Карбоксиметиленоксикоричнйя кислота103048,6 .

Витамин Е105029,2

i .

3,4-Диоксикоричная

(кофейная) кислота103036,3

Т а б л и ц а 3

Результаты испытания гипохолестерииемической

активности

ВеществоКоличест- Холестерин, мг %

во ЖИВОТ --ч--------р -----р--- -..

ных М i м Р . % снижения

4-Карбоксиметиленоксикоричная кислота 6 183,0+1,1 0,001 25,0

Цетамифен6 . 197,4+7,1 0,001 19,1

Кофейная кислота 6 194,7t2,3 0,001 20,2 Контроль6 244,0+26

Примечание. М --среднее арифметическое зна чение 6 опытов изм ерения м - абсолютная ошибка измерений; Р - вычисленная величина вероятности различия, которая подтверждает достоверность опытов.

ВНИИПИ . Заказ 3052 Тираж 459 Подписное . Произв.-полигр. пр-тие, г, Ужгород, ул. Проектная 4